脓毒症多中心临床研究汇报

氢溴酸山莨菪碱注射液用于脓毒症的有效性和安全性：前瞻性、开放、随机、对照、多中心临床研究呼吸与危重症医学科本院PI：XX

汇报时间：2023年X月XX日目录contentsPART02PART03PART04研究方案及实施操作细则研究团队分工病例报告表试验药品简介及ADR防控PART01Part.1研究方案及实施操作细则基本信息项目组长单位XX课题负责人XXX项目性质XX项目类型XX伦理批件号XX申办单位XX合同研究组织（CRO）XXX项目时间XX基本信息组长单位XX基本信息√干预性研究

观察性研究

诊断性研究

高风险研究

中等风险研究

√低风险研究

项目总入组例数：240例

本机构计划入组例数：10例

研究经费来源√横向经费

纵向经费

无任何经费资助

观察费：300元/例

使用药品/器械基本信息基本信息药品/器械信息项目使用药品名称：氢溴酸山莨菪碱注射液药品规格：1ml：10mg药品单价：50.16元/支药品/器械是否获得上市销售批准文号：

是

否

预计使用药品/器械数量：100支预计使用药品/器械数量：药品/器械是否免费向受试者提供：

是

√否研究背景BADC最根本的病理生理改变：微循环的功能障碍3脓毒症：全球超1900万，其中600万死亡，病死率超1/41；中国2020年ICU脓毒症的发病率为20.6%。90d内死亡率为35.5%6。经济负担：通常需要长期医疗维持2，给社会造成了严重的公共卫生负担。治疗总目标：改善氧利用障碍及微循环，恢复内环境稳定31.中国医师协会急诊医师分会,中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会,于学忠,等.中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)[J].临床急诊杂志,2018(9):567-588.2.

CuschieriJ,JohnsonJL,SperryJ,etal.Benchmarkingoutcomesinthecriticallyinjuredtraumapatientandtheeffectofimplementingstandardoperatingprocedures[J].AnnSurg,2012,255(5):993-9.

3.中国医师协会急诊医师分会.急性循环衰竭中国急诊临床实践专家共识[J].中华急诊医学杂志,2016,25(2):146-152.6.XieJ,WangH,KangY,etal.TheEpidemiologyofSepsisinChineseICUs:ANationalCross-SectionalSurvey[J].CritCareMed,2020,48(3):e209-e218.试验药品治疗价值：解除微血管痉挛、改善微循环障碍；减少多种炎性介质释放；降低内毒素水平；细胞膜保护作用；抗氧化损伤。临床实践：休克早期使用山莨菪碱，血压稳步上升或先略有下降再稳步上升，而且上升后不易再下降。待验证：用药时机、剂量以及预后影响等多方面的问题仍需大量研究去探讨和证实。试验药品氢溴酸山莨菪碱注射液化学结构式研究设计研究目的：观察氢溴酸山莨菪碱注射液对脓毒症的有效性、作用特点和安全性，为其合理用药提供科学依据。研究方法：采用前瞻性、随机、开放、对照、多中心临床试验设计方法。由统计师采用SAS软件包生成随机表，每位受试者入组时会分配一个编号，按照编号受试者进入到相应的处理组。研究设计样本量总样本量拟240例，试验组和对照组各120例本中心拟承担10例，试验组:对照组=5:5研究药物氢溴酸山莨菪碱注射液，规格：1ml:10mg/支，成都第一制药有限公司生产研究对象脓毒症患者诊断标准脓毒症（休克）诊断流程（Sepsis3.0指南）脓毒症（qSOFA≥2）：1.呼吸频率≥22次/min；2.意识：改变3.收缩压≤100mmHg脓毒性休克：1.持续性低血压：在充分容量复苏后仍需血管收缩药以维持平均动脉压≥65mmHg（1mmHg=0.133kPa）或动脉收缩压低于基础水平40%；2.血乳酸升高：血清乳酸浓度>2mmol/L目标人群临床诊断为脓毒症（感染+SOFA评分≥2分）[含脓毒性休克（充分容量复苏后仍需血管收缩药以维持平均动脉压≥65mmHg，乳酸>2mmol/L）]；年龄≥18岁，性别不限；取得病人或监护人的知情同意并签字。纳入标准：预后恶劣，如特重型颅脑损伤、心肺复苏术后、恶性肿瘤晚期、严重慢性各系统疾患者；排除免疫抑制患者，排除持续使用免疫抑制剂患者；排除粒细胞缺乏症患者；排除颅内压增高、脑出血急性期及青光眼患者；过敏体质，有药物、食物过敏史或已知对本药组成成分过敏者；妊娠或有妊娠计划，哺乳期妇女；近3个月参加过其它临床试验者；有精神类疾患不能配合正常试验流程者；研究者认为不宜入选的其他原因。排除标准：目标人群治疗方案试验组：氢溴酸山莨菪碱注射液+常规治疗。对照组：常规治疗。常规治疗，参考临床指南或专家共识，依从脓毒症集束化治疗：包括早期抗生素应用，液体复苏、血管活性药物使用，器官支持治疗等。治疗方案氢溴酸山莨菪碱用药原则：病情严重者耐受量大，病情轻者耐受量小。休克严重者（DIC、MOF、合并症多）耐受量大，急性病、病情较轻、未昏迷者耐受小。根据既往文献记录，使用氢溴酸山莨菪碱后患者病情改善最短时间为3h，最长为52小时15分钟。因此山莨菪碱的用量需要根据病情轻重及休克发展阶段确定，建议：（1）脓毒症：氢溴酸山莨菪碱注射液，20-40mg，bid，静脉滴注，连续使用7d；7d后，根据患者病情进展，酌情使用；（2）脓毒性休克：每天总剂量1.2~4.0mg/（kg▪d）。疗程：达到初始复苏目标(MAP≥65mmHg，乳酸≤2mmol/L)后，调整为20-40mg，bid，静脉滴注，连续使用7d；7d后，根据患者病情进展，酌情使用。（详见后页）

