非口服药物的吸收

非口服药物的吸收一、注射给药的途径与药物吸收注射方式：静脉、皮内、皮下、肌内、鞘内、关节腔、玻璃体内、局部等静脉注射：上腔静脉

下腔静脉

心

肺（肺首过效应）

全身作用部位动脉注射：无肺首过效应，但危险性大肌内、皮下注射，可避免肝的首过效应第一节注射给药的药物吸收第2页,共51页，2024年2月25日，星期天静脉注射副作用大肌内注射或皮下注射时刺激性太大的药物必须静脉注射静脉注射容量小于50ml大容量注射采用静脉滴注剂型：水溶液或乳剂第3页,共51页，2024年2月25日，星期天肌内注射较安全有吸收过程，但吸收程度高，与静脉注射相当容量一般为2~5ml溶液、乳剂、混悬剂溶媒为水、复合溶媒以油为溶媒可以缓释第4页,共51页，2024年2月25日，星期天皮下与皮内注射血流慢局麻药、长效胰岛素、植入剂、油混悬剂皮下注射容量1~2ml皮内注射容量0.1~0.2ml皮内注射药物难以进入体循环，一般用作诊断与过敏试验第5页,共51页，2024年2月25日，星期天二、影响注射给药吸收的因素影响药物扩散速度和注射部位血流的因素生理因素药物的理化性质剂型因素第6页,共51页，2024年2月25日，星期天注射部位的血流状态：上臂三角肌＞大腿外侧肌＞臀大肌淋巴液的流速：水溶性大分子和油溶液按摩和热敷运动肾上腺素收缩血管，合用减少吸收生理因素第7页,共51页，2024年2月25日，星期天分子量解离度和脂溶性影响不大。毛细血管壁的膜孔半径3nm，允许＜800的药物分子通过难溶性药及非水溶液。药物的溶解是限速过程蛋白结合。蛋白质结合物的解离速度＜透膜速率时，成为限速过程。小大血管吸收淋巴管吸收分子量药物的理化性质第8页,共51页，2024年2月25日，星期天溶出速率：水溶液＞水混悬液＞油溶液＞O/W型乳剂＞W/O型乳剂＞油混悬剂剂型因素第9页,共51页，2024年2月25日，星期天溶液型注射剂混合溶媒：注射后药物可能析出；安定注射液，疗效不如口服好严重偏离生理pH的溶媒：在组织液的pH下可析出沉淀渗透压：低渗→被动扩散速率↑；高渗→被动扩散速率↓；以油为溶媒：扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收高分子附加剂：提高粘度，产生延效作用第10页,共51页，2024年2月25日，星期天有溶出与扩散过程：吸收较慢遵循溶出扩散定律粘度增加，溶出变慢，扩散变慢0.1~2

m的微粒经静脉、动脉或腹腔注射后主要由网状内皮系统如肝脾摄取油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月

混悬型注射剂第11页,共51页，2024年2月25日，星期天O/W型乳剂，粒径为1

m左右，静注易被网状内皮系统吞噬，有定向分布作用肌肉注射主要通过淋巴系统吸收乳剂型注射剂第12页,共51页，2024年2月25日，星期天第二节皮肤给药经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystem)贴片(patches)软膏剂(ointments)局部或全身作用第13页,共51页，2024年2月25日，星期天一、皮肤的结构与药物的转运皮肤的结构角质层是药物渗透的主要屏障第14页,共51页，2024年2月25日，星期天药物在皮肤内的转运细胞间隙扩散通过细胞膜扩散第15页,共51页，2024年2月25日，星期天二、影响药物经皮渗透的因素生理因素主要影响因素：个体差异、动物种属、

