药理学 肾上腺素受体激动药与拮抗药

药理学肾上腺素受体激动药与拮抗药Adrenoceptoragonistsandantagonists教学要求123了解肾上腺素受体激动药的构效关系。掌握去甲肾上腺素药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症；肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺药理作用与临床应用；α受体阻断药酚妥拉明的药理作用与临床应用，对肾上腺素的翻转作用；β受体阻断药的药理作用、临床应用、不良反应、禁忌症和代表药；熟悉间羟胺、去氧肾上腺素、麻黄碱、多巴酚丁胺、沙丁胺醇的作用特点及应用2019年执业医师考试大纲123去甲肾上腺素：药理作用、临床应用、不良反应及禁忌证肾上腺素：药理作用、临床应用、不良反应及禁忌证多巴胺：药理作用、临床应用异丙肾上腺素：药理作用、临床应用α肾上腺素受体阻断药：酚妥拉明的药理作用及临床应用β肾上腺素受体阻断药：药理作用、临床应用、不良反应456第一节肾上腺素受体激动药Adrenoceptoragonists肾上腺素受体拮抗药Adrenoceptorantognists一类化学结构和药理作用与Adr、NA相似的药物，与肾上腺素受体结合并激活，产生拟肾上腺素样作用。与兴奋交感神经的效应相似的胺类，又称拟交感胺（sympathomimeticamines）。与肾上腺素受体结合，拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药作用的药物4拟交感胺类药物的构效关系基本结构：ß-苯乙胺5第一节肾上腺素受体激动药1CHCHNH23456R1R2R3R4R5R6R7αβ儿茶酚（一）苯环上化学基团的不同1.儿茶酚胺类：指化学结构中含有儿茶酚基（双羟基苯）结构Adr，NA，ISO，DA。外周心血管作用明显，中枢作用弱，容易被COMT代谢，作用时间短2.非儿茶酚胺类：不含儿茶酚基去掉一个OH，外周作用减弱，作用时间延长；去掉两个OH，外周作用减弱，中枢作用增加，如麻黄碱6123456R1HOHOR4（二）碳链α位H被CH3取代，可阻碍被MAO氧化，作用时间延长（三）氨基上的H被不同基团取代，作用有别：1.被CH3取代→肾上腺素，增加对β1受体的活性；2.被异丙基取代→异丙肾上腺素，增加对β1、β2受体的活性；3.被CH3取代，苯环上无4位的碳羟基，仅保留α受体作用（去氧肾上腺素）；4.取代基团从甲基到叔丁基，对α受体作用逐渐减弱，对β受体作用逐渐增强。78

肾上腺素（adrenaline,epinephrine,Adr)

多巴胺（dopaine,DA）麻黄碱（ephedrine）

去甲肾上腺素（noradrenaline,NE）间羟胺（metaraminol）去氧肾上腺素（phenylephrine）

甲氧明（methoxamine）

异丙肾上腺素（isoprenaline）多巴酚丁胺（dobutamine）α、β受体激动药α受体激动药β受体激动药

拟肾上腺素药物分类9来源：肾上腺髓质嗜铬细胞中合成，NE甲基化成Adr药用：家畜肾上腺提取、人工合成的盐酸盐理化性质：化学稳定性差，口服在碱性肠液中易破坏给药方式：皮下、肌肉、静脉滴注肾上腺素（adrenaline,Adr）10

一、α、β肾上腺素受体激动药（肾上腺素、多巴胺、麻黄碱）

【体内过程】11口服后在碱性肠液、肠黏膜及肝内易被破坏氧化失效皮下注射因缩血管，故吸收缓慢，6～15min起效，作用维持时间1～2h。肌内注射的吸收速度较皮下注射快，作用维持10～30min，可通过胎盘但不易通过血脑屏障1.心脏(兴奋)兴奋心肌、窦房结、传导系统兴奋β2受体扩血管代谢产物腺苷增多冠脉灌注压增加心肌收缩力心率传导心肌兴奋性CO耗氧量

冠脉血流量β1受体12【药理作用】激动α、β受体；作用快、强、短

2.血管(复杂)

