胸膜间皮瘤化疗耐药后靶向免疫治疗探索

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胸膜间皮瘤靶向治疗CONTENTS胸膜间皮瘤免疫治疗04胸膜间皮瘤未来治疗模式Lancet.2005Jul30-Aug5;366(9483):397-408胸膜间皮瘤流行病学NEnglJMed2005;353:1591–1603无论新发病例还是死亡率，MPM都呈现增高的趋势胸膜间皮瘤外科治疗单纯手术后有一半的患者1年内出现复发LungCancer,2001,34(2):279-287胸膜间皮瘤治疗方案仍考虑手术联合化疗手术联合术后化疗可以提高患者生存JClinOncol,2003,21(14):2636-2644JMCH研究入组448例患者，培美曲塞和铂类的联合疗法比起单用顺铂，缓解率为41.3%，降低了23%的死亡风险，中位生存期从9.3个月上升到12.1个月JMCH研究中奠定胸膜间皮瘤一线治疗方案对于一线化疗复发的MPM，由于缺乏有效的二线治疗方案，很大程度上限制了后续治疗。。。。。。。小结一项入组243名患者的Ⅲ期临床研究中，受试者接受一线化疗(不含培美曲塞)病情进展后被随机分配入培美曲塞组和对照最佳支持治疗组，结果两组总生存无显著差异(9.7个月VS8.4个月，P=0．74)一线化疗耐药后续用培美曲塞是目前临床常用的治疗方案JClinOncol.2008Apr1;26(10):1698-704一线耐药后使用培美曲塞维持化疗患者OS只有9.7个月，CBR只有59.3%，也就是说40%患者未能控制病情，出现复发转移在一项回顾性研究中189例接受培美曲塞联合顺铂一线治疗后复发患者，发现继续化疗能延长患者生存时间，但药物间作用关系却不明确AnnalsofOncology16:923–927,2005一线化疗耐药后继续化疗可使患者获益目录01胸膜间皮瘤流行病学及诊疗指南0203

胸膜间皮瘤靶向治疗CONTENTS胸膜间皮瘤免疫治疗04胸膜间皮瘤未来治疗模式ClinCancerRes,2005,11(6):2300-2304胸膜间皮瘤靶向EGFR在CALGB的一项Ⅱ期临床研究显示吉非替尼治疗恶性间皮瘤未见明显疗效。为什么会疗效不佳呢？研究者认为可能是由于MPM中EGFR突变率较少以IHC判定EGFR的表达一项入组222名患者的Ⅲ期随机对照研究发现沙利度胺并不能改善PFS和OS。LancetOncol,2013,14(6):543-551胸膜间皮瘤靶向肿瘤血管靶点115名患者随机分配到化疗组合贝伐单抗联合化疗组，研究中显示化疗联合贝伐珠单抗对MPM的缓解率及生存期无明显疗效。胸膜间皮瘤靶向肿瘤血管靶点JClinOncol,2012,30(20):2509-2515MolCancerTher.2016Oct;15(10):2498-2507BMCCancer.2017Jun2;17(1):396胸膜间皮基因突变图谱根据MPM突变图谱我们可以看到MPM常见的突变基因以及突变基因处于的相关信号通路，基本无靶向药物可用，可以解释靶向治疗效果不理想AnticancerRes.2016May;36(5):2331-8针对胸膜间皮常见突变基因NF2的临床试验正在开展目录01胸膜间皮瘤流行病学及诊疗指南0203

胸膜间皮瘤靶向治疗CONTENTS胸膜间皮瘤免疫治疗04胸膜间皮瘤未来治疗模式免疫细胞杀伤肿瘤细胞全过程①肿瘤抗原呈递:未成熟的DC细胞识别肿瘤抗原②DC细胞成熟:DC细胞识别肿瘤抗原后成熟分化并激活T细胞③T细胞增殖及浸润至肿瘤细胞:T细胞激活后增殖，并迁移到肿瘤细胞中④细胞毒性T细胞介导肿瘤杀伤:T细胞与肿瘤细胞结合，介导肿瘤细胞凋亡Immunity.