治疗方案氢溴酸山莨菪碱用药原则：脓毒性休克用药：建议方法1：参考说明书，依病情决定剂量，成人静注每次10-40mg，每隔10-30分钟重复给药，也可将本品5-10mg加于生理盐水或5%葡萄糖液250ml中静脉滴注，随病情好转延长给药时间，直至停药，情况无好转可酌情加量。最大剂量每天240mg。建议方法2：确认脓毒性休克后，在3分钟内给予10-40mg氢溴酸山莨菪碱静脉推注，紧接着在3个小时内微量泵泵入20-60mg（可给予生理盐水稀释，泵速2-5ml/h），之后在21小时内微量泵恒速泵入20-80mg（可给予生理盐水稀释，泵速2-5ml/h）。24h后根据患者休克纠正情况给药：患者病情好转，给予稳态维持剂量，10-40mg，bid，静脉滴注。患者病情未见好转或加重，采用第一天给药或加量。最大剂量每天240mg。停药指征：休克好转，包括升压药物停止使用，乳酸水平好转，同时可结合临床判断；出现不可耐受并发症，包括精神状态异常等；患者转科或死亡。合并用药允许脓毒症集束化治疗：包括早期抗生素应用，液体复苏、血管活性药物使用，器官支持治疗等。禁用阿托品同为胆碱能受体阻滞药物，治疗过程中需排除。评价指标1.主要结局事件远期指标：28天全因死亡率2.主要观察指标7天患者情况：全因死亡率、在ICU的患者比例重症监护室的停留时间患者住院时间毛细血管再充盈时间：0、12h、24h、48h、72h进行测定24小时乳酸清除率：乳酸（Lac）分别在0、12h、24h进行测定各项评分（GCS、APACHEII、SOFA）分别在0、24h、48h、7d进行测定呼吸机、肾脏替代治疗的使用天数脓毒症进展为脓毒性休克的转化率一般情况（心率、体温、血压）：分别在0、12h、24h、48h、72h进行测定血管活性药（去甲肾上腺素、多巴胺）使用情况：使用天数和剂量评价指标次要观察指标中心静脉压：分别在0h、12h、24h、48h、72h进行测定；舌下微循环监测：至少3个部位的微循环视频，总血管密度（TVD）、灌注血管密度（PVD）、灌注血管比例（PPV）、微血管流动指数（MFI），在0h、12h、24h、48h测定；炎性指标（IL-6、IL-10）：分别在0，24h，48h，72h进行测定；平均动脉压（MAP）：分别在0h、12h、24h、48h、72h进行测定；中心静脉血氧饱和度（ScvO2）：分别在0h、12h、24h、48h、72h进行测定；血常规（WBC、NE、LY、HCT、PLT）、血气（酸碱度、氧分压、二氧化碳分压、碱剩余、氧合指数）、肾功能（BUN、Cr）、脑钠尿肽（BNP）、感染指标（PCT）、肝脏（AST、GGT、ALP、DBiL、GLU、ALB）、心脏指标（Myo、CTNI、CK-MB)、电解质（K、Na、Ca、Mg）、凝血（INR、TT、APTT、fbg、D-Dimer）分别在0，24h，48h，72h进行测定；病原学结果：感染部位，抗生素种类，使用时间，使用剂量。评价指标4.安全性指标①不良事件；②实验室各项指标治疗前后异常变化：血常规（RBC、WBC、HGB、PLT）、肝功能（ALT、AST、TBil、ALP、GGT）、肾功能（BUN、Cr）；注：由于该适应症本身会造成以上实验室检查指标的异常，治疗前后的结果及变化仅作为参考，不作为氢溴酸山莨菪碱注射液安全性评价的标准。③心电图。AE及SAE试验药物说明书中的不良反应部分描述如下：可有口干、头昏、面红、瞳孔散大、尿失禁、疲乏等偶有暂时性黄疸、意识模糊、减药或停药后可自行消失年龄>80岁者，偶有出现谵妄、话多等，减药或停药后可自行消失所有AE/SAE均如实填写：一旦发生SAE，24h上报CRO、企业，由企业上报到国家不良反应监测中心，并由牵头单位/CRO同步到其他参研单位不良事件原始记录应涵盖如下内容：

