肿瘤精准诊疗的应用1017

常见癌种的精准诊疗RoyS.Herbst,etal..Nature,2018.晚期NSCLC三大治疗群靶向治疗群基因检测阴性及PD-L1<50%的放化疗群PD-L1>=50%的免疫治疗群NCCN指南推荐肺癌9基因-新增NTRK融合检测内容及临床意义基因列表突变频率遗传变异形式临床意义EGFR40~55%基因突变吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼KRAS8~10%基因突变突变的患者较野生型患者生存期明显较短，预后评估；突变与EGFR-TKI原发性耐药相关BRAF0.5~1%基因突变达拉非尼、达拉非尼+曲美替尼、威罗非尼RET1~2%基因重排、突变卡博替尼、凡德他尼ERBB2（同HER2）2~3%基因扩增、突变阿法替尼、曲妥珠单抗ALK3~5%基因重排、突变克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、BrigatinibROS12~3%基因重排克唑替尼、色瑞替尼MET1~3%基因扩增、14号外显子跳跃和突变克唑替尼NTRK0.1-1%基因融合Larotrectinib精选核心之肺癌18基因检测（组织版/血液版/胸水版）靶向用药指导：108种靶向用药指导疗效预后评估：新增疗效预后相关基因化疗用药指导：单药或联药毒副作用风险和有效性预测初诊NSCLC患者（靶向用药指导）;II-IIIA期NSCLC手术患者（辅助用药指导）肺癌领域依托NCCN指南进行标准化诊疗的医生18化疗药物指导NCCN指南推荐疗效预后评估超适应症用药NCCN指南推荐EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、ERBB2、MET、RET超适应症用药STK11、PTEN、PIK3CA、NTRK1、FGFR1、KDR、PDGFRA、CDKN2A、MAP2K1疗效预后评估KRAS；TP53、PIK3CA、STK11、CDKN2A、PTEN化疗药物指导UGT1A1、ERCC1、DHFR、MTHFR等基因位点常见EGFR-TKI疗效数据总结Camidgeetal.Nat.Rev.Clin.Oncol,2014多种机制可引起EGFR-TKI耐药ALK-TKI耐药机制EGFR-TKI耐药机制EGFR-TKI耐药机制：T790M突变MET扩增等旁路活化T790M突变伴随EGFR扩增表型转化其他未明机制ALK-TKI耐药机制：ALK扩增ALK突变EGFR旁路活化KIT扩增其他全面耐药监测奥希替尼耐药机制精准分层式耐药处理92.9%的EGFR突变患者存在至少一种共突变，其中，89.8%的共突变是有功能意义的，仅有10.2%的共突变被认为是伴随突变。共突变对生存的影响68gene，cfDNA检测III-IV期NSCLC患者1122名EGFR阳性，944例EGFR野生型Naturegenetics,2017,49(12):1693.共突变显著影响TKI疗效Wangetal.,LancetRespirMed,2018在180例具有基线NGS数据的EGFR突变患者中，单纯EGFR敏感突变者PFS为13.2个月；EGFR敏感突变伴TP53突变患者PFS为9.3个月；若患者伴随多种基因突变，包括致癌基因、肿瘤抑制基因，其中位PFS仅为

5.5个月，差异具有统计学意义共突变显著影响TKI疗效11影响EGFR-TKIs疗效相关重要驱动基因：PIK3CAPIK3CA与EGFR共突变的患者，中位OS为18个月，而EGFR单突变的患者，中位OS为33个月。因此，PIK3CA突变患者的预后显著较差。Julianaetal.JThoracOncol.20152019ASCO-U3-1402

I期临床研究23例EGFR-TKI类耐药患者分别接受了U3-1402四个剂量的治疗，参与评估的16名患者的肿瘤都得到控制和缩小，疾病控制率DCR为100%，包括了多种耐药类型C797S抑制、HER2和CDK4扩增等。所有患者的肿瘤缩小范围为3%-80%，中位缩小范围达到29%，其中4例患者部分缓解，客观有效率ORR为25%。截至2019年2月，16位（70%）患者仍在接受U3-1402治疗。有三例患者有效时间已经超过9个月，中位无进展有效期PFS和总生存期OS仍未到达。仍需大规模临床实验，探求U3-1402的有效标志物2019ASCO

KRAS突变—AMG510新药KRASG12C突变的晚期实体瘤患者，用AMG510治疗。包括10例NSCLC及19例CRC。这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。结果显示，总体人群的ORR（客观有效率）为17.24%，DCR（疾病控制率）为79.31%，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，DCR100%肺癌多位点检测意义—新位点精准治疗时代下肺癌诊疗面临的困境液体活检ctDNA动态监测指导肺癌的诊断和治疗基于液体活检ctDNA动态监测，监测肿瘤的异质性以及耐药机制的复杂性，指导患者的EGFR-TKIs靶向治疗，以及临床治疗方案的选择。一代EGFR-TKI治疗三代EGFR-TKI治疗AmiroucheneAN,etal.Cancerdiscovery2017.EGFR敏感性、耐药突变，伴随TP53、PIK3CA突变等。AliceT.Shawet.al,NEJM,2016

