中线（NUT）癌诊疗指南

中线（NUT）癌诊疗指南范围本文件给出了中线（NUT）癌流行病学、临床表现、影像表现、病理组织学及免疫表型特征、分子机制及分子分型、预后、诊断及治疗。本文件适用于中线（NUT）癌患者的临床诊疗。本文件适合各级医院肿瘤科、病理科、放射影像科等相关科室临床医师以及从事临床教学、科研等工作者使用。规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。中线（NUT）癌诊断与治疗专家共识（2023版）中线（NUT）癌诊断与治疗专家共识（2023版）解读术语和定义下列术语和定义适用于本文件。NUT癌NUTcarcinoma伴睾丸核蛋白（Nuclearproteinintestis，NUT）基因重排的中线癌又称NUT癌，是一种与NUT中线癌家族成员1(NUTmidlinecarcinomafamilymember1,NUTM1)基因（位于15号染色体长臂）重排相关，罕见且具有高度侵袭性的恶性肿瘤。荧光原位杂交Fluorescenceinsituhybridization；FISH荧光原位杂交（FISH）是一种分子生物学技术，用于检测和定位细胞或组织中特定的DNA序列。二代测序Nextgenerationsequencing；NGS二代测序又称为高通量测序技术。它是指在基因组学领域中，通过并行测序技术，能够快速、高效地获取大量基因组或转录组的序列信息的一种技术。溴结构域和末端结构域抑制剂Bromodomainandextraterminaldomaininhibitor；BETi溴结构域和末端结构域抑制剂是指针对蛋白质中的溴结构域（Bromodomain）和末端结构域（Epigeneticreaderdomain）进行抑制的药物。注：这些抑制剂被设计用来干扰染色质调控、基因转录和细胞周期等生物过程，因此在癌症治疗和其他疾病的研究中具有重要作用。组蛋白去乙酰化酶靶向抑制剂Histonedeacetylase；HDACi组蛋白去乙酰化酶（Histonedeacetylase，HDAC）靶向抑制剂是一类药物，主要用于调节组蛋白的乙酰化水平，进而影响基因的表达调控和染色质结构。注：这些抑制剂通过靶向抑制HDAC酶活性，增加组蛋白的乙酰化水平，从而影响相关基因的表达、细胞周期和细胞分化等生物学过程。含溴结构域蛋白4Bromodomain-containingprotein4；BRD4含溴结构域蛋白4（Bromodomain-containingprotein4，BRD4）是一种蛋白质，属于溴结构域蛋白家族的成员之一。美国国立综合癌症网络NationalComprehensiveCancerNetwork；NCCN21家世界顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟，其制定的《NCCN肿瘤学临床实践指南》不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，也已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。美国癌症联合会AmericanJointCommitteeonCancer；AJCC美国癌症联合会（AmericanCancerSociety，ACS）是一个非营利性组织，致力于预防、治疗和支持癌症患者，以及推动癌症研究和教育。循环肿瘤DNACirculatingTumorDNA；ctDNA循环肿瘤DNA（CirculatingTumorDNA，ctDNA）是指在血液中循环的源自肿瘤细胞的DNA片段。当肿瘤细胞死亡或分裂时，它们释放出的DNA片段可以进入血液循环中，通过血液流动到身体的其他部位。欧洲儿科罕见肿瘤合作研究组EuropeanCooperativeStudyGroupforPediatricRareTumors；EXPeRT欧洲儿科罕见肿瘤合作研究组是一个由欧洲各地的儿科医生、研究人员和学者组成的国际性研究团体。NUT癌的流行病学表现NUT癌可在任何年龄段发病，不同研究中位发病年龄不一致，80%以上的NUT癌患者为青少年和中青年群体，中位发病年龄多集中在18~23岁，发病年龄范围从新生儿到81岁ADDINNE.Ref.{2EAE150A-6144-4DA6-9BC1-01F63AC2FD1D}[6,10,11]。肺部以外的NUT癌发病年龄明显小于肺NUT癌[（23.9±4.2）岁vs(42.7±3.8)岁]ADDINNE.Ref.{6EB9F939-474F-40DA-92DF-AFE7B99BAD25}[12]。儿童（0~16岁）NUT癌的发病率约为0.41/100万ADDINNE.Ref.{0695C54B-9CA0-4A4C-9E78-1EAE21926272}[13]。NUT癌发病无明显性别差异[4]。起源于鼻腔的NUT癌男女比例约为1.38：1ADDINNE.Ref.{57A43BF5-9E48-4BEC-B956-9D97C23DB4F5}[14]。胸部NUT癌患者男女比例约为1.89:1ADDINNE.Ref.{29288152-B0CB-4D4D-949F-954B87E1CC98}[15]。目前尚未开展NUT癌病因学相关流行病学研究，其发病率及易感因素未知，暂未发现与任何特定的危险因素（吸烟、家庭背景、遗传性疾病、环境因素或感染性病原体等）相关。由于缺乏特定的临床及病理组织学特征，约70%的NUT癌被误诊ADDINNE.Ref.{CBD9C3F7-37EE-4EA8-B9E0-EA763D714E8D}[16]，误诊率较高，因此可能存在很多NUT癌未被诊断或被报道，NUT癌真实患发病率可能远高于现有文献所记载的数据。NUT癌的临床表现NUT癌的临床症状和实验室检查结果不具有特异性ADDINNE.Ref.{E4DFA993-BFD5-4E8E-A441-6F86832CA0AE}[17]，通常表现为快速增长的巨大肿块，常伴疼痛及低热，60%~77%的病例初诊时已出现远处转移ADDINNE.Ref.