非甾体抗炎药(NSAIDs)

关于非甾体抗炎药(NSAIDs)NSAID发展简史古希腊、罗马用柳书皮叶等1860年合成水杨酸1899年阿司匹林--划时代的标记1950年保泰松—严重的骨髓及肝毒性1960年消炎痛1970年布洛芬、双氯芬酸、奈普生、 炎痛喜康1980年奇诺力、阿西美辛1990年奈善酮、meloxiucan. Nicesnlide.Cox-2抑制剂第2页,共34页，星期六，2024年，5月NSAID分类依照化学结构分类第3页,共34页，星期六，2024年，5月NSAID的作用镇痛抗炎解热降低血小板功能第4页,共34页，星期六，2024年，5月NSAID的适应症各种关节炎非关节风湿病（1/10的人会患病）牙痛经痛胆、肾绞痛运动性挫伤术后疼痛发热ALEHEIMER（老年痴呆）心脑血管栓塞第5页,共34页，星期六，2024年，5月NSAID的副作用上消化道出血（溃疡在15-30%）肝毒性肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）血液系统损害过敏性损害神经系统损害第6页,共34页，星期六，2024年，5月胃肠道毒性胃肠道出血在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院这些患者中的12~15%会死亡在发生严重的出血之前可以无症状胃出血每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)可导致缺铁性贫血是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成第7页,共34页，星期六，2024年，5月减低GI副反应方法肠溶片缓释片肠溶微粒胶囊前体药复方剂型选择性COX-2抑制剂栓剂第8页,共34页，星期六，2024年，5月作用机制:现在使用的NSAID花生四烯酸环氧化酶前列腺素X炎症、疼痛维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性现有的NSAID{第9页,共34页，星期六，2024年，5月环氧化酶-2(COX-2)的发现发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成COX蛋白

Razetal,1989糖皮质激素能抑制IL-1诱导的COX活性增加 Fuetal,1990糖皮质激素不能抑制基础COX活性 Masferreretal,1990假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX第10页,共34页，星期六，2024年，5月环氧化酶-2(COX-2)的发现假说：COX存在两种异构体Needleman,1990基础性环氧化酶(COX-1；维持正常生理功能)诱导性环氧化酶(COX-2；引起炎症)克隆出诱导型COX(COX-2):Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;O'Banionetal,1992;Hla,1992COX-2表现为:60%与羊的COX(COX-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节(-)用X线衍射获得COX-1和COX-2结构Picotetal1994,Kurumbailetal1996确定COX-1和COX-2构效关系Kurumbailetal1996设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)第11页,共34页，星期六，2024年，5月花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(诱导的)胃肠道肾血小板(--)NSAIDs非甾体抗炎药前列腺素前列腺素抗炎药的新目标:COX-2发炎部位

巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞第12页,共34页，星期六，2024年，5月花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(诱导的)胃肠道肾血小板发炎部位

巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞(--)NSAIDs非甾体抗炎药前列腺素前列腺素抗炎药的新目标:COX-2糖皮质激素(封闭mRNA的表达)(--)COX-2特异性抑制剂X第13页,共34页，星期六，2024年，5月*CSI=COX-2SpecificInhibitor理论COX-2特异性抑制剂(CSI)将具有抗炎、镇痛等疗效，而没有NSAID诱发的副作用第14页,共34页，星期六，2024年，5月AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-1COX-2亲水的“侧袋”N-端N-端疏水“通道”523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的“侧袋”“封闭”523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的“侧袋”可以形成在120位置的精氨酸

(Arginine)C-端活性片断在120位置的精氨酸(Arginine)疏水“通道”C-端活性片断COX-1和COX-2的结构第15页,共34页，星期六，2024年，5月COX-1在120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断花生四烯酸前列腺素AdaptedfromKurumbailetal,1996N-端COX-1和COX-2:前列腺素的产生第16页,共34页，星期六，2024年，5月OOClClNNCOOHCOOHOO消炎痛氟比洛芬吡罗昔康OHOHHH33CCFFOOSSNNHOHOCCNHNHOONNOOOOCHCH33羧酸烯醇酸传统的NSAIDs:

无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的

120位精氨酸结合第17页,共34页，星期六，2024年，5月COX-1N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合COX-2N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合传统

NSAID的羧基端与COX-1和COX-2在120位的精氨酸结合AdaptedfromKurumbailetal,1996花生四烯酸传统NSAID:

无选择性抑制COX-1和COX-2花生四烯酸第18页,共34页，星期六，2024年，5月COX-2亲水的“侧袋”N-端C-端活性片断

CSI亲水的磺胺基与“侧袋”内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键CSI结构中的苯基与疏水的“通道”结合花生四烯酸在120位置的精氨酸(Arginine)磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合

AdaptedfromKurumbailetal,1996特异性COX-2抑制剂与COX-2第19页,共34页，星期六，2024年，5月COX-1C-端活性片断花生四烯酸前列腺素化学结构中较大的磺胺侧链阻碍CSI进入COX-1的通道化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基

特异性COX-2抑制剂与COX-1第20页,共34页，星期六，2024年，5月Duboisetal.FASEBJ1998;12:1063-73Lipskyetal.JRheum1998;25:2298-2303特异性COX-2抑制的标准体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制对人体有抗炎和镇痛作用在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据(胃肠、血小板)第21页,共34页，星期六，2024年，5月正常+角叉菜胶SC-560塞来昔布00.30.60.91.21.503691215痛觉过敏水肿*疼痛反应D

回缩时间(sec)D爪体积(ml)*大鼠Footpad模型溶媒Searle:DataonFile,presentedatFDAArthritisAdvisoryCommitteeHearingDec.1,1998抑制COX-1无抗炎及镇痛作用

特异性COX-1抑制剂SC-560与塞来昔布和溶液的比较

第22页,共34页，星期六，2024年，5月低度COX-2选择性COX-1COX-2高度COX-2选择性=COX-2特异性体外及体内试验第23页,共34页，星期六，2024年，5月临床意义的益处?有临床意义的作用是:疗效改善胃肠毒性降低第24页,共34页，星期六，2024年，5月COX-2抑制临床观察结果无选择性倾向性/选择性为了达到足够疗效就要提高剂量，剂量提高了胃肠毒性也相继提高特异性胃肠毒性不会随着剂量增加，可以持续服用有效的高剂量体内试验结果提示什么?第25页,共34页，星期六，2024年，5月COX-2抑制剂的分类

第一届国际COX-2研讨会无选择性COX-2抑制剂对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别倾向性(选择性)COX-2抑制剂COX-2的IC50

比COX-1低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响COX-1在高剂量时,出现有临床意义的与COX-1相关的副反应特异性COX-2抑制剂(COXIB)>100倍COX-2选择性在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用)第26页,共34页，星期六，2024年，5月WHO最新药物ATC分类WHO最近认定了新一类的抗炎药NSAIDs的亚类：M01AH

COX-2特异性抑制剂=“COXIBS”(昔布类)第27页,共34页，星期六，2024年，5月目前新上市的有关药物非甾体抗炎药(NSAIDs)萘丁美酮(瑞力芬)尼美舒利(美舒宁)美洛昔康(莫比可)COX-2特异性抑制剂塞来昔布(Celecoxib)Celebrex西乐葆罗非昔布(Rofecoxib)Vioxx万络第28页,共34页，星期六，2024年，5月只有一个CH3的区别萘丁美酮萘普生H3COCOOHH3CH3COCOOH萘丁美酮与萘普生的结构比较第29页,共34页，星期六，2024年，5月ONO2CH3SO2HN大约12A，将适合于较窄的COX-1通道o缺乏较大的结构，因而可以进入较窄的COX-1通道尼美舒利第30页,共34页，星期六，2024年，5月尼美舒利:胃镜试验02468101214尼美舒利100mgbid双氯芬酸50mgtid%溃疡/糜烂PortoetalE.J.RheumInflamm1994;14:33-38尼美舒利与双氯芬酸比较骨关节炎病人,治疗一个月(病人数n=88)P=0.7945(N.S.)第31页,共34页，星期六，2024年，5月烯醇酸基团可与COX-1及COX-2的120位精氨酸结合美罗昔康