血清CA199与梗阻性黄疸的相关性研究

潍坊市中医院肝胆胰外科血清CA19-9与梗阻性黄疸的相关性研究综述：张勇AnalysisoftheValueofSerumCA19-9inDetectingObstructiveJaundice目录『CONTENT』▷第一部分血清CA19-9概述▷第二部分血清CA19-9在良恶性梗阻性黄疸中的升高特点及原因▷第三部分血清CA19-9阳性率影响因素▷第四部分血清CA19-9在鉴别良恶性梗阻性黄疸中的应用▷第五部分血清CA19-9与肿瘤分期、可切除性及预后的关系第一部分血清CA19-9概述血清CA19-9概述1

糖链抗原199（CA19-9）是由Koprowski等于1979年用结肠癌细胞株免疫小鼠得到一种编号为116NS199的单克隆抗体所识别的抗原，不仅可微量的存在于健康成人的胰腺、胆管上皮，还能存在于健康成人的胃、乳腺等器官。正常人胰液及胆汁中CA19-9含量较高，而血清中含量较低。胆道系统是CA19-9主要的排泄途径，可能在毛细胆管、胰管上皮细胞内合成后进入胆管及胰管，最后经十二指肠排泄。但当上述组织发生胆道梗阻或者罹患恶性肿瘤时，CA19-9分泌会增加或亢进，形成高CA19-9血症。

Koprowski

H,Steplewski

Z,Mitchell

K.Colorectalcarcinomaantigensdetectedbyhybridoma

antibodies[J].SomaticCellGenet,1979,5(6):957-971.血清CA19-9概述1血清CA19-9作为一种经典的肿瘤相关抗原现已普遍用于消化系统肿瘤的诊断，其灵敏性可显著升高于胆道系统恶性肿瘤（95%）、结肠癌（15%）、胃癌（5%）、肝癌（7%）等恶性肿瘤疾病中。血清CA19-9对胆胰系统恶性肿瘤早期诊断的灵敏性为38%～89%，特异性为50%～98%。GoonetillekeKS等报道血清CA19-9单项检测诊断胰腺癌的敏感性中位数是79%（70-90%），特异性中位数是82%（68-91%）。

GoonetillekeKS,SiriwardenaAK.Systematicreviewofcarbohydrateantigen(CA19-9)asabiochemicalmarkerinthediagnosisofpancreaticcancer.

EurJSurg

Oncol

2007;33:266–70.

第二部分血清CA19-9在良恶性梗阻性黄疸中的升高特点及原因血清CA19-9在良性梗阻性黄疸中升高的特点2血清CA19-9在良性梗阻性黄疸中并不是持续升高的，众多文献证实良性梗阻性黄疸随着胆道梗阻的解除、炎症的控制，其血清CA19-9水平可在短期内迅速下降。Mann等和Morris-Stiff等研究发现在良性梗阻性黄疸中总胆红素水平和CA199水平之间存在正相关，Mann等测得两者相关系数为0.41（P〈0.01），且随着胆道梗阻的解除，血清胆红素明显下降，血清CA199水平也相应下降。MannDV,Edwards

R,Ho

S,et

al.Elevated

tumourmarkerCA19-9:clinicalinterpretationandinfluenceofobstructivejaundice[J].EurJSurgOncol,2000,26(5):474-479..血清CA19-9在良性梗阻性黄疸中升高的特点2MannDV,Edwards

R,Ho

S,et

al.Elevated

tumourmarkerCA19-9:clinicalinterpretationandinfluenceofobstructivejaundice[J].EurJSurgOncol,2000,26(5):474-479..血清CA19-9在良性梗阻性黄疸中升高的原因2..CA19-9在良性梗阻性黄疸中升高的原因也是多方面的，总结相关文献主要有：①CA19-9在体内经胰液和胆汁排泄，结石等梗阻因素的存在影响胰液、胆汁的排出，使CA199逆流入血。②结石对胆管壁的刺激使胆管壁的通透性增加，促进CA199入血。③胆道内高压、胆管炎症以及胆盐对胆管上皮细胞的损伤，刺激胆管上皮细胞分泌CA19-9。④还有一些研究者认为，CA19-9是胆道上皮细胞分泌的神经苷脂样物质，当组织损伤和分解时神经苷脂增加，并作为半抗原（戊糖）的不同结合载体被单克隆抗体识别进入血液，临床上出现假阳性。