{0E158055-117C-4EDF-818C-C90D764AD378}[10]。远处转移最常见转移至骨，其次可转移至肺、胸膜、肝脏、大脑、肾上腺、肾以及皮肤等，68%的病例表现为局部淋巴结受累ADDINNE.Ref.{DEF6C7FE-92DC-4654-A054-EB6862C64B01}[7]。NUT癌一般先沿中线发生，约51%的NUT癌发生在纵隔和胸腔ADDINNE.Ref.{DE888B3B-EF42-445C-BA73-D03C27F7056E}[18]。胸部NUT癌的临床表现主要为咳嗽(76%)，其他症状包括喘息(35%)、胸闷(35%)、呼吸困难(35%)、胸痛(35%)、肩痛(35%)、腰痛(35%)、咯血或痰带血(29%)、发热(18%)等ADDINNE.Ref.{A6C61895-A664-4385-B8A9-C8DAAEB572CF}[19]。约41%的NUT癌病例累及头颈部，特别是鼻窦区ADDINNE.Ref.{28E3BE5B-F128-45E7-A291-E8C375D1C757}[20]，多数头颈部NUT癌患者的原发灶起源鼻腔，其中约30.2%累及鼻旁窦，14.3%累及腮腺。头颈部NUT癌患者临床表现为病灶处疼痛、皮肤肿胀坚硬、张口困难、鼻塞等症状，约56.7%的头颈部NUT癌患者初诊时肿瘤已侵袭周围组织，其中26.7%的头颈部NUT癌局部淋巴结受累ADDINNE.Ref.{F3DBD819-6C9F-4B8A-8BFA-88E7EDE42C7F}[21]。头颈部NUT癌患者也可因肿瘤侵犯邻近组织而表现出疼痛，肿胀、视力下降、复视、面部麻木、饮水呛咳、鼻衄等症状。NUT癌的影像学表现CT、MRI、超声、PET-CT等放射学检查对NUT癌定位诊断、临床分期、评估治疗反应、随访监测非常重要，必要时也可根据病灶累及解剖部位选择相应内镜等检查。对于NUT癌累及的相应解剖部位，可选择行CT增强或者MRI增强。由于NUT癌恶性程度高，早期可较早出现远处转移，NUT癌可远处转移至全身各类器官，最常转移至骨骼，也可见于脑、肝、肾上腺、肾等ADDINNE.Ref.{891E0E8A-A5D8-488E-81A0-ACF9ABCDFBED}[22]，其中骨转移约75%为溶骨性病变ADDINNE.Ref.{173CAAA7-273C-4805-A93B-32EC0269F0CB}[7]。NUT癌患者初诊时常出现单个甚至广泛的溶骨性点状骨转移病灶（图1）。部分患者早期出现部分点状骨转移且无明显临床症状，且治疗中也可出现远处转移，建议首次就诊时完善全身胸部、腹部、盆腔等部位增强CT以及颅脑MRI，有条件者加做PET-CT或者全身骨扫描检查以作为基线资料，方便后期诊疗计划的制定和疗效评估。注：1例胸部NUT癌患者，男性，73岁，无烟酒嗜好，因“腰痛伴下肢麻木4月余”入院，骨扫描图像示：全身骨骼显像清晰,完整；颅骨、胸骨、双侧肩胛骨、多支肋骨、脊柱颈胸腰骶各段多个椎体、骨盆多处、右侧肱骨、双侧股骨等多处见点条团状放射性异常浓聚灶。图1胸部NUT癌患者骨扫描图像NUT癌影像学结果通常是非特异性的，除了表现出不均匀增强的低密度肿块及强侵袭性特征外，通常与所在解剖部位其他常见恶性实体肿瘤影像表现类似ADDINNE.Ref.{5DD93178-EF64-4BA3-B144-8B3F1382C6B2}[23]。原发性肺NUT癌肿块多为中央型，呈侵袭性浸润性生长，形状不规则，36.8%合并胸腔积液，57.9%合并阻塞性肺不张或阻塞性肺炎ADDINNE.Ref.{BBA8B841-8F7A-4F34-9338-688A938F27B1}[4]。在MRI检查中，胸部NUT癌在T1加权图像上表现为低信号，在T2加权图像上表现为中高信号，并伴有不均匀强化ADDINNE.Ref.{C8FA2885-5AF3-4C28-88AD-365B4D82C3BB}[24]。头颈部NUT癌主要表现为较大且边界不清的占位性肿块，肿块内部可见坏死和出血，伴有窦壁、肌肉、神经等邻近组织的侵袭，以及颈部淋巴结受累ADDINNE.Ref.{D37FAD67-58EA-42B0-862B-BC156B23F5D6}[21]。头颈部CT显示NUT癌多表现为低密度肿块以及肿块内坏死和出血，而MRI上NUT癌多表现为T1加权低信号和T2加权高信号，伴不均匀强化ADDINNE.Ref.{2ADBDCA5-21C9-4A81-B786-2379B03AD9D0}[23]。不论胸部或头颈部NUT癌，PET-CT中原发及转移灶均表现为氟脱氧葡萄糖（FluoroDeoxyGlucose，FDG）高摄取ADDINNE.Ref.{9824DBEA-3987-498E-92E6-3418147F03CD}[7]。肺部NUT癌瘤体标准化摄取值(standarduptakevalue，SUV)最大值多超过10，SUV平均为12，最大范围为5-40，肺外NUT癌瘤体SUV平均为13.8，范围为4.5-64.1ADDINNE.Ref.{321BCCB3-F56E-4D44-A345-EE5CA1334542}[22]。其他部位NUT癌的影像特征多为原发性肿块，伴有转移性淋巴结肿大和广泛的远处转移，与相应部位晚期肿瘤的影像特征大致相同，难以与其他肿瘤鉴别ADDINNE.Ref.{80C78117-7CA2-485D-AB74-B473E19B520A}[22]。NUT癌影像学多表现为大肿块合并区域淋巴结及远处转移，无特异性，多为相应解剖部位晚期肿瘤影像学表现。NUT癌骨转移多见，应警惕初诊合并广泛骨转移的患者。疗效评估和随访均建议用同一种影像学检查，保证可比性和准确性。完善相应位置的CT增强/MRI增强检查并结合骨扫描或者PET-CT，有利于进行分期及治疗评估。