受体类型密度用药剂量小剂量-----扩张周围血管的β2受体大剂量-----兴奋α、β受体,兴奋α为主取决于小动脉和毛细血管前括约肌，受体密度高，收缩明显；静脉和大动脉，受体密度低，收缩作用弱；皮肤、粘膜、肾、肠系膜血管收缩最强烈（

α受体数量占优势）脑和肺血管收缩弱；骨骼肌和肝脏的血管舒张（

β2受体数量占优势）133.血压(与剂量有关)血流重新分布-----更适合应急下的供需要求14治疗剂量（低）脉压增加骨骼肌血管扩张DBP不变或下降β2心肌收缩力心排量β1SBP大剂量外周阻力、DBP、SBP血管强烈收缩肾上腺素的翻转作用：

α受体拮抗药（如酚妥拉明）与肾上腺素合用，可使肾上腺素的升压转为降压α受体已被阻断。Adr仅表现出兴奋血管β2受体，使血管扩张154.平滑肌---支气管治疗支气管哮喘急性发作消除支气管粘膜水肿收缩支气管粘膜血管α受体，降低毛细血管通透性抑制肥大细胞释放组胺兴奋支气管平滑肌上的β2受体，使其松弛16胃肠道、膀胱、子宫、眼5.代谢提高机体代谢率----提高氧耗率20-30%

促进糖原分解，降低周围组织对葡萄糖的摄取——血糖促进脂肪分解——为机体提供能量6.中枢神经系统

不易透过血脑屏障——中枢作用不明显大剂量，烦躁，头痛（糖尿病患者禁用）17

【临床应用】

1、心脏骤停心脏骤停（麻醉及手术意外、溺水、药物中毒或房室传导阻滞等）电击所致心脏骤停，应配合心脏除颤器或利多卡因等除颤心内注射配合人工呼吸、心脏按压、纠正酸碱平衡失调及电解质紊乱18

2、过敏性休克首选药（联合糖皮质激素）激动

1受体，改善心功能激动受体，血管收缩、降低毛细血管的通透性迅速缓解症状激动

2受体，扩张冠状动脉缓解支气管痉挛，减少过敏介质释放肾上腺素19

3、支气管哮喘控制支气管哮喘急性发作4、血管神经性水肿及血清病

迅速缓解症状5、与局麻药配伍使用及局部止血

延缓局麻药的吸收，延长局麻药的麻醉时间

0.1%用于鼻粘膜、齿龈出血6、治疗青光眼

降低眼压20

【不良反应】常见：心悸、烦躁、头痛、血压增高剂量过大------α受体过度兴奋血压骤升，脑出血

------β受体过度兴奋心肌耗氧量增加、心律失常21

1、器质性心脏病、高血压病、脑动脉硬化、冠状动脉病、甲亢、糖尿病(慎用)2、手指、足趾或外耳等部位手术行局麻时不加Adr，因血管收缩而引起局部组织坏死22【禁忌症】

是合成去甲肾上腺素的前体，药用为人工合成品

[体内过程]1、口服在肠和肝脏中破坏，无效

静滴，作用迅速、短暂（MAO,COMT代谢）

2、外源性不易通过血脑屏障，无明显中枢作用多巴胺(Dopamine，DA)23作用机理（1）激动α、β受体（2）直接作用于外周多巴胺受体

(脑、肾、肠系膜、冠状血管受体)

（3）通过交感神经末稍释放NA[药理作用]241.心血管系统（2）血管和血压：小剂量(<10μg/kg/min)激动外周多巴胺受体，肾血管、肠系膜血管、冠脉扩张大剂量(>20μg/kg/min)激动α受体，引起外周血管收缩，血压升高（1）心脏：中等剂量(20μg/kg/min)激动β1R25心肌收缩力心输出量心率2.肾脏剂量：1-2μg/kg/min效应：激动外周多巴胺受体，肾血管扩张，肾血流量增加，利尿作用；直接排钠利尿作用剂量：>μ10g/kg/min值得注意

效应：主要作用α1受体，肾血管明显收缩，降低肾血流26(+)β1-R心收缩力(+)α1-R血管收缩(+)D1-R血管舒张内脏、肾血流量增加血压尿量排钠利尿【临床应用】1.各种休克：心源性、创伤性、感染性

