药品标准物质的现状与进展

宁保明中国药品生物制品检定所药品标准物质的现状与进展一、药品标准药品标准国家药典中国药典国家药品标准：卫生部部颁区域药典国际药典国家药典30区域药典欧洲药典（37个国家）、非洲药典国际药典第四版2004年38个国家药典2007年30个国家药典二、药品标准物质药品标准物质:国家药品标准物质是指供国家药品标准中（在国内生产的品种）物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的材料或物质。生物标准品（参考品）、化学对照品、对照药材/对照提取物、医疗器械对照材料和标准品、体外诊断试剂标准物质和参考物质、药用辅料对照品及药包材对照物质等。标准物质的制备管理机构机构地点品种数用途世界卫生组织化学对照品协作标化中心瑞典221（335种生物参考品）国际药典欧洲药品质量管理局（EDQM&HealthCare）法国斯特拉斯堡>2020欧洲药典美国药典委员会美国马里兰州Rockville市>2000USP-NF,其他Centralcontrollaboratory印度加尔各达678印度药典英国药典委员会实验室英国伦敦549英国药典日本药典委员会（SJP）日本大阪202日本药局方JapanesePharmaceuticalCodex中国药品生物制品检定所北京市崇文区天坛西里2#化学对照品>1600中国药典

化药>1000国家药品标准

中药~400

抗生素~115

麻醉药~55

对照药材>600

生物标准品~200

生物制品~110

抗生素~37

其它~46

三、美国药典标准物质的历史1820年，第一部美国药典出版。1888年美国药学会出版了国家处方集。1926年，为了促进药典质量标准中生物测定方法的收载，第十版美国药典（USPX）首次对标准物质的使用进行了论述，美国农业部的化学局（BureauofChemistryoftheU.S.DepartmentofAgriculture）提出在未来提供药典检测用标准物质的愿望。

美国药典标准物质的历史1936年，第十一版美国药典（USPXI）收载了乙磺酸双氢麦角毒碱等6种标准物质。1940年，肾上腺素等13个标准物质。1942年，USP制备了第一个磺胺对照品。1947年，USP首次制备了性能确认用标准物质（熔点标准品）。

1950年，37个标准物质(3$/支)。1960年，158个

标准物质。1970年，258个标准物质（20$/支）。1980年，870个标准物质（包括NF标准物质），40$/每支,44,069支。2008年，USP可提供2100多种标准物质。美国药典标准物质的历史USP标准物质回顾USP每周分发的标准物质超过5000瓶USP总部四、WHO国际化学对照品1948年，世界卫生组织成立，第一次世界卫生大会批准建立了统一药典的专家委员会（ExpertCommitteeontheUnificationofPharmacopoeias）。1959年更名为药品标准专家委员会（ExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations）。1951年，第一版国际药典出版，1956年首次建立了雌酮、黄体酮、维生素A、盐酸筒箭毒碱及氯霉素等5种化学对照品。1956年ApoteketAB成为WHO国际化学对照品的标定中心。1963年，经过13个国家15个实验室的协作标化，制备了首批国际熔点标准品（共13种）。2008年，WHO可提供221种国际化学对照品，其中包括12种熔点标准品。五、欧洲药典标准物质1969年第一版欧洲药典出版，第一卷收载了熔点校正用及滴定用化学对照品。1971年第二卷中首次对标准物质的概念进行了论述，收载了倍他米松、地高辛等38种化学对照品。1975年第三卷收载了56种化学对照品。1997年第三版欧洲药典收载的化学对照品超过了900种。2008年欧洲药典会研制的化学对照品接近2000种。欧洲药典标准物质2005年10月56thWHO生物标准化专家委员会决定，从2006年5月起，EDQM取代NIBSC成为WHO抗生素国际标准品协作标化中心，并负责抗生素国际标准品的制备和发放。目前提供两性霉素B等22种抗生素国际标准品六、日本药品标准物质1951年第6版日本药局方首次收载三种药品标准物质，都是生物测定用标准物质。1961年第七版日本药局方收载了5种熔点校正用化学对照品首次收载化学对照品如地高辛等43种。1971年第八版日本药局方收载了供TLC法用的维生素A醋酸酯和棕榈酸酯化学对照品。2006年第十五版日本药局方收载300种。七、我国药品标准物质的历史1949年，中央人民政府委托上海市人民政府卫生局接管原“卫生署药物食品检验局”，并于1950年8月12日正式迁至北京，成立中央人民政府卫生部药物食品检验局（即现在的中国药品生物制品检定所）我国药品标准物质的历史1951年，中检所制备了历史上第一个标准物质-测定菌苗浓度用中国细菌浊度标准（当时的名称是标准细菌比浊管临时标准品）。1952年中检所研制了第一个抗生素标准品-青霉素国家参考品。1956年首次制备乙磺酸麦角毒碱化学对照品。首批化学对照品的建立