NUT癌的病理组织学及免疫表型特征病理学标本的取样适宜的病理样本包括手术标本、穿刺组织、痰或纤维支气管镜刷片和胸腹水脱落细胞等，这些标本可用于H&E染色、免疫组织化学（Immunohistochemistry,IHC）、荧光原位杂交、二代测序和液体活检等分子检测，但进行分子检测的样本均需要经过肿瘤细胞的富集和质控。需要注意的是，通过内窥镜、细针抽吸、粗针空芯活检所取得的组织样本，可能难以代表肿瘤的完整形态和结构，可能无法识别骤然角化等NUT组织学典型特征而增加诊断的难度ADDINNE.Ref.{B6E4E8FD-E1E2-4F14-BD40-69EDEA5F143B}[25]。NUT癌初诊时大多已处于晚期，当患者无法通过手术获取肿瘤样本时，在除内窥镜、细针抽吸或粗针空芯活检外，可以考虑通过液体活检样本如循环肿瘤DNA（circulating-tumorDNA，ctDNA）ADDINNE.Ref.{638FBF08-2F1F-40DB-B33F-60201039C1DF}[26]及高通量测序进行补充诊断。病理组织学表现欧洲儿科罕见肿瘤合作研究组（EuropeanCooperativeStudyGroupforPediatricRareTumors，EXPeRT）与我们专家共识中均认为：由于NUT癌缺乏典型的形态学特征和非特异性的免疫表型特征，因此与其他肿瘤存在很大的重叠，容易导致误诊。NUT癌细胞大多为低分化癌的形态ADDINNE.Ref.{261877DF-BC3A-4C15-9B5C-6714A35C6A6A}[27,28]。33%~40%的NUT癌可出现局灶性鳞状分化伴突发性角化（图2），即鳞状细胞可突然出现小而圆的细胞簇，具有丰富的角化细胞质和细胞核收缩，没有分层及逐渐分化过程ADDINNE.Ref.{FD0833EC-AAFD-446F-81E8-4FAC55D59660}[29]。间质区域可见水肿，间质黏液样及纤维状化，伴有不同程度的结缔组织增生。NUT癌病例中可见中性粒细胞浸润，偶可见到上皮内和间质淋巴细胞浸润ADDINNE.Ref.{EC112EFD-4694-406F-AB68-CBF18C97E979}[27]。注：A：NUT癌肿瘤组织HE染色；B：NUT癌肿瘤组织NUT染色图2NUT癌鳞状分化伴突发性角化病理组织学表现免疫组织化学标志物NUT癌IHC可不同程度地表达如细胞角蛋白AE1/AE3、上皮膜抗原（EMA、MUC1）、p63、p40等上皮标志物以及SOX2、TTF1、PAX8和MYC等，其他相关标志物如神经内分泌标志物（Synaptophysin、Chromogranin、CD56等），淋巴细胞标志物（CD56、CD30、CD34、CD43、CD138和CD45等）、生殖细胞肿瘤标志物（CD30、PLAP和SALL4等）、血管标志物（FLI1和CD34等）、尤文肉瘤标志物（FLI1、CD99等）也可在NUT癌表达[30]。除少数病例外，NUT几乎在所有的NUT癌中均表达ADDINNE.Ref.{3261CC30-00FA-4202-9753-576DEBE12CD8}[30]，但其也在其他实体瘤中泛表达，弥漫性核旁点状NUT染色阳性是其特异性诊断特征ADDINNE.Ref.{C8DEC596-143A-4914-851F-5967D20F2881}[31]。除手术标本外，NUT癌组织取样可来源于内窥镜，抽吸及空芯针穿刺活检。NUT癌组织学表现无特异性，部分可出现局灶性鳞状分化伴突然角化，中性粒细胞浸润。NUT免疫组织化学染色可呈弥漫性核斑点样。NUT癌免疫组织化学标志物除NUT阳性外均不具有特异性。如果通过上述方法仍未能确诊，还可以通过血液行ctDNA或高通量测序进行补充诊断。NUT癌的分子机制及分子分型NUTM1基因位于15号染色体上，负责编码睾丸和卵巢生殖细胞中表达的NUT蛋白，染色体易位/重排导致染色体15q14上的NUTM1基因与各种融合伴侣基因融合ADDINNE.Ref.{0C683B3C-7437-4DEA-AFD4-1D86DC9249E2}[32]，其中70%以上的NUT癌患者中携带含溴结构域蛋白4（Bromodomain-containingprotein4，BRD4）融合伴侣基因，天然的NUT蛋白在细胞核表达，可在睾丸生殖细胞、卵巢、生殖细胞肿瘤和NUTM1重排肿瘤中表达ADDINNE.Ref.{43ECBAB2-225B-4742-A710-1F4D58839290}[27]。比较基因组细胞遗传学相关进展认为，NUT癌分类、临床行为和治疗选择可能最好由NUTM1融合拷贝伴侣定义，而不是由肿瘤形态或免疫组织化学谱定义ADDINNE.Ref.{3610B3AC-6E91-4F74-8016-E7F86426E3BA}[33]。相关证据表明NUT癌由NUT融合癌蛋白驱动，其中最常见的是BRD4，相对少见的NUT癌融合癌蛋白包括BRD3、NSD3、ZNF等。NUT癌生存率与肿瘤部位及NUTM1不同融合伴侣密切相关，其中BRD4融合伴侣预后最差ADDINNE.Ref.{4740C1F6-6E59-4308-91C1-ABE06C6F9A65}[10]。BRD4是BET蛋白家族成员，该蛋白家族包含两个乙酰化组蛋白结合溴结构域和一个额外末端蛋白质相互作用结构域ADDINNE.Ref.{3E03E73D-A256-400A-882E-A89BC3731BC8}[34]。BRD2、BRD3和BRD4呈现序列同源性，并参与大量基因的转录调节，包括涉及细胞生长、增殖、细胞存活和炎症反应的基因，其中BRD4可作为共激活因子参与细胞周期G1期相关基因（例如MYC、BCL2和CDK9等）的转录ADDINNE.Ref.{3EB5AEB7-76B8-42BF-B804-05F3E026E63F}[35]。当NUTM1和BRD2/3/4发生融合时，可产生编码BRDX-NUTM1融合蛋白的嵌合基因；若NUTM1和其他伴侣基因发生融合（如NSD3等），统称为NUT变体（NUTvariant）ADDINNE.Ref.{7C7CBDAD-C24A-43F8-B349-DA41C3C862BC}[36]。