KimHJ,Kim

MH,MyungSJ.AnewstrategyfortheapplicationofCA19-9inthedifferentiationof

pancreaticobiliary

cancer:analysisusingareceiveroperatingcharacteristiccurve[J].AmJGastroenterol,1999,94(7):1941-1946.血清CA19-9在恶性梗阻性黄疸中升高的特点2与在良性梗阻性黄疸中升高不同，血清CA199在恶性梗阻性黄疸中常呈中度以上升高，变化具有持续性，逐渐升高或者居高不下。当采取减黄治疗解除胆汁淤积，使黄疸有效下降后，血清CA199在恶性梗阻性黄疸中呈小幅下降或轻度升高,总胆红素水平会显著下降，总胆红素与CA199基本无相关性。但当明确肿瘤病因，将肿瘤完全切除后，CA199常会明显下降。

Morris-StiffG,Teli

M,JardineN.CA19-9antigenlevelscandistinguishbetweenbenignandmalignant

pancreaticobiliary

disease[J].Hepatobiliary

Pancreat

DisInt,2009,8(6):620-626.血清CA19-9在恶性梗阻性黄疸中升高的特点2

Morris-StiffG,Teli

M,JardineN.CA19-9antigenlevelscandistinguishbetweenbenignandmalignant

pancreaticobiliary

disease[J].Hepatobiliary

Pancreat

DisInt,2009,8(6):620-626.血清CA19-9在恶性梗阻性黄疸中升高的原因2鉴于血清CA199在恶性梗阻性黄疸中升高具有上述特点，学术界认为1.在恶性梗阻性黄疸中主要是由于癌细胞直接大量分泌引起血清CA19-9的升高，而且CA19-9分泌的水平与肿瘤的分期、分级有关。2.同时可能存在梗阻、炎症因素参与的途径。黄家淼等研究发现部分恶性梗阻性黄疸患者经减黄治疗后CA19-9水平有轻度下降，极少数病例下降幅度〉50%，分析原因可能这部分患者同时合并有胆道梗阻和炎症，促进了胆管上皮血清CA199的分泌，当采取减黄措施后，梗阻和炎症因素引起升高的CA199随着胆道内压的降低，炎症的消退出现下降。

MannDV,Edwards

R,Ho

S,et

al.Elevated

tumourmarkerCA19-9:clinicalinterpretationandinfluenceofobstructivejaundice[J].EurJSurgOncol,2000,26(5):474-479.

黄家淼,杨雅,杨剑,等.减黄前后血清CA19-9测定对梗阻性黄疸良恶性病因的鉴别诊断价值[J].临床肿瘤学杂志,2012,17(6):549-552.血清CA19-9在良恶性梗阻性黄疸鉴别中的临床意义2近年来频频有文献报道CA19-9在一些良性疾病（如支气管囊肿、支气管扩张、肺纤维化以及慢性肝炎、消化系统炎性疾病等）中也可有不同程度的升高，尤其在胆石症、胆管炎、胰腺炎等良性疾病中CA19-9水平可显著升高，更有甚者报道CA19-9水平可明显高于1000U/mL，导致假阳性的结果。CA19-9诊断胰胆管相关恶性肿瘤的敏感性、特异性差已得到广泛认同。CA19-9并不能作为判断良恶性疾病的唯一标志，只能在出现疑似胆胰等恶性肿瘤证据时作为一个较好的参考指标，特别是血清CA199水平明显升高时应高度怀疑胆胰癌。

KatzMH,Varadhachary

GR,Fleming

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chemoradiation[J].Ann

SurgOncol,2010,17(7):1794-1801.