2013Jul25;39(1):1-10免疫检查点抑制剂CTLA-4：细胞毒T淋巴细胞相关抗原4PD-1：程序性死亡受体-1针对肿瘤免疫治疗，目前最为热门的靶点非PD-1/PD-L1及CTLA-4莫属Immunity.

2013Jul25;39(1):1-10FongL,andSmallEJJCO2008;26:5275-5283B7CTLA4单抗阻断CTLA4与B7分子结合，促进T细胞活化、增殖胸膜间皮瘤抗CTLA4免疫治疗LancetOncol.2013Oct;14(11)MESOT-TREM2008该研究开放、单臂、Ⅱ期临床研究，针对晚期不可手术切除及化疗后疾病进展的MPM,纳入29例患者,结果显2例(7%)患者有持久的部分反应(持续6个月和持续18个月),1例患者部分反应发生在疾病进展之后;但有9例(31%)患者疾病得以控制,中位PFS为6.2个月(95%CI:1.31个月),中位总生存时间(ovvival,OS)10.7个月。27例患者出现有1~2级不良反应,4例(14%)患者出现3~4级治疗不良反应胸膜间皮瘤抗CTLA4免疫治疗MESOT-TREM2012LancetRespirMed2015Apr;3(4)给予29例先前接受过传统化疗的晚期MPM患者曲美木单抗治疗，结果有2例患者实现部分缓解，7例患者疾病稳定，其中4例患者的疾病稳定时间＞180d，疾病控制率为33.4％，中位总生存为10.4个月，1年生存率为45.5％，5例患者的生存期达到2年LancetOncol.2017Sep;18(9):1261-1273胸膜间皮瘤抗CTLA4免疫治疗DETERMINE是在19个国家的105个研究中心进行的一项双盲随机对照研究，实验组和对照组未见明显差异DETERMINEPD-1胞外IgV样结构与其配体结合，ITSM改变，募集SHP2信号，激活下游通路。酪氨酸磷酸酶2（SHP2）与乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌和其他多种癌症类型密切相关抑制CD3z链磷酸化和Zap-70的结合导致T细胞受体（TCR）通路全面抑制这些机制均会发挥负向调控T细胞活性的作用PD1/PDL1结合抑制T细胞活性的分子机制约16％的间皮瘤中存在PD-L1的表达，且较高的表达与较差的预后相关。PD-L1在MPM表达与预后JThoracOncol2014Jul;9(7)JThoracOncol,13(1),124-133Jan2018Pembrolizumab治疗胸膜间皮瘤入组患者均为PDL1IHC+，LancetOncol.2017May;18(5):623-630PD-L1阳性定义为大于1％或更多即使PDL-IHC+，仍有少量患者进展一项纳入25例PD-L1＋MPM患者的I期研（KEYNOTE-028）表明：帕姆单抗的总体反应率为20％，52％的患者显示至少有6个月的疾病稳定状态，中位总生存期为18个月，疾病控制率达72％，有4例患者的疗效维持2年KEYNOTE-028PEM治疗MPM的安全性及疗效良好

Nivolumab治疗胸膜间皮瘤Clin.CancerRes.2019Sep15;25(18)初步结果表明治疗12周时疾病控制率为50%，4周时控制率为33%,中位PFS为3.6月JThoracOncol.2018Jun14共9个样本（27%）PD-L1阳性，但与结果不相关，PDL1表达阳性出现临床非获益且治疗前以及治疗中PDL1表达呈动态变化Nivolumab治疗胸膜间皮瘤在34例患者中，8例在18周内PR。4例SDPD1/PDL1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗黑色素瘤获得成功。鉴于联合应用免疫检查点抑制剂具有良好的理论基础,为进一步提高MPM患者生存获益和扩大可能的获益人群,联合应用免疫检查点抑制剂治疗MPM的临床研究开展了起来免疫联合免疫治疗胸膜间皮瘤KEYNOTE-006免疫联合免疫治疗胸膜间皮瘤LancetRespirMed.2018Jun;6(6):451-46040例间皮瘤患者,随访19个月，11例（28%）PR；10例患者,DCR（63%）mPFS5.7个月，mOS为16.6个月该研究使用CTLA4+PDL抑制剂进行治疗，纳入例患者(包括12例一线治疗及28例二线治疗)初步结果显示25%反应率,DCR达到了62.5%,但2级治疗相关不良事件发生率为75%,3~4级不良事件发生率为1有3例患者因治疗相关毒性而需要停用药物