BRD4::NUTM1通常起到阻止分化和维持NUT癌细胞生长的作用，通过其溴结构域与组蛋白尾部乙酰赖氨酸上的染色质结合，招募组蛋白乙酰转移酶（HistoneAcetylTransferase，HAT）p300激活野生型BRD4功能，从而促进靶基因转录水平显著升高，最终导致MYC及SOX2等原癌基因激活ADDINNE.Ref.{AFE7B8B5-0484-4CEA-A407-0ACAF50AC1E4}[37]。过表达的原癌基因例如MYC可诱导细胞周期蛋白D1和D2的激活促进细胞周期进程ADDINNE.Ref.{941C0592-F7AA-4196-A4C8-2F7C4D6E3DB2}[38]，同时通过抑制TP53激活，从而阻止细胞凋亡进程ADDINNE.Ref.{720A8539-7B9F-40F2-9239-2AF62B155032}[39]，最终促进肿瘤的发生发展。NUT癌的预后NUT癌预后差，进展迅速，中位生存期为6.7~9.5个月，患者多因局部病灶进展及远处转移而失去手术机会ADDINNE.Ref.{4175A1AE-B3EE-4CCC-BA52-E6B84F5206C7}[32]。7~16岁NUT癌青少年患者的中位生存期为8个月（4.5个月至2.4年），其中60%原发于胸部（4.5至15个月），40%位于头颈部及脊柱旁（10个月至2.4年）ADDINNE.Ref.{8AC9FEC8-53D1-430A-AD3F-CA69A4B6DFFD}[13]。Chau纳入124例患者的研究中指出胸部原发NUT癌预后相比于其他部位NUT癌更差，易发生远处转移，瘤体多>6cm且难以完整切除，中位总生存期（Overall-survival，OS）仅为4.4个月，2年生存率为5%ADDINNE.Ref.{F2BFB0F1-1A3C-45CD-9940-F504D94627B3}[10]。其中，携带BRD4::NUTM1融合基因的胸部NUT癌患者预后最差ADDINNE.Ref.{793615A0-D272-425C-8DFB-57FA435281B8}[40]，未携带BRD4::NUTM1融合基因（如BRD3::NUTM1和NSD3::NUTM1）的非胸部NUT癌患者预后最好，2年生存率为64%，中位OS为36.5个月。BRD4::NUTM1融合的非胸部NUT癌肿瘤中位OS为10个月ADDINNE.Ref.{360FCD11-DF8D-4B19-AB90-6837E92900ED}[11]。头颈部NUT癌患者预后优于肺部和其他部位NUT癌患者（OS：16个月vs6个月）ADDINNE.Ref.{698FA0AE-A007-4E21-A310-A07CFB51C294}[7]。NUT癌诊断NUT癌的诊断充满挑战性，因其临床表现及组织病理学均不具有特异性，需与多种小圆细胞肿瘤进行鉴别诊断，如尤文肉瘤、原始神经外胚层肿瘤（PrimitiveNeuroEctodermalTumor，PNET）、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、未分化癌（包括鼻咽型或唾液腺未分化癌）、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤和所有其他低分化或者未分化肿瘤ADDINNE.Ref.{22BF0824-A434-4DC6-83AA-387B1D2463C0}[28]。与血液恶性肿瘤相似，NUT癌也可表现为弥漫性骨浸润，并可表达CD34，易误诊为急性白血病或其他血液系统疾病ADDINNE.Ref.{79AEC10E-68DB-453C-AE95-7BFC66C3744D}[41]。NUT癌从病理组织形态学上并无特异诊断性形态，它是一种低分化/未分化的肿瘤，部分病例可表现为突然出现角化灶及白细胞浸润和大片坏死等。目前可通过免疫组织化学染色显示NUT阳性或荧光原位杂交（20%以上肿瘤细胞t(15;19)(q14;p13.1)分离探针阳性）、细胞遗传学、逆转录聚合酶链反应、二代测序等分子检测方式证明NUTM1重排，有助于确诊NUT癌ADDINNE.Ref.{6EFAC1A9-1616-4532-9F44-0B4D1A052DF1}[10]。在2021版WHO肺癌病理分类中，NUT癌被归属于肺其他上皮性肿瘤内。在2021年美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）发布的非小细胞肺癌临床实践指南中就已建议在所有缺乏腺体分化或缺乏特定病因的低分化肺癌中检测NUT重排，特别是在非吸烟者或年轻患者中，但由于NUT癌的罕见性，此建议未被广泛遵循。且由于NUT癌的罕见性，当临床上发现NUT癌瘤体位于非中线解剖结构（头颈部/胸部等）或患者为老年人、肿瘤样本较少且缺乏NUT癌典型形态时，可能并不会加做NUT免疫组织化学染色，因此易产生误诊ADDINNE.Ref.{05B634A4-4908-451D-8B23-69031982382B}[42]。在2023版CSCO头颈部肿瘤诊疗指南中，同样将NUT免疫组化检测作为病理学诊断的II级推荐之一。此外，EXPeRT与我们专家共识同样建议在存在低分化或未分化癌的情况下，无论患者的年龄或病史如何，都应广泛使用抗NUT染色ADDINNE.Ref.{FBDE1D5A-EB2D-4C03-BE7A-178D9BF68F3A}[28]。根据世界卫生组织（WHO）推荐，在非生殖细胞肿瘤中，在≥50%截断值的情况下，克隆号为C52B1的NUT抗体免疫组织化学染色核阳性对于诊断NUT癌具有100%的特异性和87%的灵敏度ADDINNE.Ref.{7A4FF631-0D28-4926-A45E-18624BDA903A}[31]，以鼻窦及口咽NUT阳性率为高，但也有口腔鳞癌的NUT癌C52B1克隆新亚株阳性率只有7.4%的报道ADDINNE.Ref.