不良事件的描述：发生时间、终止时间、疾病程度、发作特点（频度）、是否需要治疗、研究者判断是否与研究药物有关研究流程研究流程图注：“●”为必须完成项目，“◎”为选择性完成项目。Part.2研究者团队成员及分工授权分工表纸质版中心留存电子版反馈CRO授权任务项：A.项目总负责；B.获取受试者知情同意；C.执行患者筛选/入组；D.收集患者医疗文件/研究数据；E.执行体格检查；F.做出研究相关决定及评估检查（包含实验室）结果；G.（电子）病例报告表数据录入/改正；H.（电子）病例报告表签字；I.和伦理委员会、GCP中心的沟通；J.试验药品的分发、清点、保存；K.不良事件/严重不良事件的评估及上报；L.研究文件管理、核对；M.患者医疗护理；N.对受试者的访视工作；O.质控。（可根据研究团队实际情况选择确定）研究者职责根据临床试验方案与法规的要求严格筛选受试者；告知知情，获取受试者知情并签署《知情同意书》；受试者管理，根据实际诊疗情况及方案要求完成7次访视；

（完善《筛选入选登记表》、《受试者身份鉴别代码表》、《完成实验受试者编码目录》）根据访视内容及原始诊疗记录，完善病例报告表（CRF）；不良事件及严重不良事件处理及报告；研究文件管理；确保数据真实、准确、完整、及时、合法。知情同意研究者告知知情，获取受试者或其法定代理人知情并签署《知情同意书》；《知情同意书》一式两份，研究者与受试者各留存一份；若受试者中途退出、需在知情同意书上写明原因并签字确认。中心留存受试者管理《受试者筛选入选登记表》填写模板所有谈过知情的患者无论是否入组都需录入此表；每页记录完成，需由研究者/被授权人员签字确认；保密文件，由研究者、CRC或指定的文件管理者妥善保存。受试者姓名缩写填写方法两字姓名按每个字前两个字母填写（张三，ZHSA）；三字姓名按每个字首个字母和第三个字的第二个字母填写(赵明明，ZMMI)；四字姓名按每个字首字母填写（司徒晓雯，STXW）；不足四个字母的空格用横线填写（王晓娥，WXE-）。平时电子版记录即可，便于受试者管理；研究结束或需要时打印，被授权者签字，原件中心留存；复印件、电子文档后期反馈数据管理中心。受试者管理《受试者身份鉴别代码表》填写模板记录进行了实验有关步骤的所有受试者，无论是否完成整个试验；每页记录完成，需由研究者签字确认；保密文件，由研究者、CRC或指定的文件管理者妥善保存。平时电子版记录，便于受试者管理；研究结束或需要时打印，研究者签字，原件中心留存。受试者管理《完成试验受试者编码目录》填写模板将完成试验或中途退出受试者信息录入此表；退出者请在备注一栏中注明原因；每页记录完成，需由研究者签字确认；保密文件，由研究者、CRC或指定的文件管理者妥善保存。平时电子版记录即可，便于受试者管理；研究结束或需要时打印，研究者签字，原件中心留存；复印件、电子文档后期反馈数据管理中心。CRF填写CRF填写前请仔细阅读填表说明；填写字迹清晰、好辨认；不能出现空格(NA/ND/UK)；中途修改请用一条线划去，需能看清原文，签名、修改日期及原因；□内用“×”标注；表内有“_____”的地方，请直接用汉字或数据描述；完成所有内容填写后，研究者、监查员、需在P24签名。成员职责研究护士主要职责受试者医疗护理；试验药物医嘱只能由研究护士执行。药品管理员主要职责试验药品管理：包括分发、清点、保存、交接等，并记录药品管理相关表格。试验药品存储条件：遮光、密封保存；阴凉，常温（10-30℃），湿度（45%-75%）。Part.3病例报告表一般情况用药记录试验总结简化CRFPart.4试验药品简介及注意事项试验药品中国医学科学院药物研究所牵头，集合多名中国工程院院士研发的原创化药荣获首届全国科学大会奖、国家发明二等奖、卫生部全国医药卫生科技成果优秀奖药品名称：氢溴酸山莨菪碱注射液成份：本品主要成分为氢溴酸山莨菪碱，其化学名称为茄科植物山莨菪ScopoliatangguticaMaxim根中提取到的一种生物碱的氢溴酸盐。适应症：用于感染中毒性休克、解救有机磷农药中毒、缓解平滑肌痉挛、眩晕症。规格：1ml:10mg药理作用[1]XiaoQD,HuanL,YongHY,etal.AnisodamineHydrobromideProtectsGlycocalyxandAgainsttheLipopolysaccharide-InducedIncreasesinMicrovascularEndothelialLayerPermeabilityandNitricOxideProduction[J].CardiovascularEngineeringandTechnology,2020[2]GuoH,LorenzR,VanhoutteP.Anisodamineantagonizesacetylcholine-inducedinhibitionofadrenergicneurotransmissioninthecaninesaphenousvein.[J].ChineseMedicalSciencesJo