1953年2月，经政务院文教委员会审查同意，新中国第一部药典《中华人民共和国药典1953年版》出版。1953年版药典对药品检验中所需的标准物质称为“对照标准制品”或“对照标准”。1953年10月，在药典会总干事长即卫生部药物食品检验所第一任所长孟目的先生的建议下，成立了对照标准品小组。1954年6月，卫生部决定由卫生部药物食品检验所负责对照标准品的制备、保管和分发工作。1954年11月27日，卫生部药物药检所起草了《药品检验对照标准品制备保管及使用规程草案》，在征求各方意见的基础上，1955年11月11日，经卫生部批准后执行。该规程确定了包括乙磺酸麦角毒碱药品检验用的15种标准品。

承担卫生部首批药品标准物质的制备任务后，在收集有关标准品的制备方法等技术资料的基础上，成立了孟目的所长直接领导的对照标准品小组，成员有徐玉均、涂国士、孙增培、董宪光、茹家平、叶震、赵淑慎等。我国药品标准物质的历史1985年，开始研制中药标准物质，共研制435种中药化学对照品，660种中药对照药材。到2008年，共研制化学对照品、中药对照药材、生物标准品、生物参考品等标准物质已达2117种，累计发放数量超过300万支（套）。为了完成标准物质的制备工作，还成立了上海标准品协作6人工作小组，由顾汉颐认组长，成员有张昌绍、曾广方、王绍鼎、黄衡禄、雷兴翰。该小组成员都是药典编纂委员会委员或专家。孙增培先生具体负责乙磺酸麦角毒碱标准品的制备工作。鉴于当时国内制药工艺水平，国产原料无法满足要求，1955年从广州市药品检验所进口检品中选定英国BDH药厂（BritishDrugHouses）的乙磺酸麦角毒碱作为原料，数量为12g，采用安瓿封装，每支1g装。经卫生部审定，最后确定本品的名称为乙磺酸麦角毒碱标准品，装量为10mg，采用硬质玻璃管充氮熔封。解决了本品的稳定性问题，稳定性研究数据表明该对照品可稳定保存6年。首批乙磺酸麦角毒碱标准品

我国药品标准物质供应品种数量统计表

我国对药品标准物质的管理

根据《药品管理法》的规定，国家药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品（第五章第三十二条）。我国药品标准物质的制备、标定与管理

根据《药品管理法》的要求，中国药品生物制品检定所负责国家标准物质的规划、制备、标定、保藏、和分发工作。中检所的标准物质委员会承担标准物质的技术审查、审定工作。我国药品标准物质的制备、标定与管理

中国药品生物制品检定所自建国初期，就由国家卫生行政部门指定为药品、生物制品标准物质制备、分发的唯一法定机构，历经数十年，在我国药品、生物制品标准物质的统筹、规划、研制、标定、贮藏和分发等方面，积累了丰富的经验。

在我国由于药品生产单位众多，且检验技术参差不齐，故我国药品监督管理机构规定：当按国家药品标准进行药品生产、销售或临床应用的法定检验时，必须使用法定的国家标准物质。

我国药品标准物质的制备、标定与管理我国药品标准物质的分类生物标准品（参考品）化学对照品对照药材/对照提取物医疗器械对照材料和标准品体外诊断试剂标准物质和参考物质药用辅料对照品及药包材对照物质分类:生物标准品

生物标准品：系指采用生物测定方法以国际标准品标定的、或我国自行研制的，用于衡量某一制品效价或毒性的特定物质，其生物活性以国际单位（IU）或以单位（U）或以活性重量单位（μg）表示。它是使所表示的效价或活性单位在不同地点、不同条件下、由不同操作者都能得出相对一致测定结果的实物标准。生物标准品（112）生物制品标准品（29）冻干人凝血酶国家标准品SARS病毒抗体国家参考品HIV抗体国家参考品抗生素标准品（37效价测定）氯霉素、土霉素、四环素、红霉素、阿奇霉素其他标准品（46）尿激酶、胰岛素、细菌内毒素、肝素分类:化学对照品

化学对照品：

系指专供物理和化学测试时用来与供试药品进行对照的物质，其纯度适合于使用要求并为质量均一的实物样品。化学对照品（约1458）化学对照品（882）中药化学对照品（396）抗生素化学对照品（115）麻醉药品化学对照品（55）分类:中药标准物质1）中药化学对照品:（396）系指国家中药材及中药成方制剂标准中，采用化学方法对某一特定成分鉴别及含量测定时，用来与供试药品进行对照的物质。供含量测定的中药化学对照品应具有确定的量值。2）中药对照药材：（604）