NIBIT-MESO

免疫联合免疫对比免贵单药治疗胸膜间皮瘤LancetOncol.2019Feb;20(2)MAPS2(NCT02716272)为多中心随机非对照Ⅱ期临床研究比较nivolumab与pilimumab联合对比nivolumab单药治疗复发MPM的疗效,研究纳入108例患者结果显示:单药组12周DCR为42.6%，ORR为16.7%联合治疗组12周DCR为51.9%，ORR为25.9%治疗单药治疗组和联合治疗组3级和4级毒性分别为77.8%和9.5%、86.9%16.4%,但在联合治疗组有3例治疗相关的死MAPS2(NCT02716272)

免疫联合免疫治疗胸膜间皮瘤该研究

入组38例患者,截至2017年8月共25例患者可进行疗效评价,从12周分析的初步数据来看,DCR72%(18/25),ORR28%。29%患者治疗相关毒性为3或4级INITIATELancetRespirMed2019Mar;7(3)小结值得注意的是,联合应用免疫检查点抑制剂治疗MPM比较单药治疗有稍高的肿瘤应答率但同时增加了药物毒性和免疫治疗相关死亡无论PFS还是OS，MPM化疗耐药后，免疫治疗优于靶向和化疗思考：1：如何将免疫治疗DOR和PFS转换成OS：免疫联合化疗？2：如何在MPM化疗耐药患者中减轻双免疫副反应：免疫联合化疗序贯免疫单药？化疗对免疫系统的影响LorenzoGalluzzietal,cancerImmuno

Res2016化疗增加肿瘤细胞免疫原性化疗药物可降低免疫抑制细胞的表达，从而间接增强活化T细胞的功能化疗直接增强效应T细胞和NK细胞的活性免疫治疗联合化疗治疗MPM研究起步较晚。。。。。。。NCT02784171是多中心、开放、随机的Ⅱ期临床研究该研究评价pembrolizumab联合(培美曲塞十顺铂),随后单独使用pembrolizumab维持治疗晚期MPM。免疫检查点抑制剂联合化疗在MPM中的研究该适应症包括体细胞变异和胚系变异的dMMR或MSI-H实体瘤患者FDA批准PEM治疗所有携带dMMR/MSI-H的实体瘤NatRevMolCellBiol.2013Jan;14(1):49–55335例患者中，329例有完整的错配修复蛋白，缺失率：2%错配修复蛋白在间皮瘤中表达情况JThoracOncol.2018Jul26.MPM免疫细胞浸润特点MPM组织内含有大量的的免疫抑制性调节T细胞和M2巨噬细胞其可影响免疫治疗的效果Eur.Respir.J.2006Jun;27(6)MPM免疫新辅助治疗看的理论依据宿主抗肿瘤免疫反应可通过外科手术减少肿瘤体积而得到增强并且残余肿瘤（大体肿瘤或可能的微观边缘）可以是肿瘤抗原的原位来源，可用于免疫疗法JThoracCardiovascSurg127(1),123-30Jan2004目录01胸膜间皮瘤流行病学及诊疗指南0203

胸膜间皮瘤靶向治疗CONTENTS胸膜间皮瘤免疫治疗04胸膜间皮瘤未来治疗模式免疫微环境是一个复杂的体系，影响因素广