强效安全保护肾脏 (培训版)

强效安全保护肾脏(培训版)

肾脏大体解剖肾间质肾间质是填充在肾小管和血管之间的结缔组织，在髓质部较多，含有间质细胞，具有多种功能：产生前列腺素参与肾间质内基质的形成具有收缩功能，促进尿液浓缩吞噬功能产生促红细胞生成素肾脏的生理功能对水、电解质及酸碱平衡的调节功能生成尿液以排出人体代谢废物及毒物调节体内水、渗透压、电解质及酸碱平衡稳定机体内环境，使新陈代谢正常进行内分泌功能产生和分泌：血管活性肽（包括肾素-血管紧张素、激肽释放酶、利钠肽、内皮素、花生四烯酸类物质）；非血管活性激素（包括促红细胞生成素、1α-羟化酶）分解和灭活：甲状旁腺素、胰岛素、胃泌素等分子量168D，，以尿酸单盐溶于血中每日排泄的尿酸1/3来源于食物

2/3内源性代谢产物体内及食物中腺嘌呤和鸟嘌呤的分解代谢终产物人类：嘌呤代谢的终产物，尿酸不能被再利用两栖类：水中-分解成氨和二氧化碳;

陆地-与人相同尿酸9Ribose-5-p+ATPPRPPsPRPP+glutamineIMPInosineHypoxanthineXanthineUricAcidXOAMPAdenosineAdeninePRPPGMPGuanosineGuaninePRPPHPRTAPRTXO10尿酸的体内代谢过程新合成嘌呤800mg/day嘌呤核苷酸嘌呤碱尿酸池1200mg2/31/3肾排泄600mg/d肠道排出200mg/d组织核苷酸80%食物嘌呤20%112024/5/20肾对尿酸的转运100%经肾小球滤过S1段98％主动重吸收S2段主动重吸收减少分泌量增多，达50％S3段被动弥散入血－分泌后重吸收40％－44％最终随尿排出占6－10％肾对尿酸的转运100%经肾小球滤过S1段98％主动重吸收S2段主动重吸收减少

分泌量增多，达50％S3段被动弥散入血－分泌后重吸收40％－44％最终随尿排出占6－10％慢性肾脏病的定义肾脏损伤肾脏结构或功能异常）≥3个月，可以有或无GFR下降，可表现为下面任何一条病理学检查异常肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常GFR＜60ml/min/1.73㎡≥3个月，有或无肾脏损伤证据

GFR：肾小球滤过率：正常100±10ml/min/1.73㎡

注意：单纯GFR轻度下降GFR

60～89ml/min而无肾损害其他表现者，不能认为有明确CKD存在。慢性肾脏病（CKD）分期肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR，glomerularfiltrationrate)指单位时间内经肾小球滤过的血浆量(ml/min)GFR不能直接测定，只能用某种标志物的肾脏清除率或血浆清除率来推测GFR是肾功能分期的主要依据、对于慢性肾脏病(CKD)的诊断、分期、治疗及预后评估有重要意义肾小球滤过功能的检查测定GFR的标记物外源性标记物多糖类放射性核素标记物非放射性核素标记的造影剂内源性标记物血清肌酐血尿素氮胱抑素Cα1-微球蛋白β2-微球蛋白肌酐肌酐（creatinine，Cr）是肌肉在人体内代谢的产物，分子量113Da，每20g肌肉代谢可产生1mg肌酐。肌酐主要由肾小球滤过排出体外。血中肌酐来自外源性和内源性两种，外源性肌酐是肉类食物在体内代谢后的产物；内源性肌酐是体内肌肉组织代谢的产物。在肉类食物摄入量稳定时．身体的肌肉代谢又没有大的变化，肌酐的生成就会比较恒定。肌酐分为血清肌酐（SCr）和尿肌酐（UCr）男54-106μmoI/L女44-97μmol/L小儿μmol/LCockcroft-Gault.公式内生肌酐清除率(ml/min)=(140-年龄)x体重(kg)/(72x血清肌酐)x0.85如为女性)MDRD公式eGFR(ml/min/1.73m2)=170x(血清肌酐)−-0.999x(年龄)−0.176xBUN-0.170x血清白蛋白0.318x0.762(女性)简化MDRD公式eGFR(ml/min/1.73m2)=186x(血清肌酐)−1.154x(年龄)x0.742−0.203(女性)x1.210(黑人)CKD-EPI公式eGFR(ml/min/1.73m2)=141xmin(Scr/k,1)αxmax(Scr/k,1)-1.209x0.993年龄x1.018(女性）x1.159(黑人)*K0.7(女性);0.9(男性)目前临床常用eGFR计算公式NKF-DOQI慢性肾脏病指南指出：单纯的血清肌酐不足以评价肾功能血清肌酐在监测肾功能长期变化时(月/年)并不可靠计算eGFR是最佳的肾功能评价指标GFR已经被广泛接受作为肾功能评价指标NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis39:S1-S266,2002(suppl1)NKF-DOQI指南推荐:GFR是最佳的肾功能评价指标强效安全保护肾脏——非布司他在慢性肾病合并高尿酸血症中的应用高尿酸血症(HUA)和肾脏损伤1主要内容降尿酸与肾脏保护2降尿酸药物的选择3塞舌尔4中国6中国-台湾5高尿酸血症(HUA)的定义和流行病学高尿酸血症（HUA）是指在正常嘌呤饮食状态下，空腹血清尿酸盐浓度超过其正常值上限一种疾病1,2。严格定义（生化定义）为：血清尿酸浓度超过血清尿酸盐的溶解度基线(6.8mg/dL)