年龄、性别、用药部位、皮肤的状态部位：阴囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部皮肤的水化作用第16页,共51页，2024年2月25日，星期天剂型因素药物的理化性质分子量：＞600的药物难以透过脂溶性：油/水分配系数大，易透过；太大，积聚于角质层分子型易透过第17页,共51页，2024年2月25日，星期天给药系统的性质药物从给药系统中释放越快，越有利于吸收。基质对药物的亲和力不应太大。脂质体促透溶解与分散药物的介质的影响：介质与药物的亲和力给药系统的pH值给药系统的表面积：调节给药剂量第18页,共51页，2024年2月25日，星期天微生物的降解作用角质层的积蓄问题：形成贮库，有利于皮肤疾病的治疗。药物与角蛋白结合；亲脂性药物溶解在角质层中形成高浓度。病理状态温度第19页,共51页，2024年2月25日，星期天透皮吸收促进剂作用机制：作用于角质层的脂质双分子层，干扰脂质分子的有序排列，增加脂质的流动性，有助于药物分子的扩散；溶解角质层的类脂，影响药物的皮肤分配，促进水化提高透皮速率种类：吐温类、SDS、DMSO、月桂氮卓酮(Azone)、醇类、芳香精油、尿素、水杨酸等第20页,共51页，2024年2月25日，星期天离子导入技术利用直流电将离子型药物或能够在溶液中形成带电胶体粒子的药物经由电极定位导入皮肤和粘膜、肌肉局部组织或血液循环的一种技术。离子导入途径：皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）离子导入促进非离子型药物的吸收：电场增加了水对皮肤的渗透性，增强了皮肤水化程度影响因素：药物解离性质、药物浓度、介质pH值；电流强度、通电时间、脉冲电流、离子电极。第21页,共51页，2024年2月25日，星期天三、经皮吸收的研究方法体外经皮渗透研究体内研究第22页,共51页，2024年2月25日，星期天第三节口腔粘膜给药局部治疗：漱口剂、气雾剂、膜剂、片剂全身作用：舌下片、粘附片、贴膏、口腔崩解片第23页,共51页，2024年2月25日，星期天一、口腔粘膜的结构与生理粘膜结构咀嚼粘膜：硬腭和牙龈表面。高度角质化内衬粘膜：除舌背部以外的口腔组织表面，未角质化特性粘膜：舌背部，具有咀嚼粘膜与内衬粘膜的特性第24页,共51页，2024年2月25日，星期天颊粘膜(buccalmucosa)和舌下粘膜(sublingualmucosa)是药物全身吸收的良好部位牙龈和硬腭亦可作为给药部位口腔吸收可绕过肝首过效应唾液pH=5.8~7.4第25页,共51页，2024年2月25日，星期天二、影响口腔粘膜吸收的因素生理因素吸收速度介于皮肤与小肠粘膜之间。复层扁平细胞是药物跨口腔粘膜吸收的主要屏障舌下＞颊＞牙龈＞腭药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收对药物的味觉要求较高：制剂应矫味唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短第26页,共51页，2024年2月25日，星期天剂型因素口腔粘膜的渗透能力遵循pH分配学说受脂溶性、解离度、分子量的影响。舌下给药制剂药物渗透能力强，吸收迅速，生物利用度高。但易受唾液冲洗作用影响大。主要适用于溶出迅速、剂量小、作用强的药物。如脂溶性药物，可以为片剂、喷雾剂等颊膜吸收较舌下慢，药物停留时间短，生物粘附制剂可提高滞留与吸收吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等第27页,共51页，2024年2月25日，星期天三、口腔粘膜给药的研究方法体外法：采用动物如狗、猪、家兔、恒河猴等动物的口腔粘膜进行。其中猪的较为常用体内法口腔灌流给药装置在体扩散池第28页,共51页，2024年2月25日，星期天第四节鼻粘膜给药局部作用：杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏全身作用多肽和蛋白质药物的吸收剂型：滴鼻液、喷鼻剂、气雾剂、粉雾剂优点：血流丰富，吸收快；避开肝首过效应，胃肠道作用；可与静脉注射相媲美；方便成功制剂：鲑鱼降钙素喷雾剂、胰岛素鼻用制剂第29页,共51页，2024年2月25日，星期天一、鼻腔的结构和生理第30页,共51页，2024年2月25日，星期天鼻腔生理鼻粘膜上皮仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成，吸收面积大血流丰富，通透性高，吸收迅速有丰富淋巴管，是多肽蛋白药物吸收的主要途径粘液影响药物的吸收蛋白水解酶影响药物的活性第31页,共51页，2024年2月25日，星期天二、影响鼻粘膜吸收的因素生理因素经鼻腔吸收通道：经细胞脂质通道和细胞间通道。以前者为主。脂溶性药物易吸收。一些亲水性和离子型药物的吸收亦比其他粘膜部位好避开肝首过效应及胃肠的影响鼻腔病理状态影响药物吸收鼻腔分泌物富多种酶类鼻粘膜纤毛运动：缩短药物滞留时间，影响生物利用度第32页,共51页，2024年2月25日，星期天剂型因素剂型：溶液、混悬液、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、吸入剂药物脂溶性和解离度药物的相对分子质量粒度大小：>50μm沉积于鼻腔；<2μm

