恶性肿瘤患者VTE的药物治疗

恶性肿瘤患者VTE的药物治疗内容肿瘤患者与VTE常用抗凝药物的应用指南推荐内容肿瘤患者与VTE常用抗凝药物的应用指南推荐恶性肿瘤患者血栓栓塞静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism,VTE)深静脉血栓形成(deepvenousthrombosis,DVT)肺栓塞症 (pulmonarythromboembolism,PE)VTE=DVT+PE同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE)。曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇恶性肿瘤患者易患VTE的因素RudolfVirchow(1821-1902)静脉血淤积血小板异常肿瘤病人的高凝状态血管壁损伤Virchow’s理论曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇目前常用的VTE风险评估模型StuckAK,etal.ThrombHaemost.2017;117:801-808.GouldMK,etal.Chest.2012;141(2Suppl):e227S-e277S.马军,等.中国实用内科杂志.2015.35(11):907-920.田伟,等.中华骨科杂志.2016;36(2):65-71.H赵玉沛,等.中华外科杂志.2016;54(5):321-327.RaskobGE,etal.ThrombHaemost.2016;116(5):777-779.KahnSR,etal.Chest.2012;141(2Suppl):e195S-e226S.李小鹰,等.中华老年医学杂志.2015;34(4):345-352.MandalàM,etal.AnnOncol.2011;22Suppl6:vi85-92.LymanGH,etal.JClinOncol.2013;31(17):2189-204.KhoranaAA,etal.JThrombaemost.2014;12(11):1928-31.NCCNGuidelines:Cancer-AssociatedVenousThromboembolicDisease.2015量表评估项目被验证适用的人群推荐的指南外科内科肿瘤Caprini39√√√2012

ACCP9非骨科手术患者VTE预防指南2015中国肿瘤相关VTE预防与治疗指南2016中国骨科大手术VTE预防指南2016中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南2016ISTH世界血栓日委员会呼吁行动Padua11√2012ACCP9非手术患者VTE预防指南2015内科住院患者VTE预防中国专家建议Khorana6√2011ESMO肿瘤患者VTE管理指南2013/2015ASCO肿瘤VTE预防和治疗指南2014

ISTH门诊肿瘤患者VTE预防指南2015

NCCN肿瘤相关VTE临床实践指南2015中国肿瘤相关VTE预防与治疗指南曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇Caprini血栓风险评估模型1分□年龄41-60岁□体重指数≥25kg/㎡□下肢肿胀□静脉曲张□计划小手术□脓毒血症(<1月)□急性心肌梗死□充血性心力衰竭(<1月)□需卧床休息的内科疾病□炎症性肠病病史□大手术史(<1月)□肺功能异常(如慢性阻塞性肺气肿)□严重的肺部疾病，含肺炎(<1月)□口服避孕药或激素替代治疗□妊娠期或产后(<1月)□不明原因死胎、反复流产(≥3次)，因脓毒血症或胎儿生长停滞造成早产□其他风险因素2分□年龄61-74岁□关节镜手术□恶性肿瘤□中心静脉置管□大手术(>45分钟)□腹腔镜手术(>45分钟)□石膏固定(<1月)□限制性卧床(>72小时)3分□年龄≥75（岁）□DVT/PE病史□血栓家族史□因子Leiden突变□凝血酶原20210A突变□狼疮样抗凝物质□高半胱氨酸血症□肝素引起的血小板减少症□抗心磷脂抗体升高□其他先天性或获得性易栓症5分□脑卒中(<1月)□多处创伤(<1月)□择期关节置换术(<1月)□髋部、骨盆或下肢骨折□急性脊髓损伤(瘫痪)(<1月)赵玉沛,等.中华外科杂志.2016;54(5):321-327.GouldMK,etal.Chest.2012;141(2Suppl):e227S-e277S.VTE风险分度Caprini评分未采取预防措施VTE发生率极低危0＜0.5%低危1～21.5%中危3～43.0%高危≥56.0%曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇Khorana血栓风险评估模型：

