异甘草酸镁在肝脏炎症治疗中的应用

异甘草酸镁在肝脏炎症治疗中的应用提纲各型肝病的危害及其与炎症的关系异甘草酸镁注射液在肝脏炎症治疗中的地位与作用异甘草酸镁注射液医保限定---限“肝功能衰竭和无法口服甘草酸制剂患者”第一部分各型肝病的危害及其与炎症的关系随着炎症加重，肝脏疾病最终可进展为肝硬化和肝癌2慢性肝病最终会进展为肝硬化和肝癌5年发生率12-25%5年发生率6-15%5年发生率20-30%肝癌正常肝脏肝衰竭王宇明.中华肝脏病杂志.2011;19(1):76-77.AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol2003;39(s1):s3-25.肝硬化肝脏炎症肝纤维化肝病发展进程4DILI占药物不良反应6%约占黄疸住院病人中的2%～5%“急性肝炎”住院病人中10%老年肝病中可达20%以上欧美国家急性肝衰竭50%以上是药物引起的，其中36%为非甾体类消炎药引起。是药物上市后被撤回的最常见原因。

警示：接受药物治疗患者住院期间约1%可发生DILI药物性肝损伤是导致肝衰竭重要因素MeierY,etal.EurJClinPharmacol.2005;61(2):135-43.5肝脏手术后炎症反应导致严重并发症肝切除或损伤后的肝细胞相表现为凋亡、坏死和炎症反应1，过度的炎症反应易导致出现严重并发症——急性性肝衰竭21.LueddeT,etal.EurCytokineNetw.2002;13(4):377-383.2.YuZ,etal.ChineseJournalofPracticalSurgery.2004;24(2):124-125.肝切除严重的并发症——急性肝衰竭，甚至导致病人死亡炎症反应凋亡坏死肝脏肝脏炎症是肝病进展的病理基础，是各种肝病的共同通路7大量淋巴细胞浸润炎症细胞浸润7细胞变性气球样变毛玻璃样变性嗜酸性变细胞坏死点状坏死碎片状坏死大片状坏死桥接坏死假小叶形成肝细胞沿未破坏的网状支架进行，可恢复原有结构网状支架塌陷，肝细胞再生形成不规则的结节状肝脏炎症是肝病进展的病理基础，是各种肝病的共同通路抗炎是肝病治疗的基础，可阻止肝病进展/预防肝纤维化肝硬化5陈巧媛,韩代书.Toll样受体在肝脏疾病中的功能[J].中国细胞生物学学报,2011;33(8):922-929.YeeSB,GaneyPE,RothRA.TheroleofKupffercellsandTNF-alphainmonocrotalineandbacteriallipopolysaccharide-inducedliverinjury.ToxicolSci.2003Jan;71(1):124-32.炎症介质（注：仅标出主要路径）肝脏炎症的发生机制磷脂酶A2炎症反应是一个多因素多细胞多通路多层次进行性的复杂的病理生理反应。炎症反应的通路：诱导物

感受细胞

炎症介质

靶细胞。多种激素、体液因子(炎症介质、促炎或抗炎因子)以及细胞黏附分子等参与了炎症调控，它们之间有相互促进或拮抗的关系，共同构成了复杂的调控网络。正确认识“抗炎”在肝病治疗中的地位病因治疗间接抗炎“抗炎”是核心是基础控制炎症阻止肝病进展肝脏炎症是肝病进展的病理基础，是各种肝病的共同通路纤维化肝硬化抗纤维化治疗

病因治疗至关重要，但不能取代“抗炎”