{BF4E8A27-F6A5-4ABB-9B39-47F22434655B}[43]，提示传代细胞株可能具有不稳定性。当NUT免疫组织化学染色信号局灶阳性（<50%）或阴性，若仍高度考虑NUT癌但FISH低域值阳性（<20%）时，应进行细胞遗传学相关NUT多拷贝标志、RNA测序拷贝量变异或其他细胞遗传学分子检测，进一步确认有无NUTM1的重排ADDINNE.Ref.{2921F4C4-C6A7-4754-B089-0444F27D52C7}[44-46]。带有NUTM1断裂点15q14探针的荧光原位杂交被认为是诊断NUT癌重要手段之一，但荧光原位杂交分辨率低，容易遗漏潜在断裂点，因此当病例NUT免疫组织化学阳性，更推荐行全长NUTM1探针的荧光原位杂交或者二代测序方法（优选转录组测序）对NUT癌诊断进行核实ADDINNE.Ref.{921924FE-7172-4022-8F15-3A07509C3293}[32]。目前多通过NUT免疫组织化学或者NUTM1-FISH来诊断NUT癌，虽然NUT癌的免疫组织化学特异性较高，但分子检测可以识别NUTM1的多种融合伴侣，有助于判断病人预后。此外，目前研究显示NUTM1重排肿瘤的种类正在扩大,有越来越多新的NUTM1融合类型被发现，如MAD::NUTM1、MXI1::NUTM1、YAP1::NUTM1，但这些新的融合基因表现与NUT癌并不一致，更多的归类于肉瘤等其他类型肿瘤中ADDINNE.Ref.{733ACFD6-2DE7-4F45-BC4E-DA23B51BB43C}[47]。如果只依赖NUT阳性的免疫组化或FISH，可能会错误地将某些NUTM1重排肿瘤诊断为NUT癌。BET抑制剂对携带非BRD4依赖的基因融合的患者效果可能欠佳，因此除了将NUT免疫组化作为相对廉价且敏感的NUTM1重排肿瘤筛查方法外，还建议积极考虑进行高通量测序，以确定NUTM1融合伴侣，以确保准确的诊断，并且这也有助于判断NUT癌患者的预后和选择后续药物治疗ADDINNE.Ref.{FB786E6C-FCE6-44AD-8BF9-75C60745C599}[48]。NUT癌的临床表现、组织病理学及常规免疫组织化学特征均不具有特异性，因此特异性NUT抗体进行免疫组织化学染色对NUT癌的诊断显得十分重要。对初诊伴有快速进展或远处转移的低分化癌尤其是小圆细胞肿瘤的患者建议积极考虑进行NUT免疫组织化学检查，考虑加做高通量测序明确NUTM1融合伴侣类型（如BRD4、BRD3、NSD3等）。NUT癌的治疗概述由于NUT癌侵袭性高，预后极差，建议特别重视多学科团队会诊（Multidisciplinarydiagnosisandtreatmentmodel，MDT）以及分子肿瘤专家委员会(Moleculartumorboard，MTB)的作用，由多个学科的专家共同分析患者的临床表现、影像、病理和分子生物/分子遗传学资料，对患者的一般状况、疾病诊断、侵犯范围、预后做出最全面的评估，并根据现有治疗规范及循证医学证据，结合现有治疗手段，同时在治疗过程中根据患者情况变化，及时调整方案，为患者制定最适合的治疗策略。NUT癌可发生于全身各类器官，目前NUT癌暂无其特定具体分期系统，NUT癌的分期系统可采用美国癌症联合会（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）最新分期系统，与相应部位的其他种类肿瘤相同。在纳入124例NUT癌患者的研究中显示NUT癌对手术、放疗和化疗的客观缓解率为49%ADDINNE.Ref.{46547F59-CAB6-43B6-BC93-FAEF8ECFDF39}[10]。新的治疗希望可能在于靶向融合伴侣，包括通过溴化域和末端外域抑制剂（BETi）抑制DNA结合，或通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）修饰下游组蛋白以靶向融合伴侣功能。NUT癌为WHO新分类肿瘤，国内外对其认知不足，目前NUT癌的治疗证据大多来源于回顾性分析及病例报道，有关NUT癌患者治疗相关研究证据级别较差，且NUT癌可发生于全身各类脏器组织中，治疗细则建议参考NUT癌具体部位其他类型肿瘤相关指南。本共识在结合相关NUT癌相关文献资料，NUT癌临床实践经验以及专家组意见的基础上，参考了NUT癌具体部位其他类型肿瘤相关指南，总结了NUT癌治疗原则（图3）：NUT癌可手术患者应优选手术，不可手术及术后辅助治疗可根据患者情况采用放疗及系统性全身治疗（化疗、靶向治疗等），或鉴于NUT癌进展快，恶性程度高，对于预后较差的分型，例如携带BRD4-NUTM1融合基因的患者建议考虑同期联合参加临床试验。治疗后病灶稳定可根据既往治疗继续维持治疗。若患者进展，可根据高通量测序结果选择敏感药物，并可根据既往治疗情况选择相应的治疗方案，必要时参加MDT指导下一步诊疗，我们鼓励患者参加前瞻性的临床试验并积极探索潜在的治疗手段。图3NUT癌诊疗流程图外科治疗外科治疗是NUT癌综合治疗的重要环节。手术方案制定需充分考虑患者一般情况、肿瘤侵犯范围、肿瘤分期等因素，肿瘤可切除性需借助增强CT（或MRI）评估。NUT癌应采用手术作为主要的根治手段，手术方式可以参考具体部位其他癌种的术式。术前可由专科医生评估或行MDT讨论NUT癌患者是否行新辅助治疗。适宜直接手术切除的患者结合术前TNM分期、病理情况、手术切除情况（R0、R1、R2）及术后淋巴结阳性等因素决定患者是否继续行术后辅助治疗。部分局部复发的患者若仍适宜手术，仍可选择手术治疗。不适宜手术的患者，可以考虑放疗及系统性全身治疗（化疗、靶向治疗等）。在缺乏手术切除/放疗以及其他治疗模式的情况下，单靠化疗很难达到较好的预后ADDINNE.Ref.{66400681-9131-4E13-B974-08B4165081B8}[6,49-51]。当NUT癌病灶局限，未出现远处转移时，应积极考虑完整的手术切除，通过前期手术干预和随后的放疗及化疗可以获得较好的预后ADDINNE.Ref.