理想世界的选择指南明确推荐结直肠癌患者进行NGS检测所有转移性结直肠癌患者均应进行KNB基因分型，可以单独检测，也可以作为一个NGSpanel的一部分进行检测KNB基因检测及MMR/MSI检测应在CLIA认证的实验室完成转移性结直肠癌患者，可选择NGSpanel同时完成基因分型及MSI检测晚期结直肠癌治疗VEGFi

+两药化疗瑞戈非尼/呋喹替尼BSC贝伐珠单抗

+两药化疗VEGFi

+两药化疗EGFR抑制剂+/-伊立替康

瑞戈非尼/呋喹替尼BSC贝伐珠单抗

+两药化疗贝伐珠单抗

+两药化疗瑞戈非尼/呋喹替尼BSCEGFR抑制剂

+两药化疗任何RAS突变

RAS全野生型

BRAF突变

瑞戈非尼/呋喹替尼BSC贝伐珠单抗

+FOLFOXIRI西妥昔单抗+维莫非尼+伊立替康分子学检验PD1PD2PD3PD4其他部位转移且不可切除的结直肠癌患者西妥昔单抗敏感因子、原发耐药因子研究敏感因子：EGFR扩增（2%）IRS2扩增（2%）和突变（5%）原发耐药因子：MET扩增（2%）HER2扩增（4%）和突变（3%）EGFR突变（2%）、BRAF突变（2%）FGFR1扩增（3%）、PDGFR突变（2%）MAP2KI突变（1%）、PIK3CA突变（3%）、PTEN突变（3%）和缺失（1%）每种突变发生率均较低，合计发生率达30%红色方框：耐药突变绿色方框：敏感突变BertottiA,etal.Nature.2015Oct8;526(7572):263-7.肠癌12基因检测服务（适用组织和/或血液样本）复发耐药监测组织血液对照检测ctDNAMSI荧光毛细管电泳（仅组织样本）10个化疗相关SNP位点

12个关键基因与胃肠肿瘤明确相关的靶向用药基因、预后及耐药相关基因胃肠肿瘤常用化疗药物疗效相关SNPⅡ期结直肠癌预后、氟尿嘧啶类化疗用药指导、免疫敏感性预测血液版组织版ctDNA液态活检能满足多次、无创取样的需求，检测灵敏度为0.1%肠癌12基因检测服务——检测目标基因全部外显子血液ctDNA结直肠癌复发及耐药监测