病因治疗间接控制炎症方能阻止肝病进展

并非所有肝病均有有效的病因治疗手段

病因控制不代表肝脏炎症解除

纤维化的始动因素是炎症

纤维化肝硬化时仍有炎症存在

“抗炎”不应该被认为是肝病的辅助治疗手段

“抗炎”是针对肝损伤机制的治疗

“抗炎”是肝病治疗的核心/基础关键在于深入探讨肝脏炎症的发生机制，选好靶点，研发有效“抗炎”药物单纯病因治疗并不能完全阻止炎症进展单纯抗病毒治疗并不能及时、直接和充分控制肝脏炎症反应（包括ALT增高的问题），炎症一直存在;某些肝病尚不能对因治疗、需要对症治疗炎症中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.中华肝脏病杂志.2014;22(1):95-104.10长期进行肝脏炎症治疗可以降低肝硬化和肝癌的发生，延缓肝硬化和肝癌发生研究显示，采用长期抗炎保肝治疗有效降低肝硬化和肝癌进展肝癌发生率(%)在长期采用复方甘草酸苷治疗的178名患者中，与100名患者的对照组相比，肝硬化发生率频繁减少(28vs40%，在13年的时候

，P<0.002)。长期使用甘草酸最显著的优点是减少肝癌发生率KumadaH.Oncology.2002;62Suppl1:94-100.年SNMC(+)SNMC(－)肝脏炎症治疗可有效改善肝功能指标，提升存活率TangH,etal.BrazilianJournalofMedicalandBiologicalResearch.2007;40:637-1646.存活率%甘草酸有效降低ALT、AST水平，改善肝功能，提升存活率脂多糖注射后天数甘草酸PBS假手术组*：P＜0.01（假手术组与PB组相比）；**：P＜0.01（PBS组于甘草酸组相比）；PBS：磷酸盐缓冲生理盐水对24只大鼠随机分为假手术组、甘草酸组和生理盐水组，研究甘草酸能否改善部分肝切除术后内毒素诱导的急性肝损伤脂多糖注射后时间(h)假手术组PBS组甘草酸组血清AST水平U/L血清ALT水平U/L脂多糖注射后时间(h)因此：治疗各种肝病必须解决炎症问题

在病因治疗的基础上，有效使用抗炎保肝药，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展

第二部分异甘草酸镁注射液在肝脏炎症治疗中的地位与作用异甘草酸镁注射液：是各大指南/共识公认的肝脏炎症治疗药物《药物性肝损伤诊治指南》2015《酒精性肝病诊疗指南》2010《中国脂肪肝防治指南》2015《慢性乙型肝炎防治指南》2010《血液病药物性肝损伤规范化治疗专家共识》2016《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》2007甘草酸《肝脏炎症及其防治专家共识》2013《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》2014《肝切除围手术期管理专家共识》2017《抗结核药所致药物肝损伤诊断与处理专家建议》2013《精准肝切除术专家共识》2017《酒精性肝病防治指南》2018《非酒精性脂肪性肝病防治指南》2018《原发性肝癌诊疗规范》2017甘草酸制剂在肝病临床治疗中的地位和原则

甘草酸制剂治疗肝脏疾病已有70余年历史；甘草酸制剂是在病因治疗基础上的综合治疗的一部分，只要存在肝脏炎症表现（即ALT、AST异常）即可应用。鉴于甘草酸制剂品种繁多，剂型各异，具体应用的剂量和用法应以各自药物说明书标注为准。根据不同肝病的特点，应用疗程可长可短，具体停药标准建议以肝脏炎症消失，即ALT、AST恢复正常再巩固应用4～12周并逐渐减量为妥。对于药物性肝损伤，参照我国首部药物性肝损伤诊治指南和专家意见甘草酸制剂安全性较好，但也应关注其不良反应，应严格参照药物说明书上的禁忌证和注意事项并定期监测相关不良反应。甘草酸制剂肝病临床应用专家共识异甘草酸镁：国家一类新药（1.3&1.6）2005年获“慢性病毒性肝病。肝功能异常”注册适应症”（1.3）2014年增获“急性药物性肝损伤”适应症（1.6）异甘草酸镁-唯一明确抗炎机制的肝脏炎症治疗药物分类作用机制抗炎类抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生γ-干扰素，增强NK细胞活性可抗过敏、抑制钙离子内流甘草酸类制剂发展到了第四代，代表药物异甘草酸镁注射液（天晴甘美）非抗炎类修复肝细胞膜类与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生代表药物多烯磷脂酰胆碱解毒类参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复代表药物为GSH（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁抗氧化类抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力代表药物为水飞蓟素类利胆类促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用代表药物为熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸黎规丰,张周英,杨成密,等.常见保肝药的分类及作用.中国实用医药2012;7(26):236-238王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位[J].中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.异甘草酸镁镁离子甘草酸各类肝病治疗药物作用靶点谷胱甘肽烯磷脂酰胆碱19异甘草酸镁抗炎机制明确钟才云.