强心、利尿

适于少尿、心肌收缩无力的休克2.急性肾衰竭（联合利尿药）27【不良反应】

用药过量，心悸、心律失常、肾功能下降

漏出血管可致局部坏死

一旦发现立即停药，局部浸润(α受体阻断药)28

植物麻黄中提取的生物碱，性质稳定口服易吸收（唯一）通过BBB（唯一），兴奋中枢明显大部分原型肾脏排泄

麻黄碱29

一、心血管作用与Adr相似，但较温和而持久二、对支气管平滑肌松弛作用弱，起效慢，作用久三、口服有效(支气管哮喘病人口服)

四、能透过BBB，中枢兴奋作用较强五、易出现快速耐药性【药理作用】

直接作用：兴奋α1、α2、β1、β2受体

间接作用：促NA释放

特点：30【临床应用】

1、防治低血压：用于椎管内麻醉、吸入麻醉、静脉麻醉引起的低血压

2、预防支气管哮喘发作或轻症治疗

3、消除鼻粘膜充血所引起的鼻塞

4、过敏疾病：荨麻疹、血管神经性水肿31去甲肾上腺素【体内过程】NA去甲肾上腺素能神经末梢释放的化学递质只适宜静脉滴注作用时间短，不易透过BBB32二、α肾上腺素受体激动药（去甲肾上腺素、间羟胺、去氧肾上腺素等）（一）α1、

α2肾上腺素受体激动药1.血管

兴奋血管α1受体，除冠脉外，所有小动脉、小静脉均收缩，总外周阻力

兴奋心脏，腺苷↑，冠脉舒张，冠脉流量增加收缩程度：皮肤粘膜血管>肾血管>其它血管（脑、肝、肠系膜等）33【药理作用】主要激动α受体，对α1和α2无选择性，对心脏β1受体作用较弱，对β2受体无作用收缩血管升血压兴奋心脏降心率2.心脏（兴奋）

激动β1受体整体情况：血管收缩BP↑反射性心率↓血管收缩BP↑外周阻力↑心输出量↓34心肌收缩力↑传导↑心输出量↑，心肌耗氧量↑3.血压（升高）

较强的升压作用小剂量

兴奋心脏，心输出量↑，收缩压↑，舒张压不变，脉压差变大较大剂量血管强烈收缩外周阻力↑↑收缩压↑，舒张压↑，脉压差变小4.血糖增高（α1-R）35【临床应用】

一、抗休克：（短期小剂量，因其外周血管收缩强烈）主要用于神经性休克或嗜铬细胞瘤切除术后低血压

药物（α-R拮抗剂、氯丙嗪）中毒所致低血压

二、上消化道出血：

稀释后口服，收缩食管、胃粘膜血管36【不良反应】一、局部组织坏死：

药液外漏，强烈的缩血管组织缺血坏死

热敷、普鲁卡因或酚妥拉明5-10mg溶于10-15ml生理盐水局部浸润，以扩张血管二、急性肾衰：长时间、大交了，肾血管强烈收缩、肾实质损害【禁忌症】高血压，动脉硬化，器质性心脏病、少尿、无尿、严重微循环障碍、甲亢等3738NA记忆要点去甲强烈缩血管；升压作用不翻转；只能静滴要缓慢；引起肾衰很常见；用药期间看尿量；休克早期间羟胺。1.双重作用

（直接+间接）

直接兴奋α受体间接作用在囊泡置换NA，促进NA释放间羟胺人工合成品,性质稳定。主要激动α受体，兴奋β1受体弱

特点：392.以释放NA为主，效能类似去甲肾上腺素

收缩血管，升高血压，作用温和而持久

3.对心率影响不明显，少引起心律失常4.肾血管收缩作用弱，仍能显著减少肾血流量5.给药方便，肌注、皮下注射、静脉注射、静滴，

临床作为NA的良好代用品用于抗休克治疗6.椎管内麻醉时用于纠正血压下降40（二）α1肾上腺素受体激动药——去氧肾上腺素和甲氧明（三）α2肾上腺素受体激动药——羟甲唑啉、美托咪定三、β肾上腺素受体激动药β1β2受体激动药β1受体激动药β2受体激动药异丙肾上腺素多巴酚丁胺沙丁胺醇、特布他林41异丙肾上腺素异丙肾上腺素是人工合成品，常用盐酸盐给药途径口服无效气雾吸收快舌下含服静脉注射作用时间长，t1/2约2h42