第三部分血清CA19-9阳性率影响因素血清CA19-9阳性率常见影响因素3Lewis血型血糖胆红素第四部分血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4检测方法统一与限定值的选择动态监测治疗前后血清CA19-9水平变化血清CA19-9与多指标联合血清CA19-9与C反应蛋白联合血清CA19-9与Mic

ro

RNAs联合策略一策略二策略三血清CA19-9与多种肿瘤指标联合血清CA19-9与胆红素联合血清CA19-9与影像学联合血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4策略一检测方法的统一与限定值的选择

几乎所有CA19-9的检测都是基于单克隆抗体116NS199的，该抗体可识别表达于循环中的CA。虽然CA19-9定性检测已逾30年，但其检测仍然存在问题，主要表现在CA19-9国际化标准的缺失与检测方法的差异。不同的检测方法可能导致不同的检测结果。Passerini等比较了应用两种常见的CA19-9检测得出的结果，发现两者诊断准确性差别不大，但彼此不可相互取代。因此，欲提高血清CA19-9的敏感性和特异性，首先要求血清CA19-9检测方法的统一，其次便是血清CA19-9限定值的选择。以37U/mL为限定值虽然保持了血清CA19-9鉴别梗阻性黄疸较高的敏感性，但特异性差强人意，而通过提高限定值虽提高了特异性，但其敏感性同时也在下降。因此，血清CA19-9限定值的选择必须立足于保持较高的特异性，同时又不失敏感性。Scarà

S,Bottoni

P,ScatenaR.CA19-9:BiochemicalandClinicalAspects[J].AdvExpMedBiol,2015,867:247-260.Passerini

R,Cassatella

MC,Boveri

S.ThepitfallsofCA19-9:routinetestingandcomparisonoftwoautomatedimmunoassaysinareferenceoncologycenter[J].AmJClinPathol,2012,138(2):281-287.血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4策略一检测方法的统一与限定值的选择血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4策略二动态检测治疗前后血清CA19-9水平变化血清CA19-9在良性梗阻性黄疸中升高的特点一般呈非持续性，当胆汁淤积解除，炎症消退后，胆管上皮细胞产生血清CA19-9减少，血清CA19-9经由胆管排泄增多，因此其水平可在短时间内恢复正常。恶性梗阻性黄疸中血清CA19-9水平升高的特点一般呈持续性，当胆汁淤积解除、炎症消退后，可小幅下降或轻度升高，但当明确肿瘤病因，将肿瘤完全切除后，血清CA19-9水平亦会显著下降。动态监测胆管减压引流等相关治疗前后血清CA19-9水平变化，对判断梗阻性黄疸良恶性方面意义重大。Marrelli等提出，梗阻性黄疸患者经由内镜逆行性胰胆管造影施行胆道内减压成功解除梗阻的条件下，如果血清CA19-9水平维持稳定或连续>90U/mL，高度怀疑恶性可能。

Marrelli

D,Caruso

S,PedrazzaniC.CA19-9serumlevelsinobstructivejaundice:clinicalvalueinbenignandmalignantconditions[J].AmJSurg,2009,198(3):333-339.血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4策略二动态检测治疗前后血清CA19-9水平变化Marrelli

D,Caruso

S,PedrazzaniC.CA19-9serumlevelsinobstructivejaundice:clinicalvalueinbenignandmalignantconditions[J].AmJSurg,2009,198(3):333-339.血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4策略二动态检测治疗前后血清CA19-9水平变化

Marrelli等提出，梗阻性黄疸患者经由内镜逆行性胰胆管造影施行胆道内减压成功解除梗阻的条件下，如果血清CA19-9水平维持稳定或连续>90U/mL，高度怀疑恶性可能。Marrelli

D,Caruso

S,PedrazzaniC.CA19-9serumlevelsinobstructivejaundice:clinicalvalueinbenignandmalignantconditions[J].AmJSurg,2009,198(3):333-339.血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4策略三血清CA19-9联合多指标分析（1）联合总胆红素良性梗阻性黄疸梗阻有效解除血清胆红素显著下降血清CA19-9相应下降血清CA19-9与胆红素有相关性恶性梗阻性黄疸梗阻有效解除血清胆红素显著下降血清CA19-9小幅下降或轻度增高血清CA19-9与胆红素无相关性血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4策略三血清CA19-9联合多指标分析（1）联合总胆红素