1

广泛定义为：男性(和绝经期女性)>7.0mg/dL；女性(绝经前>6.0mg/dL))

1

2000-2014年中国最新流行病调研数据库显示，中国成人男性HUA患病率为19.4%，女性为7.9%1.GaryS.Firestein,etal.KELLEY’STextbookofRheumatology(Ninthedition),2015:1665-16672.NEnglJMed.1972Mar2;286(9):470-6.3.ArthritisRheum.2011Oct;63(10):3136-41.4.BMCPublicHealth.2004Mar25;4:9.5.JNephrol.2014Dec;27(6):653-8.6.BioMedResearchInternationalVolume2015,ID762820,HUA的患病率美国3中国HUA患病率地域分布中国HUA地域分布特点：沿海地区患病率高于内陆地区，p=0.003

南方地区患病率高于北方地区，p=0.0171.华山医院复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心数据展示(暂未发表)HUA的分类和疾病负担1.AdvTher.2015Dec;32(12):1177-912.GaryS.Firestein,etal.TextbookofRheumatology(Ninthedition),2015:1665-1688血尿酸升高沉积于关沉积于肾脏刺激血管壁损伤胰腺B细胞痛风性关节炎动脉粥样硬化关节变形慢性肾病；尿毒症等诱发或加重糖尿病高尿酸血症分为两类原发性HUA

多由先天性嘌

呤代谢所致继发性HUA

某些系统性疾

病（如急、慢

性肾功能衰竭）

或药物引起胰岛素抵抗沉积于关节痛风性关节炎肾损伤；痛风性肾病；尿酸结石动脉粥样硬化关节变形慢性肾病；尿毒症等加重冠心病、高血压诱发或加重糖尿病胰岛素抵抗HUA通过多个机制引起肾脏损伤1.ClinExpNephrol.2016Jun232.AdvTher.2015Dec;32(12):1177-91↑肾素↑尿酸↑NADPH氧化酶内皮功能障碍肾小管细胞由上皮向间质转移↑氧化应激↓NO↓ATP↑AII线粒体功能障碍<全身>高血压动脉硬化<肾脏>缺氧肾小球硬化肾小管间质性纤维化炎症↑COX-2肾小球血管病变血管平滑肌细胞增殖

血尿酸升高与肾脏损伤显著相关1.JClinHypertens(Greenwich).2016Oct;18(10):1007-1014.sUA水平纳入530例高血压患者，将患者按照sUA水平划分为3个级别：Itertile,IItertile,IIItertilesUA水平越高，eGFR越低，RRI(肾脏抵抗指数)越高，24h蛋白尿越高sUA水平sUA水平eGFR<60ml/min白蛋白尿年龄（每增加10岁）1.74（1.59-1.91）1.08(1.02-1.15)性别（女or

男）1.66（1.17-2.37）1.42(1.17-1.71)肾毒性药物使用1.64（0.94-2.85）1.31(0.98-1.75)心血管病病史2.51（1.24-5.1）1.40(0.91-2.14)高血压1.08（0.80-1.46）2.71(2.31-3.18)糖尿病2.00(1.35-2.97)1.99(1.60-2.48)高尿酸血症9.3(6.80-12.72)0.88(0.68-1.13)居住地（城市or农村）1.12(0.86-1.48)0.97(0.81-1.16)HUA是肾脏损伤的高危因素lancet,2012,379(9818):815-822DiabetesMetabResRev.2016Sep;32(6):557-64.