适用于门诊肿瘤化疗患者KhoranaAA,etal.Blood.2008;111(10):4902-7.MandalàM,etal.AnnOncol.2011;22Suppl6:vi85-92.LymanGH,etal.JClinOncol.2013;31(17):2189-204.KhoranaAA,etal.JThrombHaemost.2014;12(11):1928-31.NCCNGuidelines:Cancer-AssociatedVenousThromboembolicDisease.2015马军,等.中国实用内科杂志.2015.35(11):907-920.ESMO指南推荐Khorana模型用于评估门诊肿瘤患者VTE风险2011年ISTH采用Khorana模型评估门诊肿瘤患者VTE风险并指导VTE预防策略2014年NCCN和CSCO均推荐采用Khorana模型评估肿瘤相关VTE风险2015年2008年Khorana博士及同事共同设计，评估门诊化疗患者VTE风险ASCO推荐修改的Khorana模型用于门诊化疗相关VTE风险评估2013年ASCO修订的Khorana模型患者特征分值肿瘤部位：极高危：胃，胰腺，原发性脑肿瘤2高危：肺，淋巴，妇科，膀胱，睾丸，肾肿瘤1化疗前的血小板计数

≥350╳109/L1血红蛋白水平＜10g/dL,或在使用红细胞生长因子1化疗前白细胞计数＞11╳109/L1BMI≥35kg/m21高危：≥3分；中危：1-2分；低危：0分Khorana模型患者特征分值肿瘤部位：极高危：胃，胰腺2高危：肺，淋巴，妇科，膀胱，睾丸1化疗前的血小板计数

≥350╳109/L1血红蛋白水平＜10g/dL,或在使用红细胞生长因子1化疗前白细胞计数＞11╳109/L1BMI≥35kg/m21高危：≥3分；中危：1-2分；低危：0分曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇内容肿瘤患者与VTE常用抗凝药物的应用指南推荐抗凝药物的发展：从多靶点向单靶点转化普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s单靶点、直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1ratio）依赖ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依赖AT200220042008静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂XaIIaXa,依赖AT单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂多靶点抗凝药香豆素类，肝素类曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇抗凝药物作用的靶点X因子Xa因子II因子IIa因子纤维蛋白原纤维蛋白IX因子VII因子Xa因子抑制剂低分子肝素普通肝素维生素K拮抗剂维生素K拮抗剂曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇常用抗凝药物分类普通肝素低分子肝素维生素K口服抗凝剂非维生素K口服抗凝剂

