医学交流课件RASI应用于CKD从细胞到临床

RASI应用于CKD

从细胞到临床12机理篇蛋白尿及高血压可致肾功能损害RAS在CKD发病中的作用重大RASI通过阻断RAS，达到心血管肾脏保护作用临床篇RASI应用于CKD患者的经典研究RASI应用于CKD患者的新循证数据目录慢性肾病（CKD）常伴肾小球滤过屏障结构和/或功能障碍，导致蛋白尿1。蛋白尿不仅是CKD的重要表现，还是进展至终末期肾病的独立危险因素。控制蛋白尿水平可有效延缓肾病进展1。近来研究显示足细胞及裂隙膜对蛋白尿的产生非常重要。足细胞可能成为蛋白尿性肾病干预最主要的潜在靶点之一2。3蛋白尿既是CKD表现也是病程加速的因素李丹,etal.北京大学学报(医学版).2010;42(5):608-11常欣蓓,etal.新医学,2013;44(4):223-6.蛋白尿加速CKD进展的机制1使足细胞细胞骨架重塑上调足细胞中细胞因子的表达致肾小球硬化致肾小管间质纤维化直接作用于肾小管细胞通过激活补体加速肾小管间质纤维化促进肾小管细胞凋亡高血压与肾脏疾病存在伴发关系，高血压病可引起并加剧肾脏损害，肾脏疾病进展过程中可产生高血压，形成恶性循环1。4高血压导致肾功能受损1.中国高血压防治指南2010.2.临床荟萃.2004,19(8):469-71.3.BakrisGL,etal.ClinJAmSocNephrol.2009,4:517-9.高血压导致肾衰的机制2,3血压升高肾功能衰竭肾动脉痉挛，血流量降低肾小球动脉硬化，表现为轻中度肾缺血缺血直接导致肾小球和肾小管功能损害缺血激活局部RAS系统，引起肾单位内高灌注，致肾小球系膜细胞增殖，FN、LN等合成，增加细胞外基质注：RAS，肾素-血管紧张素系统；FN，纤粘连蛋白；LN，层粘连蛋白5蛋白尿和高血压通过损害足细胞致肾损伤王娇姣,etal.中华临床医师杂志(电子版).2013;77(6):2592-2594.高血压足细胞受损蛋白尿终末期肾病高血压、蛋白尿与足细胞和终末期肾病的关系现在研究认为高血压致肾小球足细胞损伤，使肾小球基底膜的通透性增加而引起蛋白尿，蛋白尿的产生又可反作用于足细胞加重足细胞病变，引起肾间质纤维化及肾小球硬化，导致终末期肾病，成为公认的高血压肾损伤的重要机制之一6RAS可损害足细胞，进而引发蛋白尿、高血压，在CKD发病中起重要作用肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）在维持血压、水和电解质平衡及心血管系统稳态中发挥重要作用，对心血管系统疾病的发生发展也至关重要17RAS对维持内稳态有重要因素杨慧,etal.生理科学进展.2013;44(3):183-187.MüllerDN,etal.ClinJAmSocNephrol.2006Mar;1(2):221-8.AngIAngII血管紧张素原ACE补偿反馈肾素AT1受体生物作用醛固酮肾素-血管紧张素系统28RAS重要产物AngII具多种生物作用BrewsterUC,etal.AmJMed.2004Feb15;116(4):263-72.AngII通过作用于不同受体发挥作用AT1受体减轻炎症反应减少有丝分裂减少心肌细胞肥大减轻心脏纤维化扩张全身及肾脏血管减少肾脏对钠的重吸收激活炎性细胞因子血管平滑肌生长氧化应激内皮功能障碍扩张全身及肾脏血管增加肾脏对钠的重吸收增强PAI-1活性及血栓形成AT2受体注：PAI-1，纤溶酶原激活物抑制物-1RAS在调解体液容量和维持血压方面发挥关键作用，但过度活跃可导致高血压和靶器官损害19RAS过度活跃对心血管和肾脏产生不良影响MüllerDN,etal.ClinJAmSocNephrol.2006Mar;1(2):221-8.DzauV,etal.AmHeartJ.1991Apr;121(4Pt1):1244-63.RAS对心血管和肾脏的不良作用2危险因素高血压糖尿病动脉粥样硬化和左室肥厚心肌梗死&卒中重塑心室扩大/充血性心衰充血性心衰/再发卒中终末期心脏病/脑损害&痴呆心/脑血管死亡内皮功能障碍微量白蛋白尿大量蛋白尿肾性蛋白尿终末期肾病RAS产物AngII10RAS可通过损伤足细胞导致CKDBrewsterUC,etal.AmJMed.2004Feb15;116(4):263-72YacoubR,etal.IntJNephrolRenovascDis.