HUA相对于非HUA肾脏损伤风险提高9.3倍1一项关于中国CKD流行病学的横截面研究，纳入47204例受试者1基线期血尿酸水平高的患者4.6年后CKD进展到3-5级的风险显著提高2一项关于随访4.6年的研究，纳入2367例受试者2血尿酸升高显著增加CKD的发病率1.ClinExpNephrol.2015Dec;19(6):1127-34.2.Nephrology(Carlton).2010Mar;15(2):253-8sUA水平（mg/dL）CKD发病率N=8223,p<0.001sUA与CKD发病率的关系1sUA与CKD患病率的关系2sUA水平（mg/dL）CKD患病率N=5544,p<0.001sUA水平与CKD的患病率呈显著正相关1,2HUA增加终末期肾病患病风险和死亡风险1.ArchInternMed.2009Feb23;169(4):342-50.2.PLoSOne.2015Jul24;10(7):e0133834.高尿酸肾损害独立于基线eGFR水平KidneyBloodPressRes2012;35:153–160高尿酸血症(HUA)和肾脏损伤1主要内容降尿酸与肾脏保护2降尿酸药物的选择3非布司他治疗UUO大鼠可以显著降低肾脏损伤1.AmJNephrol.2015;42(5):369-78.培养24只经过单侧输尿管阻断大鼠(UUO),随机1:1:1:1分为非布司他低剂量组(UUO+FL)，中剂量组(UUO+FM)，高剂量组(UUO+FH)及对照组(UUO)。并同时培养12只假手术组大鼠(Sham)，随机1:1分为Sham组和Sham+FH组*与Sham组对比有差异；#与UUO组对比有差异非布司他治疗UUO大鼠显著降低左肾和右肾质量非布司他治疗UUO大鼠显著降低血清肌酐和BUN非布司他治疗UUO大鼠可以降低肾脏损伤试验目的：评价痛风患者长期服用非布司他进行降尿酸治疗对于肾功能的影响。评价指标：入组患者在服用非布司他进行降尿酸治疗后，血尿酸和肾功能较基线的变化情况。纳入116例患者，平均尿酸值582μmol/L（）；平均eGFR：65.8ml/min；肌酐平均值1.3mg/dl(0.8-1.9)；其中76例有超过5年的痛风史随访5年非布司他剂量依次递增为40/80/120mg,使患者的血尿酸维持在180