系指未经溶剂提取的药材或药材粉末，为国家中药材和中药成方制剂标准中薄层色谱鉴别用的对照物质。大黄（唐古特大黄）、人参化学对照物质的细分

化学对照物质根据用途不同分为：鉴别用化学对照物质：红外光谱、紫外光谱、薄层色谱、液相色谱、气相色谱、色－质纯度或杂质检查用化学对照物质：杂质对照品、混合对照物质或系统适用性实验用杂质对照物质含量测定用对照物质：活性成分（色谱或光谱）（溶出度、含量均匀度等）校准量具或仪器用对照物质：（熔点、溶出仪）

药品标准物质的研究和制备稳定性均匀性准确性药品标准物质建立的典型过程

制定标准物质的研制计划和质量标准根据标准物质的质量标准选购原料（候选物质）设计标定方案并对候选品进行标定数据分析数据报标准物质委员会审核批准分包装条件及最终包装材料的确认试验/质量控制试验分包装质量检验

QA签发入库期间核查或继续使用的适用性（continuedsuitabilityforuse)标准物质的质量要求质量要求用途USPWHOEDQM中国含量测定大于99.5％大于99.5％一批合格原料大于99.5％或一批合格原料限度检查大于98％大于90%不低于90.0%大于90%（TLC）大于95%（LC等）系统适用性根据具体情况根据具体情况一批合格原料或根据具体情况一批合格原料或根据具体情况鉴别根据具体情况一批合格原料一批合格原料一批合格原料标准物质的质量研究结构确认分析手段WHOEPUSP中国NMR±+±±MS±+++IR++++UV±±++色谱++元素分析±+±±标准物质的标定用途USPWHOEP中国含量测定3个实验室根据药典方法协作标定含量，根据吸湿性试验确定用法至少3个实验室至少5个实验室企业/药检所/中检所或协作标定限度检查3个实验室根据药典的方法标定确定含量无说明含量低于95.0%需要进行协作标定企业（药检所）/中检所系统适用性确证成分，以保证可用性无说明EDQM&Healthcare企业（药检所）/中检所鉴别确证成分，以保证可用性至少一个实验室EDQM&Healthcare企业（药检所）/中检所

协作标定实验室的选择EPUSPWHO中国EDQMUSPKvalitetskontrollaboratoriet

（ApoteketAB）中检所各国药品检验所FDASektionKemiska

substanser（ApoteketAB）地方药检所药典专家的实验室加拿大卫生部SektionLäKemidelsanalys（ApoteketAB）生产企业在欧洲上市的药厂实验室供应商WHOcollaboratingCenterforCRS（ApoteketAB）其他机构非欧盟实验室(FDA/WHO/USP/TGA）其他志愿实验室提供原料的药厂实验室合同实验室化学对照品的赋值USPEPWHO中国质量平衡法质量平衡法质量平衡法质量平衡法EP：X(%)=(100.0–水分/溶剂)x色谱纯度/100

冻干：硫酸长春地辛5.11mg/瓶（根据原料纯度、水分）WHO：X（%）=（100.0–水分–残渣）x色谱纯度/100USP：X(%)=(100.0–水分/溶剂)x色谱纯度/100标准物质的定值用途标签示值USPEPWHO中国含量测定0.001mg/mg.XX.X%或100%XX.X或100%XX.X%100.0%限度检查0.01mg/mg按原样计(asis)95.0%以上纯度不标识，按100%计；低于95.0%，按实际纯度标识95.0%以上纯度不标识，按100%计；低于95.0%，按实际纯度标识；全部给值系统适用性一般不标含量一般不标含量一般不标含量一般不标含量鉴别一般不标含量一般不标含量一般不标含量一般不标含量药品标准物质的有效期ISOWHOEPUSP中国有证参考物质有有效期无无无无药品标准物质有效性的保障措施ISOWHOEPUSP中国期间核查期间核查期间核查CSU期间核查WHOEPUSP中国使用直接使用*根据具体情况根据具体情况储存5℃+4℃-20℃-80℃根据具体情况根据具体情况药品标准物质储存和使用D1952000批号2酒石酸二氢麦角胺Dihydroergotaminetartrate100-105°C干燥至恒重后，按C70H80N10O16计，含量为100.0%化学对照品的使用中检所制备的化学对照品用于药典及其他国家药品标准中鉴别、纯度检查和含量测定。化学对照品适用于规定的用途；不能保证规定以外的其他用途的适用性，比如维生素A化学对照品仅用于紫外法含量测定，如果药品研发企业在新维生素A制剂的质量研究中准备采用HPLC法进行维生素A的含量测定，已有国家药品对照品维生素A并不适用于企业药品标准的新用途，化学对照品维生素A所赋的量值也不适用于HPLC法。化学对照品的量值1.鉴别用化学对照品-纸色谱法（PC）-薄层色谱法（TLC）-高效液相色谱法（HPLC）-气相色谱法（GC）-毛细管电泳法（CE）-分光光度法-红外吸收光谱鉴别用的化学对照品，如果仅用于鉴别，在标签和说明书中不标识含量。化学对照品的量值2.系统适用性试验用化学对照品-纸色谱法（PC）-薄层色谱法（TLC）-高效液相色谱法（HPLC）-气相色谱法（GC）-毛细管电泳法（CE）在标签和说明书中不标识含量。化学对照品的量值3.用于PC法和TLC法有关物质检查用化学对照品由于这两种方法为限度检查法，属于半定量分析，如果仅用于此项检查，一般不标识含量，按100.0%计。3.用于PC法和TLC法有关物质检查用化学对照品由于这两种方法为限度检查法，属于半定量分析，如果仅用于此项检查，一般不标识含量，按100.0%计。3.用于PC法和TLC法有关物质检查用化学对照品-限度检查法，属于半定量分析，如果仅用于此项检查，一般不标识含量，按100.0%计。化学对照品的量值4.HPLC、GC或CE法检查用化学对照品对于这类化学对照品，一般在标签或说明书中会给出含量，如果未标识含量，按100.0%计。有些杂质对照品，由于数量有限，通常将原料用适当的溶剂配制成使用项下的浓度，将溶液精密分装在小瓶中，然后采用减压干燥或冷冻干燥的方法除去溶剂。这些对照品的量值就采用“