肝素钠肝素钙达肝素依诺肝素那曲肝素华法林达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇13定义由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低（3000-7000）的肝素的总称特点分子量小，组分相对均一，皮下注射吸收快，生物利用度几乎达100%，Xa结合选择性高（与肝素相比——三低：血小板减少症、出血、骨质疏松发生率低）深静脉血栓、不稳定型心绞痛、进展型脑梗死应用低分子肝素曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇低分子肝素抗肿瘤的多重机制抑制恶性肿瘤的增殖诱导恶性肿瘤细胞的凋亡LMWH抑制肿瘤细胞起源的内皮细胞，抑制其细胞外信号调节激酶（ERK）传导途径下游的磷酸化，干扰细胞的增殖抗肿瘤血管生成抑制肿瘤浸润和转移LMWH可显著降低bcl-2/bcl-xL二聚体的抗凋亡活性，从而诱导肿瘤细胞的凋亡LMWH可以与b成纤维生长因子（bEGF）相互作用，发挥强大的抗血管生成作用LMWH可通过抑制乙酰肝素酶、抑制选择素等机制抑制肿瘤的浸润和转移曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇15LMWH使用禁忌禁止肌肉注射0102030405未控制的高血压对赋性剂过敏者出血性脑血管意外使用时曾发生过血小板减少症曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇16药理间接作用的香豆素类口服抗凝药，抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。药动是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成，通过消化道吸收，生物利用度高，主要肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量以原形式从尿排出，肾功能不全病人不需调整剂量。防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成与发展；心肌梗塞的辅助用药应用华法林曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇药动学药效学起效慢需要监测安全性不同人服用相同剂量时抗凝效果不一样；即使同一个体，在不同时间阶段，其效果也会有很大变化药动学特点，造成其药效学也随时可以发生波动。抗凝效果约需要7天才能达到有效抗凝水平使用时必须监测INR用不好会带来安全隐患使用中存在的缺陷曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇18影响疗效的因素药物食物疾病曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇19增强疗效阿司匹林、吲哚美辛、甲硝唑、苯海拉明、水杨酸类抗炎药、西咪替丁、奥美拉唑减弱疗效泻药、利福平、卡马西平、维生素K、雌激素药物曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇20长期接受华法林治疗的患者对VitK敏感富含VitK的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类和十字花科类蔬菜（菠菜、白菜和菜花等）食物曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇21肝功能异常，凝血因子合成减少，华法林作用增强.疾病发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强（高代谢状态使VitK依赖凝血因子分解代谢增加）腹泻、呕吐影响药物吸收.曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇并发症皮肤坏死出血华法林早期的促、凝作用，蛋白C、S的缺乏，皮下脂肪组织的小静脉和毛细血管的广泛血栓形成引起1.同时服用增强华法林抗凝效果的药物；2.高龄，中风使，胃肠道疾病史；3患者认识不够，条件不允许监测INR。治疗并发症曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇23华法林使用禁忌明显肝肾功能损害0102030405中重度高血压凝血功能障碍伴有出血倾向活性性消化道溃疡其它出血性疾病曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇24药理是一种口服，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅助因子以发挥活性。适应症1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。2.用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。3.用于具有一种或多种危险因素的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。利伐沙班10mg可与食物同服，也可以单独服用。15mg或20mg与食物同服。急性DVT的初始治疗推荐剂量是前三周15mg每日两次，之后维持治疗及降低DVT复发PE风险的剂量是20mg每日一次，用法用量利伐沙班曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇25不能整片吞服01服药前利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服。服药后应当立即进食。将利伐沙班片压碎，与50mL水混合成混悬液，通过鼻胃管或胃饲管给药。利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位，应避免在胃远端给药，因在胃远端给药可能会使药物吸收下降，从而降低药物的暴露量。服药后应立即通过肠内营养方式给予食物。鼻胃管（NG）或胃饲管给药02给药选择压碎的利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达4小时。曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇26出血处理0102030405延迟下一次给药时间，或者停药机械压迫手术止血血液制品（浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆凝血酶原复合物（PCC)曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇27过敏患者0102030405活动性出血凝血异常和有出血风险的肝损害孕妇及哺乳期妇女CrCl<15ml/min曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇利伐沙班使用禁忌内容肿瘤患者与VTE常用抗凝药物的应用指南推荐曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇肿瘤患者静脉血栓栓塞症(VTE)预防及治疗方案曲靖市第一人民医院惠民泽世仁德济滇标准化比值(INR)异常升高或出血时的处理34剂量调整体重123体重41.通常无需根据体重调整剂量。2.对长期治疗患者，推荐体重≤50kg的给药剂量降低为15mg1次/d。肝功能血小板CrCl30~47ml/min：前3周初始剂量15mg2次/d，3周后应进行获益-风险评估。如出血风险超过VTE复发风险，必须考虑将剂量从20mg1次/d降低为15mg1次/d。CrCl<30ml/min：CrCl15~29ml/min：慎用利伐沙班，剂量推荐同中度肾损害；CrCl<15ml/min：不推荐使用利伐沙班；如果肾脏功能恶化至CrCl<15ml/min，均应停药。用药期间出现转氨酶水平升高的患者应加以监测并予保肝治疗直至恢复正常。如果转氨酶持续升高超过正常值3倍以上伴有胆红素升高，建议减低剂量或停用血小板计数低于50×109/L者不推荐使用利伐沙班，血小板计数为(50~100)×109/L谨慎使用肾功能35华法林

转换为利伐沙班

首先停止华法林，密切监测INR，当INR≤2.0可开始利伐沙班给药，此后无需监测凝血指标。

利伐沙班转为华法林应联用华法林和利伐沙班，直至INR≥2.0可停用利伐沙班。华法林从标准剂量起始，随后根据INR检查结果调整华法林剂量。患者联用利伐沙班（晚餐同服）与华法林（睡前服用）时，应在利伐沙班给药24h后，即下一次利伐沙班给药之前检测INR。与静脉/皮下注射抗凝药物转换对静脉/皮下注射肝素治疗患者，应于下次注射抗凝药物时开始利伐沙班治疗。如果接受利伐沙班给药的患者需要转换为注射用抗凝药物，首剂注射抗凝药物应于下次利伐沙班给药时。

抗凝药物之间的转换2016ACCP指南：

371对于近端DVT或PE患者，推荐长期