被带入肺部；2－20μm可被鼻腔吸收吸收促进剂蛋白与多肽类药物的吸收第33页,共51页，2024年2月25日，星期天三、鼻粘膜吸收的研究方法体外法在体法体内法第34页,共51页，2024年2月25日，星期天第五节肺部给药局部作用和全身作用剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂第35页,共51页，2024年2月25日，星期天一、呼吸器官的结构与生理呼吸器官：鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊第36页,共51页，2024年2月25日，星期天肺部总表面积约为100m2肺泡由单层扁平上皮细胞组成；细胞间隙存在致密的毛细血管；与毛细血管的距离仅1μm。是气体交换和药物吸收的良好场所巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。一、呼吸器官的结构与生理第37页,共51页，2024年2月25日，星期天肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物（二棕榈酰卵磷脂），降低肺泡表面张力，维持肺泡的正常形态和功能3%的巨噬细胞，吞噬作用（肺靶向微球）第38页,共51页，2024年2月25日，星期天二、影响肺部药物吸收的因素生理因素药物粒子大小与肺部停留的关系肺泡部位药物可停留24小时粘液层可能减慢药物的吸收粘膜中的巨噬细胞与代谢酶第39页,共51页，2024年2月25日，星期天药物的理化性质被动扩散为主要吸收方式水溶性药物通过细胞旁路吸收，较直肠、小肠、鼻腔、颊粘膜快分子量：小分子药物吸收快（＜1000）；大分子药物可通过细胞间空隙被吸收，或通过淋巴系统吸收。蛋白多肽药物肺部给药，已成为研究热点第40页,共51页，2024年2月25日，星期天药物粒子大小影响药物到达的部位：

＞10μm，沉积在上呼吸道中并很快被清除

2～10μm，支气管与细支气管

其中：8μm，50％喉部；

3～5μm，下呼吸道

2～3μm，肺泡＜0.5μm，易通过呼吸排出一般，吸入气雾剂的微粒大小在0.5～5.0μm最适宜吸入的药物应能溶解在粘液中第41页,共51页，2024年2月25日，星期天第六节直肠与阴道给药直肠的解剖与生理长12~20cm，直肠液体量2~3ml，pH：7.3，无缓冲能力直肠粘膜：上皮、粘膜固有层、粘膜肌层。上皮：柱状细胞，排列紧密无绒毛、皱褶，液体容量低，吸收面积小，吸收缓慢，不是主要的吸收部位。第42页,共51页，2024年2月25日，星期天直肠部位的血液循环直肠药物吸收的主要途径：一、直肠上静脉，经门静脉至肝脏；二、直肠中、下静脉、肛管静脉，进入下腔静脉，直接进入体循环药物的直肠吸收与给药部位有关：栓剂引入直肠的深度愈小，药物不经肝脏的量愈多。第43页,共51页，2024年2月25日，星期天二、影响直肠粘膜吸收的因素生理因素药物主要通过类脂质膜透过直肠粘膜分子量大于300的极性分子难以透过pH值的影响：直肠局部缓冲能力差。pH由溶解的药物决定。内容物的影响水溶出差的药物溶出为吸收的限速过程，生物利用度往往有问题第44页,共51页，2024年2月25日，星期天剂型因素灌肠剂快于栓剂栓剂受基质的影响较大药物的脂溶性和解离度药物的溶解度和粒度基质的影响第45页,共51页，2024年2月25日，星期天吸收促进剂非离子型表面剂脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯羧酸盐