2015Apr15;8:29-40.RAS对肾脏的不良作用↑细胞外基质↑黏附分子↑趋化因子↑巨噬细胞浸润↑TGF-β↑PAI-1↑细胞增殖↑胶原蛋白沉积↑凋亡肾小球硬化肾小管间质纤维化肾小球压力损伤氧化应激蛋白尿核因子-κB活化高滤过肾小球毛细血管高血压CKD肾实质减少AngII钙内流活性氧生成足细胞损伤11RASI通过阻断RAS发挥作用MurakamiT,etal.ClinExpNephrol.

2015Oct30.AmJMed.2004Feb15;116(4):263-72.醛固酮受体拮抗剂血管紧张素原AngIAngIIAT2AT1肾素ACEACEIAT1受体拮抗剂醛固酮缓激肽灭活肽RASI的作用靶点2RAS抑制剂（RASI）包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体阻断剂（ARB），已上市30多年，数据显示，二者均有强大的降压效果1通过抑制AngII和醛固酮生成或阻断其最终对器官的作用可达到治疗RAS过度活跃所致的疾病状态12RASI可保护心血管和肾脏BrewsterUC,etal.AmJMedSci.2003Jul;326(1):15-24.维持血压正常

●抑制血管平滑肌生长逆转心室肥大

●保持心梗后左室功能稳定预防糖尿病患者心衰

●减少交感神经系统活动稳定动脉粥样硬化情况

●保持内皮功能正常增强纤溶系统活性减少肾脏对钠和水的重吸收减少尿蛋白减轻肾小球和肾小管间质纤维化

稳定CKD患者肾功能肾脏保护心血管保护RASI对心血管和肾脏的保护作用131.ChenXW,etal.MediatorsInflamm.

2016;2016:1405924.2.RyanMJ,etal.CurrOpinNephrolHypertens.2008Sep;17(5):443-9.3.NiJ,etal.ChinMedJ(Engl).2012Mar;125(6):1147-52.4.侯凡凡,etal.中华高血压杂志.2007;15(Suppl):32-4.5.EvansM,etal.NephrolDialTransplant.2012Jun;27(6):2255-63.RASI保护肾脏的机制肾保护机制降低胶原蛋白合成，改善肾脏氧合作用5控制血压2改善肾血流动力学，降低肾小球内压及高滤过率2减少尿蛋白2保护足细胞1减少促炎性细胞因子的尿液排泄3改善肾小球硬化414目录机理篇蛋白尿及高血压可致肾功能损害RAS在CKD发病中的作用重大RASI通过阻断RAS，达到心血管肾脏保护作用临床篇RASI应用于CKD患者的经典研究RASI应用于CKD患者的新循证数据15经典研究证实RASI能安全有效降低CKD患者血压，并为患者带来持续的肾脏获益16RASI应用于CKD患者的研究进程ViazziF,etal.InternEmergMed.2016Mar17.确定AngII在高血压介导的肾损害发生及进展中的关键作用首次将ACEI引入高血压治疗，自此RAS成为肾脏保护的首选治疗目标LewisEJ等卡托普利对1型糖尿病肾病进展患者有益。此后多项大型试验探索并证实了ACEI在糖尿病及非糖尿病CKD患者的作用CALM研究ACEI+ARB相比于单药治疗显著增加了血压和蛋白尿的降幅IDNT研究ARB优于传统降压治疗或钙离子通道阻滞剂，是ARB治疗领域的重大进展DROP研究增加ARB剂量可进一步保护肾功能AVOID研究在ARB基础上加用肾素抑制剂可进一步降低蛋白尿和血压PalmerSC等ACEI和ARB单用或连用是对抗ESRD最有效的治疗策略1972年1993年1974年2001年2000年2008年2007年2015年17ACEI可避免1型糖尿病患者肾病进展LewisEJ,etal.NEnglJMed.1993Nov11;329(20):1456-62.结果结论在胰岛素依赖型糖尿病肾病患者中，卡托普利可预防肾功能恶化，且其与单纯控制血压相比，疗效显著更好卡托普利组25例患者、安慰剂组43例患者血清肌酐翻倍（P=0.007）。卡托普利组肌酐清除率平均下降速率为11%/年，安慰剂组委17%/年（P=0.03）。在极限时血清肌酐浓度≥1.5mg/L的患者中，卡托普利组肌酐清除率下降速率为23%/年，安慰剂组委37%/年（P=0.01）。卡托普利组血清肌酐成倍增高的风险下降48%。卡托普利组死亡、透析和移植组成的复合重点发生风险降低50%，这一作用与两组血压水平差异无关。LewisEJ等为明确卡托普利在糖尿病肾病中是否具有独立于降压作用的肾保护作用而进行了一项随机对照试验，比较了卡托普利和安慰剂在尿蛋白排泄≥500mg/d且血清肌酐≤2.5mg/L的409例胰岛素依赖型糖尿病患者中的应用。研究的中位随访时间为3年。主要重点为极限血清肌酐浓度成倍增高。研究背景及设计17LewisEJ等进行的研究为评估和比较坎地沙坦、赖诺普利或双药联用对微量白蛋白尿合并高血压及2型糖尿病患者血压和尿白蛋白排泄的作用，在199例患者中进行了一项前瞻性、随机、平行对照、双盲研究。受试者在4周安慰剂洗脱期后接受了12周坎地沙坦或赖诺普利单药治疗，之后12周继续单药治疗或接受联合治疗。结果显示，12周时坎地沙坦治疗与赖诺普利治疗者的舒张压、尿白蛋白/肌酐比均显著下降。18ARB与ACEI在降低血压及尿白蛋白/肌酐比方面疗效相当MogensenCE,etal.BMJ.2000Dec9;321(7274):1440-4.CALM研究注，所有数据与基线相比均P＜0.00112周时患者血压及肾功能情况P＞0.20P=0.18P=0.05824周时联合治疗者的舒张压及尿白蛋白/肌酐比的降幅大于单药治疗组。19ARB与ACEI联用增强降压及肾保护作用MogensenCE,etal.BMJ.2000Dec9;321(7274):1440-4.24周时患者血压及肾功能情况注，所有数据与基线相比均P≤0.05P=0.003P=0.002P=0.04P＞0.20P=0.02P=0.005CALM研究这项国际性，前瞻性，随机对照，双盲研究显示，RASI在安全控制血压的基础上还表现出明显的肾脏保护作用1肾脏病主要终点事件发生率显著更低血肌酐加倍发生率显著更低，血肌酐增加速度显著更慢肾脏保护作用独立于降压作用心血管获益2心衰发生风险显著降低，首次发生心衰的时间显著延后20ARB为CKD患者带来肾脏、心血管临床获益LewisEJ,etal.NEnglJMed2001;345(12):851-860BerlT,etal.AnnInternMed.2003;138:542-549三组间差异显著P=0.007主要终点事件发生率随访时间（月）主要终点事件：较基线血肌酐加倍或发生终末期肾病和全因死亡23%IrbvsAml20%Irbvs对照组P=0.006P=0.0220%主要终点事件发生率患者心衰发生率IDNT研究eGFR下降速度显著更慢、显著延缓肾脏病的进展，显著且持续降低蛋白尿对于CKD各期患者均能显著延缓肾脏病的进展对血钾的影响随着用药时间的延长而不再显著21ARB的肾脏保护作用长期而显著EvansM,etal.NephrolDialTransplant2012;27:2255–2263eGFR较基线改变(ml/min/1.73m2)厄贝沙坦ΔeGFR：-0.1947ml/min/1.73m2/月