Inflammtion，2015.Pro-inflammatorycytokines(TNFα,IL-1β,…)Viruses,Bacteria……InflammatoryresponseTLRs,TNFR,IL-1RIGIGIGp38,JNK,ERKMAPKIKKPGE,PGI,TBX2,LTB4COXLOXPLA2Cytokines(TNF-α,IL-1β,IL-6)Chemokines(IL-8)Enzymes(iNOS,COX-2,LOX,PLA2)AAAP-1IκBα/NF-κB(p65/p50)研究表明，异甘草酸镁（α-甘草酸）剂量依赖性地显著抑制由炎症刺激诱导的PLA2/AA、NF-κB和MAPK/AP-1关键炎性反应信号通路的活性三条主要炎症反应通路：

PLA2/AA信号通路

NF-κB信号通路

MAPK/AP-1信号通路

皇甫竞坤,等.中华临床医师杂志.2013;7(10):4200-4204.

异甘草酸镁病毒性肝炎两周降低ALT的幅度是复苷的1.55倍两周后的复常天数是17天，低于复苷的22天急性药物性肝损伤甘美一周降低ALT的幅度是硫普罗宁的2.1倍两周，甘美治疗总有效率为76%，硫普罗宁49%肝硬化甘美用药一周ALT复常率是空白组的1.28倍手术相关肝损伤缩短肝切除手术患者平均住院天数近一天WuLX,etal.ThirteenthNationalConferenceofGeneralSurgery.2009;75-78异甘草酸镁注射液治疗药物性肝损伤多中心、随机、双盲、阳性药对照Ⅲ期临床研究茅益民,等.中华肝脏病杂志.2009;17(11):847-851.异甘草酸镁：快速抗炎，恢复肝功能第三部分异甘草酸镁注射液医保限定

---限“肝功能衰竭和无法口服甘草酸制剂患者”针对于病历审查推荐使用的病历书写语句：内科：因患者有重型肝炎（急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭等）疾病或症状，口服甘草酸制剂不能满足临床治疗需求，故使用异甘草酸镁注射液抗炎保肝。。。因患者意识障碍，无法口服甘草酸制剂，故。。。因患者处于昏迷状态，无法口服甘草酸制剂，故。。。因患者无行为能力，无法口服甘草酸制剂，故。。。因患者有严重的口腔疾病，无法口服甘草酸制剂，故。。。因患者吞咽困难，无法口服甘草酸制剂，故。。。因患者纳差，无法耐受口服甘草酸制剂，故。。。因患者胃肠道功能弱，无法耐受口服甘草酸制剂，故。。。因综合考虑患者目前状况，口服甘草酸制剂无法满足临床治疗需求，故。。。针对于病历审查推荐使用的病历书写语句：内科：因患者存在消化道出血，无法耐受口服甘草酸制剂，故使用异甘草酸镁注射液200mg抗炎保肝。。。因患者有上消化道术后并发症（胃肠吻合口炎、胃肠吻合口水肿/功能障碍、手术后幽门梗阻）等，无法口服甘草酸制剂，故使用。。。因患者有糜烂性胃炎、出血性胃炎等，无法耐受口服甘草酸制剂，故使用。。。因患者有消化性溃疡，无法耐受口服甘草酸制剂，故使用。。。因患者有应激