因此，可通过CA19-9结合总胆红素的途径来判断梗阻性黄疸的良恶性。Ong等发现，胆红素是一个可预测血清CA19-9水平的独立变量，在胆红素水平上调整血清CA19-9限定值可以调高其诊断良恶性胆胰疾病的特异性。LaGreca等用血清CA19-9和胆红素的比值得到诊断梗阻性黄疸的灵敏性、特异性和阳性预测值分别为49.0%、78.4%和69.4%。然而，近来有学者对此表示异议，他们测得血清CA19-9与胆红素的相关系数≤0.153，远远小于Mann等测得的0.41。由此认为，高胆红素血症并未明显影响血清CA19-9水平。Ong

SL,Sachdeva

A,Garcea

G.Elevationofcarbohydrateantigen19.9inbenignhepatobiliaryconditionsanditscorrelationwithserumbilirubin

concentration[J].Dig

DisSci,2008,53(12):3213-3217.LaGreca

G,Sofia

M,Lombardo

R.AdjustingCA19-9valuestopredictmalignancyinobstructivejaundice:influenceofbilirubinandC-reactiveprotein[J].WorldJGastroenterol,2012,18(31):4150-4155.血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4策略三血清CA19-9联合多指标分析（2）联合C反应蛋白良性梗阻性黄疸多伴有急性胆系感染，胆管炎症可促进胆管上皮细胞增生，从而促进血清CA19-9的合成与分泌。而在恶性梗阻性黄疸中，其血清CA19-9升高主要经癌细胞直接分泌，炎性因素并不是导致其升高的主要原因。有报道称，急性时相因子C反应蛋白的测定对梗阻性黄疸具有辅助诊断的意义。因此，血清CA19-9结合C反应蛋白的方式也为梗阻性黄疸良恶性鉴别诊断应用提供了新的借鉴。LaGreca等报道，血清CA19-9与C反应蛋白比值可在保持较高灵敏性（76.5%）的情况下，兼顾血清CA19-9的特异性（将特异性由45%提高到68.8%）。LaGreca

G,Sofia

M,Lombardo

R.AdjustingCA19-9valuestopredictmalignancyinobstructivejaundice:influenceofbilirubinandC-reactiveprotein[J].WorldJGastroenterol,2012,18(31):4150-4155.魏凯,黄毅超.C反应蛋白检测对胆管癌诊断的临床意义[J].国际检验医学杂志,2011,32(13):1518-1519..血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4策略三血清CA19-9联合多指标分析（3）联合microRNAs

miRNAs具有内源性、不编码、功能性的特点，miRNAs可以在组织中特异性表达，而且其表达水平在胰腺癌或胰腺炎等疾病中也有所不同。尤其miRNAs可经外周血检测，这无疑为临床应用提高了广阔的前景和可能性。Liu等将血清CA19-9与血浆miRNAs（miR-155、miR-181a、miR-181b和miR-196a）联合检测用于胰腺癌的早期诊断，发现miR-16、miR-196a与CA19-9联合检测后在非胰腺癌组和胰腺癌组中该组合诊断胰腺癌的灵敏性达到92%，特异性达到95.6%，在慢性胰腺炎组和胰腺癌组中诊断胰腺癌的灵敏性达到88.4%，特异性度到96.3%，远高于血清CA19-9或者血浆miRNAs单项鉴别胰腺癌的灵敏性与特异性。。LaGreca

G,Sofia

M,Lombardo

R.AdjustingCA19-9valuestopredictmalignancyinobstructivejaundice:influenceofbilirubinandC-reactiveprotein[J].WorldJGastroenterol,2012,18(31):4150-4155.魏凯,黄毅超.C反应蛋白检测对胆管癌诊断的临床意义[J].国际检验医学杂志,2011,32(13):1518-1519..血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4策略三血清CA19-9联合多指标分析（3）联合microRNAs

Wang等证实，外周血单核细胞特定的miRNAs水平可作为判断胰腺癌的标志物，将外周血单核细胞特定的miR-27a-3p与血清CA19-9共同检测，可使之诊断胰腺癌的灵敏性达到85.3%,特异性达到81.6%。虽然目前miRNAs检测缺乏大规模的验证，也尚未应用于临床，但其可可作为最具前景的、潜在的生物学标志物。