{143F4D9E-31EC-4E4A-81FB-15DA5BFB0D4A}[52,53]。在头颈部NUT癌中，部分研究建议即便淋巴结未见转移（N0），也应积极考虑行预防性颈部淋巴结清扫术ADDINNE.Ref.{EC361668-C340-48CE-9981-ECBCB96352C9}[28]。有关研究显示接受手术切除/放疗的头颈部NUT癌患者具有更长的OS和无进展生存期（progression-free-survival，PFS），尽早手术干预与2年PFS（44%）和2年OS（50%）密切相关。初始治疗为手术且术后联合放疗/同期放化疗（P=0.04）以及手术切缘阴性（P=0.01）是NUT癌OS改善的重要因素，但该结果需前瞻性研究进一步验证ADDINNE.Ref.{5BB9F550-AB0B-4227-97DA-4F488CEB9162}[52]。此外，鉴于NUT癌的高度侵袭性，尤其当累及数个解剖区域时，必要时需多学科手术团队进行协作；术后应积极考虑对原发病灶及累及淋巴结区域进行放疗，并适时进行全身治疗ADDINNE.Ref.{B10BDC15-97F6-4604-BE20-55CF74B8C839}[21,52]。适宜手术的NUT癌患者应选择根治性手术作为主要的治疗手段，术后根据术前TNM分期、病理情况、手术切除情况（R0、R1、R2）及术后淋巴结阳性等因素决定后续是否行辅助治疗。术前需经专科医生或MDT评估是否行新辅助治疗。放射治疗鉴于NUT癌恶性程度高，具有极强侵袭性，容易复发，非R0切除、淋巴结阳性、接受新辅助治疗的术后NUT癌患者建议接受术后辅助治疗，如同期放化疗、序贯放化疗、化疗、靶向治疗等。首次就诊的NUT癌患者大多无手术机会，同期放化疗是不可切除NUT癌患者的有效治疗选择之一。目前并没有实现对NUT癌的肿瘤放疗剂量标准化。放疗计划应至少采取三维适形，推荐采用调强放疗。目前缺乏大样本数据来显示NUT癌患者是否可以从同步放化疗或者单纯放疗中获益，同步放化疗中合适的药物选择仍不明确。因此，我们指南则建议放疗剂量及靶区范围建议根据患者一般情况、肿瘤累及部位、肿瘤分期等并参照相应部位局晚期其他类型恶性肿瘤放疗剂量及靶区范围。放疗多采用根治性放疗剂量，但若邻近重要器官，或患者无法耐受等，可采用姑息放疗剂量。放疗的剂量多在50Gy~70Gy，研究表明接受超过50Gy照射量的NUT癌患者具有更高的生存率ADDINNE.Ref.{200EA0AF-5D1B-42DE-A217-688BF96A4ED3}[54]。建议对原发肿瘤区域进行65Gy~70Gy照射，选择性区域淋巴结照射给量50Gy~54GyADDINNE.Ref.{B22E046F-DADB-437D-9A48-33E810E90EE8}[28]。放疗剂量需要根据局部疾病的累及程度（边缘、神经血管侵犯）进行调整。放疗靶区应包括尽可能多的微病灶，建议对扩展的原发肿瘤部位和任何受累淋巴结区域进行照射。NUT癌患者同期放化疗期间所选的化疗药物大多参考相应部位其他类型恶性肿瘤，以铂类为主。原发病灶位于筛窦及蝶窦的1例头颈部NUT癌患者，术后1.5个月病灶累及双侧视神经，颅底等结构，在接受11次同期放化疗及热疗（放疗总剂量：69.96Gy，2.12Gy*33F；顺铂，替莫唑胺75mg/m2）后，病灶明显缩小，后因放疗副反应未能坚持完成放疗，故增加替莫唑胺剂量（替莫唑胺200mg/m2），但肿瘤持续进展；最后加用阿帕替尼后病灶明显缩小，但效果只持续2个月，患者总OS为17个月ADDINNE.Ref.{66551244-C0EC-47A3-8C8A-961AAB39574F}[20]。1例22岁声门上NUT癌（分期cT3N2bM0）患者，在同期放化疗（放疗总剂量：70Gy，2Gy*35F；顺铂80mg/m2，每3周1次）后获得完全缓解，虽然患者在放疗结束后3周后出现了卵巢转移ADDINNE.Ref.{5A5FE881-206B-443A-AA8C-9E10AF11431C}[55]，但在这例报告中，NUT癌对同期放化疗较敏感。放疗联合安罗替尼将1例肺部NUT癌患者肿瘤病灶在2个月内缩小78%ADDINNE.Ref.{9B5BDE4A-6FC7-4B9F-9D70-74D22A2C4A74}[56]。1例头颈部局晚期NUT癌患者经过同期放化疗及长春新碱、阿霉素和环磷酰胺及异环磷酰胺和依托泊苷两种联合方案交替使用后，疗效评估达到完全缓解ADDINNE.Ref.{877C7076-90B2-4D3F-82A5-81685BC6FADB}[57]。青少年患者预后较差，5例7~16岁的NUT癌患者在经过放疗及化疗后的中位生存期为8个月（4.5~28.8个月）ADDINNE.Ref.{C9D50D27-C82E-49BF-A413-BE2253B96B3F}[13]。放疗前，需评估患者一般情况、饮食、言语、放疗靶区内可能照射的器官等。对具有高危因素如淋巴结阳性/非R0切除及不宜手术的NUT癌患者，治疗前可经专科医生或MDT评估选择以同期放化疗或者序贯放化疗为主的综合治疗，放射治疗可参照其他相应部位恶性肿瘤的靶区勾画及放疗剂量。化学治疗NUT癌对化疗反应率约为40%，且无论使用哪种化疗类型都容易耐药ADDINNE.Ref.{8E837EB0-322D-4589-BB7A-8B7DC6C6645D}[58]。蒽环类、顺铂、烷化剂、长春新碱、吉西他滨、长春瑞滨和紫杉烷类等药物联合应用于NUT癌均有报道，但几乎所有化疗方案都只能短暂起效甚至无治疗反应ADDINNE.Ref.{38457D9A-A24A-44CB-A8D4-A7D964A45483}[58,59]。部分研究表明化疗与生存率提高相关ADDINNE.Ref.{12A8CD3E-40FE-44AC-B72C-383D1C4C71F0}[52]，但关于最佳化疗方案以及化疗时机尚未达成共识。只依靠单纯化疗多数不能有效控制NUT癌进展。