微克/每瓶”的方式标识其量值。5.含量测定用化学对照品早期的含量测定用化学对照品,在标签和说明书中一般不给出含量,按100.0%计。目前，我国的含量测定用化学对照品采用质量平衡法，对每个用途都进行赋值，甲磺酸酚妥拉明对照品该对照品的说明书内容为“本品为甲磺酸酚妥拉明(PhentolamineMesylate)。

105℃干燥2小时后使用，按C17H19N3O•CH4O3S计，供HPLC法测定，本品含量为99.9%；供UV法测定，本品含量为100.0%”。化学对照品的使用方法1.使用前不需干燥处理。-丙泊酚对照品“本品为丙泊酚（Propofol）,使用前不需干燥处理，按C18H18O计供HPLC法测定，含量为100.0%。本品放置室温使成溶液后称重使用”。2.减压干燥后使用。若未给出干燥温度，系指室温（10-30℃）。3.常压条件下干燥后使用。-哌喹对照品化学对照品的使用方法4.特殊对照品-奥美沙坦酯杂质在制备杂质对照品时，将两种对照品原料混合后，配成溶液，分装后减压干燥。化学对照品的使用方法说明书为：本品为RNH-6373和RNH-8276混合物（奥美沙坦酯杂质）。经溶液分装后挥发至干，并附于瓶底及瓶壁。本品供检查用。每支含RNH-6373为5.7μg；RNH-8276为4.6μg。精密量取乙腈－水（90：10）1.0ml，充分溶解，混匀，直接使用。为了方便用户的使用，该混合物对照品还附色谱图及色谱条件：化学对照品的使用方法化学对照品的使用方法药品标准物质的不确定度ISOWHOEPUSP中国有证参考物质无计算，但不给出氢溴酸右美沙芬CRMISOGUIDE35«PharmacopoeialstandardsandsubstancesareestablishedanddistributedbypharmacopoeialauthoritiesfollowingthegeneralprinciplesofthisGuide.SpecificguidancefortheproductionofthesekindsofRMsexists.Itshouldbenoted,however,thatadifferentapproachisusedbythepharmacopoeialauthoritiestogivetheusertheinformationprovidedbycertificatesofanalysisandexpirationdates.Also,theuncertaintyoftheirassignedvaluesisnotstatedsinceitisnotpermittedintheprescribeduseoftheseRMsintherelevantcompendia.»含量的赋值1－水分－残留溶剂－炽灼残渣－有机杂质或（1－水分－残留溶剂－炽灼残渣）

HPLC（GC）纯度

按原样（asis）经干燥处理后使用1－炽灼残渣－有机杂质或(1－炽灼残渣)×纯度测定水分后使用（1－水分）

给值LabelingSystemofEPStandards欧洲药典标准物质的监测周期2年项目：水分

干燥失重

纯度

－HPLC

－GC标准：0.5%（6％抗生素）苯赖加压素Felypressin项目要求水分（库仑）3份醋酸HPLC一份（进样3次），RSD<0.5%。含量测定HPLC3份，每份进样3次，有关物质HPLC3份，每份进样3次，

欧洲药典标准物质的协作标定

检测结果的要求：水分,SD≤0.25(RSD≤5.0%3份)干燥失重,SD≤0.1HPLCRSD％≤0.41％(3)或RSD％≤0.85％(6)

分离度(具体情况)

对称度(0.8-1.5)RSD%(5%,对照溶液)