LiuJ,Gao

J,Du

Y.CombinationofplasmamicroRNAswithserumCA19-9forearlydetectionofpancreaticcancer[J].IntJCancer,2012,131(3):683-691.WangWS,Liu

LX,Li

GP.CombinedserumCA19-9andmiR-27a-3pinperipheralbloodmononuclearcellstodiagnosepancreaticcancer[J].Cancer

Prev

Res(Phila),2013,6(4):331-338.血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4策略三血清CA19-9联合多指标分析（3）联合其他肿瘤标志物

诊断胰腺癌的灵敏性最高，但特异性差被公认为第三代胰腺癌相关抗原标志物主要作为诊断卵巢癌的标志物，但炎症和肝结石对其影响较小。仅次于血清CA19-9最常用于胰胆管肿瘤的非特异性肿瘤标志物，四种标志物中，血清CEA的敏感性最差血清CA19-9血清CA242血清CA125血清CEA血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4策略三血清CA19-9联合多指标分析（3）联合其他肿瘤标志物

迄今为止，尚未发现一种理想的具有极高敏感性和特异性的诊断胰腺癌、胆管癌以及胆囊癌等的肿瘤标志物，但采用联合检测能够在一定程度上弥补单一检测的不足。

田力等报道，联合检测具有较高灵敏性的血清CA19-9与高特异性的CA242、CA125、CEA，可使诊断胰腺癌的灵敏性提升至90.2%，特异性提升至100%。

在诊断胆管癌方面，Wang等将血清CA19-9、CA125与CA242联合检测，使诊断胆囊癌的诊断准确率显著提高。田力,王晓艳,沈守荣.肿瘤标志物CA19-9、CA242、CEA、CA125联合检测在胰腺癌诊断中的意义[J].世界华人消化杂志,2012,20(31):3047-3050.WangYF,Feng

FL,Zhao

XH,et

al.Combineddetectiontumormarkersfordiagnosisandprognosisofgallbladdercancer[J].WorldJGastroenterol,2014,20(14):4085-4092.血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4策略三血清CA19-9联合多指标分析（3）联合其他肿瘤标志物

Duraker

N,Hot

S,PolatY.CEA,CA19-9,andCA125inthedifferentialdiagnosisofbenignandmalignantpancreaticdiseaseswithorwithoutjaundice[J].J

SurgOncol,2007,95(2):142-147.血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4策略三血清CA19-9联合多指标分析（3）联合其他肿瘤标志物

血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4策略三血清CA19-9联合多指标分析（3）联合其他肿瘤标志物

目前国内外文献在胰腺癌、胆管癌等肿瘤标志物联合检测的组合方式上存在不一致。部分学者认为，血清CA19-9联合CEA、CA125虽能提高特异性，但CEA、CA125可降低血清CA19-9的灵敏性以致影响其诊断价值，联合检测意义不大。然而，在没有较为理想肿瘤标志物出现之前，多指标联合检测仍是诊断胆胰肿瘤的有效途径之一。Duraker

N,Hot

S,PolatY.CEA,CA19-9,andCA125inthedifferentialdiagnosisofbenignandmalignantpancreaticdiseaseswithorwithoutjaundice[J].J

SurgOncol,2007,95(2):142-147.血清CA19-9在鉴别良恶性梗黄中的应用4策略三血清CA19-9联合多指标分析（3）联合影像学

目前诊断胆管良恶性疾病常依赖超声、CT、磁共振胰胆管造影、内镜逆行性胰胆管造影等影像学检查。

Singh等报道，在伴有胆管癌的梗阻性黄疸患者中超声成像、CT、磁共振胰胆管造影的阳性率分别为66.67%、83.33%和83.33%。而Parsi等发现，胆管刷检细胞学检查诊断胆管癌的阳性率仅为46%。单项影像学检查或血清指标的特异性和敏感性均不能满足临床鉴别良恶性梗阻性黄疸的需要。

SinghA,Mann

HS,Thukral

CL.DiagnosticAccuracyofMRCPasComparedtoUltrasound/CTinPatientswithOb