P<0.0001vs.氨氯地平+对照组时间（月）厄贝沙坦组vs.对照组，氨氯地平组eGFR下降速度厄贝沙坦ΔeGFR：-0.3354ml/min/1.73m2/月

P=0.0048vs.氨氯地平+对照组IDNT研究为了解2型糖尿病患者使用高剂量缬沙坦治疗在减少尿白蛋白排泄率（UAER）方面是否优于传统剂量方案，研究者对391例UAER20-700mg/min的2型糖尿病患者使用160mg缬沙坦治疗4周后随机于以160、320或

640

mg缬沙坦治疗30周。结果显示，第4周时三组患者尿白蛋白降幅相似，之后320mg与640mg组尿白蛋白下降的显著性（P<0.001）大于160mg组（P=0.03）。第30周时，640mg组中尿白蛋白恢复正常的比例是160mg组的两倍（P<0.01）。22增加ARB剂量进一步降低尿白蛋白水平HollenbergNK,etal.JHypertens.2007Sep;25(9):1921-6.研究期间尿白蛋白恢复正常水平的患者比例P=0.021不同剂量方案尿白蛋白排泄率较基线水平的改变UAER较基线的改变幅度DROP研究为评估肾素抑制剂在合并糖尿病和蛋白尿、已接受氯沙坦治疗的高血压患者中的肾脏保护作用，在599例患者中进行了一项多中心、双盲、随机研究。研究主要结局为6个月时的白蛋白/肌酐比.结果显示，在氯沙坦的基础上加用肾素抑制剂使尿白蛋白/肌酐比降低20%（P<0.001）。23在ARB基础上加用肾素抑制剂可加强肾功能保护ParvingHH,etal.NEnglJMed.2008Jun5;358(23):2433-46.研究期间的白蛋白/肌酐比的变化周AVOID研究为了解降压药在糖尿病合并肾病患者中的获益和危害，研究者对157项随机试验的43256例受试者进行了网络meta分析。结果显示，尽管在减少全因死亡率方面药物方案的疗效不优于安慰剂，但与安慰剂相比，ARB+ACEI联合治疗和ARB单独应用可显著降低ESRD的可能性。研究者指出，ACEI和ARB单独应用或联合应用是对抗ESRD最为有效的策略24ACEI/ARB单用或联用是对抗ESRD的最有效策略PalmerSC,etal.Lancet.2015May23;385(9982):2047-56.糖尿病合并肾病患者使用降压药后ESRD的发生风险网络Meta分析25新数据表明RASI对透析/非透析患者均有益，是CKD患者首选药物26RASI可延缓终末期CKD肾衰进程MurakamiT,etal.ClinExpNephrol.2015Oct30.标准回归系数βP值年龄0.365＜0.01性别-0.0190.83糖尿病比率-0.1080.26血红蛋白-0.1050.79血钾浓度-0.0360.67血钙浓度0.2680.39血磷浓度0.2510.71收缩压-0.374＜0.01舒张压0.3090.01用药时长利尿剂0.2180.03钙离子通道阻滞剂0.1710.09