目前，结合手术、放疗、靶向治疗等多模式治疗后能达到一定程度有效缓解的化疗方案主要基于蒽环类药物、烷化剂以及铂类ADDINNE.Ref.{C93C8D50-03AE-463E-9174-1B11ADC2A8DF}[60]。一纳入118名NUT癌患者的队列中，使用包含异环磷酰胺的化疗方案客观缓解率为75%，但铂类只有31%，但两者的OS与PFS均没有差异ADDINNE.Ref.{CB376451-67B0-4F49-BD84-980E10829135}[61]。部分病例报道中，患者通过使用高剂量的VAI（长春新碱、阿霉素、异环磷酰胺）及PAI（顺铂、阿霉素、异环磷酰胺）的SSGIX（ScandinavianSarcomaGroupIXProtocol）肉瘤方案达到了良好的结果ADDINNE.Ref.{8C5E677A-5693-44B9-AEF5-7EE2E8327E8A}[62,63]，1例BRD3-NUT的头颈部NUT癌（分期T4bN0M0）患者在交替接受长春新碱、阿霉素和异环磷酰胺和顺铂、阿霉素和异环磷酰胺两种方案治疗后，疗效评估为部分缓解（partialresponse，PR），并在接受放疗及总计4周期化疗后，残余病灶切除未见癌，疗效评估为病理完全缓解（pathologiccompleteresponse，pCR）ADDINNE.Ref.{2933C9A9-A603-47C5-9C97-AB1770682004}[64]。肺门巨大肿块患者在经过EP（依托泊苷+卡铂）及SSGIX方案1周期治疗后肺门处肿块较前缩小，但1月后肿瘤再次进展，在使用了放疗、安罗替尼、贝伐珠单抗、紫杉醇化疗以及帕博利珠单抗免疫治疗后，患者在确诊后第4.7个月去世；其中只有放疗、EP方案及SSGIX方案化疗缓解了患者的疼痛、暂时控制了肿瘤ADDINNE.Ref.{76852336-727B-4CB3-A1CC-7258B297DA70}[65]。2例头颈部NUT癌患儿在接受包含3周期SSGIX化疗方案以及手术切除和放疗综合治疗后，分别保持了至少6年及8个月肿瘤持续缓解ADDINNE.Ref.{92D308E2-0FDC-4B4D-B33F-E9458DA4B808}[63]。目前病例报道中多数有效的化疗方案为肉瘤相关化疗方案，但目前有关NUT癌化疗有效案例数较少，仍需要进一步探索。可以考虑基于蒽环类药物、烷化剂以及铂类的药物并结合NUT癌相应部位其他类型恶性肿瘤化疗方案选取化疗药物。建议患者积极考虑行高通量测序获取潜在敏感的个体化用药方案。目前暂无诱导化疗可改善NUT癌生存的前瞻性随机对照研究。可行手术切除的NUT癌患者若行诱导化疗，因NUT癌对化疗易耐药，需密切关注其瘤体大小，以防快速进展丧失手术机会。不可手术NUT癌可考虑行诱导化疗联合放疗（同期放化疗/单纯放疗）的综合治疗模式。同时，暂无放疗后继以辅助化疗可改善NUT癌生存的前瞻性随机对照研究。但鉴于NUT癌易复发，传统治疗手段（手术、放疗、化疗）大多只能短暂控制NUT癌进展，建议同期放化疗或者单纯放疗后根据患者一般情况等因素考虑行相应系统性治疗。考虑到化疗毒性，须在化疗前进行评估以及考虑化疗的总累积剂量，以减少急性和长期副反应ADDINNE.Ref.{A0DDA6BC-F7FE-47E1-A375-07F332C0444A}[63]。目前仍缺乏对NUT癌敏感有效的化疗方案，建议尽可能组织罕见病化疗方案的临床试验，以确定可能有效的一线化疗方案。可考虑行高通量测序获取潜在敏感的个体化用药方案。不可手术NUT癌可考虑行诱导化疗联合放疗（同期放化疗/单纯放疗）的综合治疗模式。同期放化疗或单纯放疗后根据患者综合情况评估后续治疗方案。免疫治疗NUT癌由NUT融合癌蛋白驱动，它通常以低肿瘤突变负荷为特征，因此其在免疫学上为冷肿瘤，对常规免疫疗法不敏感ADDINNE.Ref.{92DC1126-C206-4417-8C0F-E535F5CAAF6E}[45]，仅部分NUT癌患者表达细胞程序性死亡-配体1（ProgrammedcellDeath1Ligand1，PD-L1）。除部分病例报道外，目前暂无免疫治疗可改善NUT癌生存的前瞻性随机对照研究。1例原发于甲状腺NUT癌病例报道，患者PD-L1联合阳性分数≥30，在接受化疗联合免疫治疗后存活了10个月ADDINNE.Ref.{4C8CE1C6-BC84-4B38-BD9D-4235BDCB6C99}[66]。部分研究报告了采用免疫治疗的PD-L1高表达的胸部NUT癌患者病例，其生存期得到了显著的延长，其中联合手术、化疗等综合治疗的病例存活了7.5年以上ADDINNE.Ref.{1186106F-E707-428A-B744-085D6DA25B8D}[67]。部分研究显示PD-L1阴性的NUT癌患者在接受了免疫检查点抑制剂后肿瘤缩小，少数患者显示部分缓解及完全缓解，但这些反应均不能长期维持，病灶很快就会复发或转移ADDINNE.Ref.{8EE7AAC9-2A0D-466E-854C-F7BE7FC34FCD}[68]。此外，也有免疫治疗与溶瘤病毒联用缓解了患者原发灶及转移灶的案例ADDINNE.Ref.{C6A60C85-F75A-424D-B92D-8CCA26F6ED01}[69]。靶向治疗在常规治疗缺乏长期疗效的背景下，前期研究显示BET或组蛋白去乙酰化酶抑制剂可诱导NUT癌细胞的上皮分化并阻止细胞增殖ADDINNE.Ref.{EFEA79A7-7CC7-4514-8013-75FA53DD8B04}[70]，而对NUT癌致病机制的进一步了解促进了靶向治疗的发展。HDAC抑制剂诱导组蛋白的高乙酰化，阻断细胞周期调控、细胞分裂的关键基因转录激活，将细胞转录恢复到正常水平，从而发挥抗肿瘤活性ADDINNE.Ref.{6474C849-2906-418B-A9F9-91ACC2F7B78D}[71]。HDAC抑制剂如伏立诺他可导致组蛋白乙酰化、鳞状分化和生长停滞。一项有关HDAC抑制剂治疗NUT癌的I期研究临床试验CUDC-907(NCT02307240)的安全性和初步抗癌活性的结果暂未公布。