（3）小剂量静滴：兴奋心脏—收缩压↑

舒张血管—舒张压略降

大剂量：舒张压明显降低1、心血管作用（1）兴奋心脏β1受体，正性肌力、正性频率、加快传导心肌收缩力增加心率加快心肌耗O2传导加速（2）兴奋血管β2明显舒张骨骼肌血管、舒张冠脉（舒张肾血管和肠系膜作用弱）脉压加大43【药理作用】二、支气管平滑肌兴奋β2受体，使支气管平滑肌松弛；抑制过敏介质释放三、代谢：增加组织耗氧量肝糖原及脂肪分解↑升血糖、升高游离脂肪酸44【临床应用】1、支气管哮喘急性发作2、房室传导阻滞：治疗Ⅱ、Ⅲ度3、心脏骤停：窦房结功能衰竭、传导阻滞所致的心脏骤停（起搏作用）

4、休克：低排高阻型休克，早期【不良反应】心悸、头昏；剂量过大，心肌耗氧量↑，心律失常；猝死【禁忌症】冠心病、心肌炎、甲亢4546辅助记忆异丙扩张支气管，哮喘急发它能缓；扩张血管治“感染”，血容补足效才显；兴奋心脏复心跳，加速传导律不乱；哮喘耐受发猝死，甲亢冠心切莫选。多巴酚丁胺——

1受体激动药：1、PO无效，仅供i.v2、作用：主要激动β1受体（1）兴奋心脏：主要为正性肌力作用，加快心率不明显，增加心肌耗氧不明显（治疗心衰的依据）大剂量：加快心率（2）血管：外周阻力变化不大。3、应用：治疗心肌梗死并发的心力衰竭（增加心输出量而不加快心率）47

肾上腺素多巴胺麻黄碱去甲肾上腺素（α1α2）间羟胺（α1α2）去氧肾上腺素、甲氧明（α1）可乐定、甲基多吧（α2）异丙肾上腺素（β1β2）多巴酚丁胺（β1）沙丁胺醇、特布他林（β2）α、β受体激动药α受体激动药β受体激动药

Summary48

能与肾上腺素受体结合，缺乏或仅有微弱内在活性，从而阻断肾上腺素能神经递质或外源性激动药与受体相互作用的药物。α受体拮抗药β受体拮抗药α、β受体拮抗药α1α2：酚妥拉明、酚苄明α1：哌唑嗪α2：育亨宾β1β2：普萘洛尔、吲哚洛尔β１：美托洛尔、醋丁洛尔拉贝洛尔49第二节肾上腺素受体拮抗药

Adrenoceptorantagonists

肾上腺素作用的翻转：

受体拮抗药与肾上腺素合用，使肾上腺素的升压作用翻转为降压作用。

受体拮抗药引起的血压下降不能用Adr，只能用NA对抗。50α肾上腺素受体拮抗药

与α受体结合疏松，易解离，属竞争性拮抗药，短效【体内过程】

口服差，30min血药浓度达高峰，效果为注射给药的20％注射后1~5min作用达高峰，持续15~30min51酚妥拉明1、血管与血压

拮抗α1受体直接松弛血管平滑肌【药理作用】

拮抗α1、α2受体小A、V血管舒张血压下降外周阻力下降523、抗勃起功能障碍4、其他：拟胆碱：兴奋胃肠平滑肌

拟组胺样作用：胃酸分泌

促肥大细胞释放组胺NA释放增加拮抗突触前膜α2-R53不良反应兴奋心脏：心率加快、心肌收缩力增强、心输出量增加血管扩张，血压下降反射性兴奋交感神经2、心脏【临床应用】1.治疗外周血管痉挛性疾病2.NA静注外漏3.肾上腺嗜铬细胞瘤鉴别诊断，骤发高血压危象的控制，术前准备4.抗休克：扩张血管，降低外周阻力，改善微循环障碍，增加心输出量；用药前必需补足血容量。也主张与NA合用，目的防止血管扩张过度，同时保留强心作用。主要感染性休克545.拟交感胺药物过量所致高血压6.急性心梗、顽固性充血性心衰：舒张小动脉→外周阻力↓→后负荷↓→改善心功能舒张小静脉→回心血量↓，左室舒张末压↓→消除肺水肿只作辅助用药7.诊、治勃起功能障碍【不良反应】