α受体阻滞剂0.2070.04β受体阻滞剂-0.0460.62α-甲基多巴0.2150.02RASI0.2540.01各因素与SRSC相关性的多变量回归分析一项回顾性研究对过去26年301例晚期CKD患者透析开始前的病历记录进行了审查旨在评估患者透析治疗前使用RASI的频率，几十年中患者在延迟肾衰竭发生方面是否有所改变，以及哪些因素对肾保护有较大作用肾功能下降速率的评估指标：血清肌酐倒数的斜率（SRSC）多变量回归分析显示，RASI是2010年以来SRSC的独立预测因素尽管2010年以来RASI的应用增加，但血钾水平与此前并无差异。钾结合树脂的应用和严格的饮食支持可控制血钾水平前瞻性队列研究纳入28497例台湾晚期CKD患者，中位随访时间7个月，比较使用和未使用ACEI/ARB对晚期CKD伴高血压与贫血患者的作用结果显示，RASI每年可避免5.5%的晚期CKD患者开始透析27RASI可降低晚期CKD患者透析风险HsuTW,etal,JAMAInternMed.2014Mar;174(3):347-54.使用及不使用RASI的晚期CKD患者需透析的风险28RASI可提高非透析CKD患者长期生存率MolnarMZ,etal.JAmCollCardiol.2014Feb25;63(7):650-8.QinY,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2016Jan19.doi:10.1002/pds.3941前瞻性队列研究纳入141413例非透析CKD患者，无特殊排除标准，较全面地纳入了各类CKD患者。使用倾向性匹配评分模型和边缘结构模型以尽可能排除混杂因素，旨在探究RASI对长期生存率的作用1meta分析纳入了10项有关ACEI/ARB对非透CKD患者死亡率影响的观察性队列研究数据，并使用随机效应模型计算95%置信区间以评估总体效应。目的是了解ACEI/ARB的使用对该人群生存率的作用2HR：0.81使用及不使用RASI的患者存活的比例0.30.512风险比研究HR权重%0.8125.200.827.591.540.230.868.690.7916.970.877.010.8414.260.724.550.602.860.9512.640.83100.00Molnar(2014)Ahmed(2013)Pereira,A.C.(2012)Ahmed(2012)Milonas(2010)Ahmed(2009)Feringa(2007)Berger(2007)McAlister(2004)Ezkowitz(2004)总体使用RASI对死亡率的作用29RASI可延缓腹膜透析患者残留肾功能的减退ZhangL,etal.CochraneDatabaseSystRev.2014Jun23;6:CD009120.使用随机效应模型对6项开放性研究进行了分析，旨在评估ACEI/ARB对腹膜透析患者残留肾功能的作用。与其他降压药相比，长期（≥12个月）使用ACEI/ARB对于非卧床腹膜透析患者的残留肾功能有保护作用。ARB相比其他降压药显著降低透析患者（HD和PD）的左心室质量指数（P=0.002）30RASI可显著逆转透析患者左室肥厚YangLY,etal.AmJMedSci.2013Jan;345(1):1-9.这项多中心、前瞻性、观察性研究为期3年。3276例维持性血液透析伴继发性甲状旁腺功能亢进的患者基线时接受了ACEI/ARB治疗。31RASI可降低血透患者骨折风险YamamotoS,etal.PLoSOne.2015Apr13;10(4):e012269132大型meta分析显示RASI为CKD患者首选XieX,etal.AmJKidneyDis.

2015Nov18.pii:S0272-6386(15)01312-8.研究设计：系统性综述、Bayesiannetworkmeta-analysis.受试者：接受RASI治疗的CKD患者研究选择标准：接受RASI治疗的CKD患者中进行的随机试验目的：比较ACEI和ARB、将两者与安慰剂和活性对照药物进行比较结局：主要结局为肾功能衰竭；刺激结局为重大心血管