ctDNA的检测可以作为结直肠癌复发监测的有效手段，和传统检测方法相比，ctDNA的监测能更及时的反应治疗过程中的病情变化。2011.12.15

高肿瘤负荷，ctDNA检测无KRAS突变。

治疗方案：Folfoxiri+西妥昔单抗2012.04.12

肿瘤负荷降至零，ctDNA检测出KRAS突变。治疗方案：西妥昔单抗维持治疗2013.01.24

肿瘤负荷升高，ctDNA

KRAS突变频率持续升高。治疗方案：Folfiri+贝伐单抗2013.08.22肿瘤负荷降低，ctDNA

KRAS突变频率降低治疗方案：贝伐单抗维持治疗。2014.06.19肿瘤负荷升高，CEA升高，ctDNA

KRAS突变降至零。预示可能出现新的耐药。治疗方案：Folfox+贝伐单抗1.SiravegnaG,MussolinB,BuscarinoM,CortiG,CassingenaA,CrisafulliG,PonzettiA,CremoliniC,AmatuA,LauricellaCetal:ClonalevolutionandresistancetoEGFRblockadeinthebloodofcolorectalcancerpatients.Naturemedicine2015,21(7):827.TCGA,Nature.2012Oct4;490(7418):61-70.乳腺癌四种亚型对应的分子突变发生率内分泌治疗耐药的主要机制ER结构和功能异常，如ESR1突变或扩增生长因子通路激活：例如ERBB2，EGFR，FGFR等突变或者扩增，以及下游信号分子PI3K（PIK3CA，mTOR）突变细胞衰老和凋亡相关基因突变：TP53突变其他导致分子环境改变或药物代谢异常的因素Studyname/DrugTreatmentTreatmentlinesPFS(month)CDK4/6PALOMA-3Palbociclib+Fulvs.Ful75%hadreceived≥2linespriortherapiesforABC9.5vs4.6MONARCH2Abemaciclib+Fulvs.Ful1-2L16.4vs9.3MONALEESA-3LEE011+Fulvs.Ful1-2L20.5vs12.8PI3KSOLAR-1Alpelisib+FulMBCPIK3CA突变型ORR24%DCR80%BELLE-3Buparlisib+Fulvs.Ful既往使用过AI及mTOR抑制剂后进展3.9vs1.8BELLE-2Buparlisib+Fulvs.Ful73%hadreceived≥1linespriorendocrinetherapiesforABC6.9vs5.0SANDPIPERTaselisib+FulLBCMBCPIK3CA突变7.4vs5.4mTORMANTAAZD2014+Fulvs.FulMBC——氟维司群联合各类靶向药成为各线内分泌治疗的选择PI3K9号外显子突变患者相比于20号外显子突变患者获益更大HortobagyiGN,etal.JClinOncol.2016Feb10;34(5):419-26.BRCA1/2BRCA1/2是抑癌基因，正常情况下，BRCA1/2表达的蛋白质会帮助修复受损的DNA，减少组织癌变的风险BRCA1/2基因中的任何一个发生基因突变，抑癌作用无法正常发挥癌变风险高：乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌的风险增加遗传风险高：BRCA1/2基因突变遗传给子女的概率是50%复发风险高：携带BRCA1/2基因突变的患者，复发风险会大大增加，且发病年龄越小，复发风险越大1990年，科学家发现了一种与遗传性乳腺癌密切相关的基因，定位于17号染色体，命名为乳腺癌易感基因1号（BreastCancerSusceptibilityGene1,BRCA1）11994年，在第13号染色体上发现另外一个与乳腺癌有关的基因，称为BRCA22参考文献：1、MIKIY,SWENSENJ,SHATTUCK-EIDENSD,etal.AstrongcandidateforthebreastandovariancancersusceptibilitygeneBRCA1［J］.Science,1994,266(5182):66-71.2、WOOSTERR,BIGNELLG,LANCASTERJ,etal.IdentificationofthebreastcancersusceptibilitygeneBRCA2［J］.Nature,1995,378(6559):789-792.BRCA

1/2突变对PARP抑制剂敏感需要确定用药方案的晚期/复发的HER2-乳腺癌患者（尤其是三阴性乳腺癌）——BRCA1/2基因检测（胚系）可以辅助乳腺癌患者治疗的基因检测产品PARP抑制剂奥拉帕利，在2018年1月12日，FDA批准用于携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌，这其中很大一部分受益人群就是三阴性乳腺癌PARP抑制剂他拉唑帕利，在2018年10月16日，FDA批准用于携带BRCA突变的HER2的阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，这其中很大一部分受益人群就是三阴性乳腺癌DDR通路及其他对PARP敏感基因ARID1a能够与DNA损伤修复相关蛋白ATR发生相互作用帮助DNA在损伤位点重新组织染色质结构。当ARID1a失去正常功能，DNA损伤修复不能有效进行，癌细胞会对靶向修复途径的治疗药物更加敏感825panel基因构成简介（组织版/血液版）TMB825panel>400个>150个126个148个＞90个46个肿瘤遗传易感性基因基因12条肿瘤信号通路相关免疫治疗相关基因化疗药物相关位点药物靶点基因原癌基因和抑癌基因MSIPD-L1多维度的免疫治疗评估点突变小片段插入

／缺失（InDel)拷贝数变化（CNV)融合变异化疗疗效相关SNPMSI/MMR检测（可选项）PD-L1蛋白表达

（可选项）覆盖

252种肿瘤靶向药物MMR825panel临床价值—免疫治疗指导科学设计贴合主流多维度评估1243PD-L1检测＊选用O药、K药指定的蛋白检测抗体Dako22C3、Dako28-8TMB评估（tmb/btmb)科学设计捕获区域，覆盖达1.3M；采用国际主流算法，且与全外显子数值高度一致MSI、MMR蛋白检测＊提供多组学的MSI及MMR蛋白检测，全面筛选免疫治疗应答人群［1］免疫疗效基因变异检测涵盖与免疫治疗相关的各类型基因，涉及敏感、耐药、超进展等（含POLE/MDM2/4/DDR通路基因等），辅助更精准的疗效预测Ref:WilliamK.Funkhouser,et

al.JMD2012

标*为可选检测项［1］

已报道三种方法检测率对比：MMR蛋白-88%、MSI-95%，MSI+MMR联合-100%Biomarker可有效筛选免疫治疗响应人群多种Biomarkers的筛选可以预测患者对免疫治疗的敏感性疗效PD-L1表达水平肿瘤突变负荷TMB基因突变：EGFR、MDM2/4等MSI/MMR其他其他探索性内容—肠道菌群、微环境、肿瘤新抗原等多基因检测意义—免疫治疗敏感性评估TMB定义：肿瘤基因组中，所评估基因编码区发生的置换、插入或缺失突变（体细胞突变