1、直立性低血压（NA对抗，不能用Adr？？）

2、诱发加重胃十二指肠溃疡

3、冠心病、胃及十二指肠溃疡慎用56

酚苄明与α受体以共价键形式牢固结合，故作用更强而持久。α1受体阻滞作用>α2受体，约10倍。【体内过程】

1、口服后20-30%被吸收局部刺激性大，常静脉注射，60min达高峰，半衰期24h2、脂溶性高，可贮存于脂肪缓慢释放，排泄较慢

3、起效慢，作用强而持久，一次用药可持续3~4天57【药理作用】与酚妥拉明相似，但起效慢，作用强而持久

1、血压

扩血管与交感神经张力有关卧位：交感张力较低，对血压影响小立位：交感张力较高，使血压下降→体位性低血压

2、心脏兴奋心脏，心率↑①血压降低，反射性兴奋交感神经②拮抗突触前膜α2受体，NA释放↑58【临床应用】

1、抗休克，感染性

2、嗜铬细胞瘤手术前治疗用药

3、外周血管痉挛性疾病

4、良性前列腺增生【不良反应】

常见：直立性低血压、心动过速、疲乏嗜睡59选择性α1受体阻断剂---哌唑嗪1、无促进神经末梢释放NA作用，无明显加快心率的作用2、主要用于治疗高血压口服吸收好，通常口服抗高血压药选择性α2受体阻断剂---育亨宾选择性地阻断α2受体，重要的实验室科研工具药。60β受体拮抗药

一类典型的竞争性拮抗药，指能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争β受体，从而拮抗β肾上腺素作用的药物。临床应用的β受体阻滞剂有十余种，其中以普萘洛尔为典型。61分类1、按对受体的选择性（1）拮抗β1和β2：普萘洛尔、吲哚洛尔（2）选择性拮抗β1：阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔拮抗β(β1和β2)和α受体：拉贝洛尔2、按有无内在拟交感活性（1）有内在拟交感活性：吲哚洛尔，醋丁洛尔（2）无内在拟交感活性：普萘洛尔62【体内过程】口服易吸收，生物利用度个体差异大阿替洛尔、吲哚洛尔>普萘洛尔、美托洛尔肝脏代谢、肾脏排泄普萘洛尔有效剂量个体差异较大，应用时应注意剂量个体化，从最小有效剂量开始。63【药理作用】1、β受体拮抗作用（1）心血管系统其作用与机体NA能神经张力以及药物对β受体亚型的选择性有关心脏---抑制正常人休息时影响小，心脏交感神经张力增高时：抑制心脏：拮抗β1受体→心率↓心收缩力↓传导↓→心输出量↓心肌耗氧量↓64（2）血管和血压：拮抗外周血管β2受体→血管收缩（肝、骨骼肌、冠状血管、肾血流降低）正常人血压——变化不大（抑制心脏，外周阻力↑）高血压者——降压效果肯定（长期用药）（3）支气管平滑肌----收缩拮抗β2受体，收缩支气管，呼吸道阻力增加正常人——影响小哮喘人——敏感，诱发、加重哮喘6566（3）代谢----抑制

拮抗脂肪细胞β1

、β2受体，抑制脂肪分解拮抗肝细胞β2，抑制肝糖原分解，部分对抗Adr升血糖作用（4）肾素---抑制拮抗肾小球旁细胞β1受体，抑制肾素释放（5）眼---噻吗洛尔：减少眼房水形成，降低眼内压注意：突触前膜β2受体被拮抗----NA释放减少2、内在拟交感活性在阻断β受体的同时，对β受体尚有部分激动作用3、膜稳定作用类似局麻药膜稳定作用---无临床意义高于临床有效血药浓度剂量（几十倍），与膜离子通道蛋白结合，关闭通道，影响Na+，K+，Ca