μmol/L<血尿酸<360μmol/LFOCUS研究评价痛风患者长期使用非布司他肾功能的临床研究受试者sUA,eGFR和sCr的情况受试者△eGFR和△sUA的相关性受试者△eGFR和△sUA的相关性非布司他治疗CKD合并HUA患者随机对照试验1.AmJKidneyDis.2015Dec;66(6):945-50.纳入108例3-4期CKD合并HUA患者，随机分为2组，试验组54例采用非布司他治疗；对照组54例采用安慰剂治疗主要评估终点：1.两组6个月后eGFR相对基线的变化差异。2.两组eGFR下降>10%的患者比例差异试验流程图非布司他延缓CKD合并HUA患者GFR的下降1.AmJKidneyDis.2015Dec;66(6):945-50.eGFR(mL/min/1.73m2）p=0.05M0M6非布司他M0M6安慰剂eGFR下降>10%患者比例P<0.004两组eGFR下降>10%患者比例非布司他显著延缓CKD合并HUA患者eGFR的下降，对肾脏有保护作用非布司他显著降低尿蛋白量1.ClinExpNephrol.2015Dec;19(6):1044-53.非布司他治疗12周后，显著降低了尿L-FABP，albumin和β2MG量纳入45例CKD合并HUA患者，随机分为非布司他治疗组和传统治疗对照组，持续12周CKD患者从别嘌呤醇转为非布司他疗效显著1.ClinRheumatol.2014Nov;33(11):1643-8.纳入84例使用别嘌呤醇治疗的CKD伴高尿酸患者，按照临床实际经验和需求进行非布司他的转换持续治疗12个月最终完成试验73例，51例转换为非布司他治疗，22例持续使用别嘌呤醇治疗*P<0.05****P<0.05相对于持续使用别嘌呤醇组，转化为非布司他组患者UA水平显著下降，eGFR显著上升非布司他治疗CKD合并HUA患者优于别嘌呤醇1.JCardiol.2015Oct;66(4):298-303.NU-FLASHtrialforCKD，纳入141例患者，随机分为非布司他或别嘌呤醇组进行治疗。评估基线期eGFR≦60患者的降尿酸治疗疗效，并评估eGFR的改变。非布司他组尿酸水平改善显著优于别嘌呤醇组非布司他组相对于基线显著改善eGFR；别嘌呤醇组无改善非布司他治疗痛风合并CKD药物经济学分析模型流程图药物经济学二次建模分析，主要针对美国人群痛风合并CKD或T2DM患者使用非布司他或别嘌呤醇药物经济学的比较成本效果分析在痛风合并CKD3/4患者中，非布司他成本效果绝对性优于别嘌呤醇，更加具有“信价比”SmolenLJ,etal.JMedEcon.2016;19(3):265-76.高尿酸血症(HUA)和肾脏损伤1主要内容降尿酸与肾脏保护2降尿酸药物的选择3降尿酸药物作用机制比较/非布司他非布司他作用机制dTTPdCTP黄嘌呤氧化酶PNP嘌呤合成过程次黄嘌呤核糖PRPPAMPIMP（-）肌苷（-）黄嘌呤尿酸（-）随尿排出RNA&DNA合成AMPGMP鸟嘌呤黄嘌呤氧化酶HGPRTPNP嘧啶合成过程谷氨酸盐+CO2+2ATP氨甲酰磷酸乳清酸盐OMPUMPUDPDNA合成天冬氨酸盐别嘌呤醇非布司他别嘌醇PNP:嘌呤核苷磷酸化酶OPRTOMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶OMPDC别嘌醇引起的皮疹上海华山医院提供照片CKD患者使用非布司他或别嘌醇的

安全性对比别嘌醇非布司他排泄途径肾脏肾脏49%+肝脏51%根据eGFR调整剂量是/否？是否非布司他与黄嘌呤氧化酶结合位点多于别嘌醇MitchellUh,MD,etal.JournalofClinicalRheumatology,Vol17,No4(June),2011:204-206.XOMo6+XOMo4+O2H2O2O2-别嘌呤醇羟基嘌呤醇Oxypurinol尿酸Uricacid非布司他Febuxostat黄嘌呤XanthineXO（黄嘌呤氧化酶）的活性部位通过钼促进底物（黄嘌呤）氧化。只有氧化型（Mo6+）的XO能够催化此反应。别嘌呤二醇仅能与Mo4+态结合。Mo4+态的酶易自发的转化为Mo6+。Febuxostat与Mo4+和Mo6+均能结合非布司他III期临床试验结果（CKD患者)尿酸值<6.0mg/d的患者比例Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63P=0.021P<0.01对于轻中度CKD患者，非布司他40mg组和80mg组降尿酸的达标率都显著优于别嘌呤醇组苯溴马隆已上市的国家苯溴马隆上市的国家或地区：中国大陆、中国台湾、日本、德国CFDA：苯溴马隆肝损害问题突出黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOIs）保护肾功能疗效

优于苯溴马隆**#*ClinRheumatol

DOI10.1007/s10067-014-2806-9*P<0.05,Beforevs.After;#P<0.05,XOIsvs.Benzbromarone非布司他（Febuxostat）最新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，ACR指南推荐的一线降尿酸药物。口服后1h吸收率达到85%，半衰期8h，每天一次给药；51%经过肝脏代谢，49%经肾脏排泄，对轻中度CKD（eGFR30-90ml/min/1.73m2)患者，轻中度肝功能异常者不需要减量，安全有效适用于不宜使用苯溴马隆的肾结石患者、对别嘌醇不耐受（过敏）的患者、eGFR<30ml/min的重度肾功