1例11岁BRD4::NUTM1融合的唾液腺NUT癌患儿在经过4周期化疗（异环磷酰胺+依托泊苷）联合HDAC抑制剂伏立诺他多模式治疗后原发灶及转移灶均部分缓解ADDINNE.Ref.{7E2B2DFA-901C-4DAC-BF93-4241004190CB}[72]。虽有部分预后较好的案例报告，但目前其用于NUT癌相关治疗数据仍不充分，还需要进一步研究ADDINNE.Ref.{4D991C29-6C98-493E-9088-525A2D0252FF}[73,74]。对现有的BET抑制剂的相关临床试验进行统计汇总，结果显示肿瘤控制率为75%~87.5%，临床试验中最高控制率为87.5%，显著高于化疗ADDINNE.Ref.{D61147D5-FCE7-46FF-A1C7-D9C2DF587BDF}[75-77]。在比拉瑞塞（OTX015/MK-8628）的I期研究中，BET抑制剂推荐剂量为80mg，每天1次，连续口服，反应持续时间为1.4~8.4个月，10例NUT癌患者中有3例部分缓解（partialresponse，PR）、3例疾病稳定（stabledisease，SD）、2例疾病进展（progressivedisease，PD）和1例未做评估（notevaluated，NE）。剂量限制性毒性包括血小板减少症、高胆红素血症等ADDINNE.Ref.{DF50903F-931B-4116-83D6-1B69566FDCDE}[77]。在RO6870810的一期临床试验中，其给药方式为皮下注射，在纳入的8例NUT癌患者疗效评估中，2例PR，5例SD和1例PD，客观缓解率为25%；疲劳（42%）、食欲下降（35%）和注射部位红斑（35%）是其常见的治疗相关不良事件ADDINNE.Ref.{9EB2B1D4-6C1F-43D3-8CCD-33CD95D6F73D}[75]。Molibresib的I期临床试验招募了数量最多的NUT癌患者（n=19），该研究出现的主要不良反应是血小板减少（51%）、胃肠道不适（腹泻、呕吐、恶心、食欲不振和味觉障碍，22%~42%）、贫血（22%）和疲劳（20%）；80mg为其推荐的服用剂量，对纳入的19例NUT癌患者疗效评估，结果4例PR（21.1%），8例SD（42.1%），4例PD（21.1%），3例NE（15.8%）ADDINNE.Ref.{77F8DFCE-6849-4F82-85E1-D156E2E80EC5}[76]。此外，仍有数项有关BET抑制剂的相关临床试验（NCT02516553，NCT03936465等）正在进行，目前暂未见其有关NUT癌的正式数据报道。NUT癌同样可发生于儿童，目前有1项正在进行的I期临床试验招募了患有实体瘤、脑瘤和淋巴瘤的儿科患者，以评估BET抑制剂(BMS-986158和BMS-986378)对儿童NUT癌的治疗作用ADDINNE.Ref.{3571C1DB-138F-44C6-BA27-7B9ABD8CFA8D}[78]。考虑到传统治疗预后不佳，BET抑制剂有望成为一线治疗的重要选择，但也需要注意除了有血小板降低等副作用外，血脑屏障可限制BET抑制剂入脑从而影响其疗效ADDINNE.Ref.{2507FCC7-4D41-4A78-9606-3777DE13954E}[79,80]。NUT癌常规治疗预后不佳，易复发及转移，而BET抑制剂等靶向治疗相比于常规治疗具有更好的控制率，是治疗NUT癌具有潜力新的治疗方法。可考虑在适宜手术切除的NUT癌患者术后辅助治疗期间、不宜手术NUT癌患者放疗、系统性全身治疗（化疗、靶向治疗等）期间使用，建议参加临床研究，尤其是携带BRD4::NUTM1融合基因的患者。鉴于NUT预后差，多数患者生存时间较短，不适宜再次手术的术后复发/远处转移患者除完善高通量测序选择合适的敏感药物外，优先考虑在放疗、系统性全身治疗（化疗、靶向治疗等）期间同时参加BET抑制剂、HDAC等临床试验。此外，当患者治疗出现进展后，积极完善高通量测序并根据结果选择合适的药物，并积极考虑参与BET抑制剂、HDAC等临床试验。可考虑在适宜手术切除的NUT癌患者术后辅助治疗期间、不可切除NUT癌患者放疗、系统性全身治疗期间同时联合参加临床试验，尤其是携带BRD4::NUTM1融合基因的患者。不适宜再次手术的术后复发/远处转移患者除完善高通量测序选择合适的敏感药物外，可积极考虑在放疗、系统性全身治疗期间参加临床研究。当患者治疗出现进展后，积极完善高通量测序并根据结果选择合适的药物，可积极考虑参与相关临床试验。小结及展望鉴于NUT癌作为一种预后差，侵袭性高的罕见肿瘤，其非特异性特征加大了诊断的难度，目前现有传统治疗手段整体效果欠佳。尽管BET及HDAC等靶点的应用前景值得期待，但克服BET和HDAC抑制剂等药物耐药性及如何选择最合适的治疗组合仍需要继续探索。因此将NUT癌肿瘤病人集中调查将有利于加深对NUT癌的认知，以便在未来提出针对该疾病的诊断和治疗的新方法。近年来，各国陆续成立了相关的专门委员会ADDINNE.Ref.{232467DD-D87A-4065-9281-B3A87BB9C930}[81,82]，美国创建了国际NUT癌登记处，以记录NUT癌患者的临床、遗传、病理特征和结果，涵盖了1993年至今诊断的患者[4]。同样，中国抗癌协会肿瘤基因诊断专委会中线（NUT）癌基因诊断工作组（患者招募网址：https://www.wjx.top/vm/tUwHLqs.aspx#）于2023年6月20日正式成立，以收纳全球各地的NUT癌患者，期望为患者提供最合适的治疗以改善患者的预后。相信在未来随着越来越多临床医师、病理医师、影像医师和肿瘤生物学专家更深入和广泛地了解NUT癌后，NUT癌诊断及治疗水平会逐步提高，让更多NUT癌患者获益。参考文献ADDINNE.RepADDINNE.Bib[1] 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