crpc诊疗进展课件

CRPC的药物治疗新进展CastrationResistantProstateCancer目录:1237药物治疗进展机制定义37AIPC→HRPC→CRPC演变原因CRPC定义:CRPC:睾丸外来源的雄激素生物合成内分泌来源内分泌来源自分泌/胞内分泌来源雄激素剥夺治疗X前列腺肿瘤组织雄激素的生物合成发生在睾丸、肾上腺以及前列腺肿瘤体内部去势治疗降低前列腺组织中70-75%睾酮水平80-90%DHT水平CRPC治疗策略对于激素敏感性晚期前列腺癌，不管是骨转移还是内脏转移的患者，去势内分泌治疗（ADT）都是其标准治疗，但预后并不理想。2004年FDA批准多西他赛用于CRPC的化疗，取得了一定的疗效，但治疗手段单一以及多西他赛失败后缺乏有效的后续治疗手段，一直是CRPC患者治疗上面临的困难。Advancedprostatecancer:inthe2000s局部治疗PSA复发(ADT)转移性去势抵抗前列腺癌去势抵抗,M0转移性激素敏感前列腺癌多西他赛唑来磷酸盐ADT1234567靶向治疗同位素治疗免疫治疗内分泌治疗43567444化学治疗34567内分泌治疗新药成“主力军”67444醋酸阿比特龙（abiraterone）

一种强效的口服的雄激素抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶-CYP17而降低血及前列腺癌组织中的睾酮水平，可以使CRPC患者体内的睾酮水平（去势水平）进一步下降至不可检测的水平。2010年发布的一项Ⅲ期临床研究（COU-AA-301）：阿比特龙联合泼尼松的PSA进展时间和总生存时间分别为8.5和15.8个月，显著优于安慰剂组的6.6和11.2个月，且耐受性良好。首次揭示了二线内分泌治疗可延长CRPC患者总生存的价值。FDA快速批准了阿比特龙作为CRPC在多西他赛化疗失败后的二线治疗。COU-AA-302研究：CRPC患者的一线治疗。治疗组与对照组PSA进展时间分别为11.1和5.6个月，无进展生存时间分别为16.5和18.3个月（P<0.001），安慰剂组中位生存时间27.2个月，阿比特龙组尚未达到（P＝0.01），2012年美国FDA批准阿比特龙用于未经化疗的CRPC的一线治疗。2013年NCCN前列腺癌指南中推荐阿比特龙可用于CRPC的一线或作为多西他赛失败后的二线内分泌治疗。34567免疫治疗首获成功67444前列腺癌疫苗（SipuIeucel-T）将提取的前列腺癌患者自身的抗原呈递细胞（APC）与前列腺特异抗原（前列腺酸性磷酸酶，PAP）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）组成的融合蛋白（PA2024）在体外共同培养，再经过浓缩提炼而成。IMPACT研究：sipuleucel-T治疗组与安慰剂组中位生存期分别为25.8个月与21.7个月，生存期延长了4.1个月（P=0.017），患者的死亡危险相对下降了22%。2010年4月美国FDA批准了将Sipuleucel-T用于治疗CRPC，而且推荐在化疗之前应用。是第一个肿瘤治疗性疫苗。PROSTVAC以痘病毒作为载体，含有前列腺癌特异性抗原的编码序列和3种共刺激因子，分别为B7.1、ICAM-1和LFA-3，能够提高机体特异性抗前列腺癌免疫反应。Ⅱ期临床研究的结果显示，PROSTVAC对CRPC具有高度的抗肿瘤活性，虽然对PSA的缓解率和PFS与安慰剂比较无明显差异，但生存期延长了8.5个月（25.1个月对16.6个月，P=0.0061）。目前已经启动了一项国际多中心随机Ⅲ期研究，以评价PROSTVAC单用或联合GM-CSF治疗转移性去势抵抗前列腺癌的治疗价值。伊匹单抗（ipilimumab）今年公布了CTLA-4单抗伊匹单抗（ipilimumab）治疗CRPC的CA184-043研究。结果显示：与对照组相比，ipilimumab治疗组的PFS期获得延长（4.0个月对3.1个月，P＜0.0001）。研究的主要终点OS期在两组中分别为11.2个月与10.0个月，虽然结果有利于ipilimumab，但是并未获得显著性差异（P=0.053，HR=0.85）。ipilimumab治疗未接受多西他赛化疗的转移性CRPC的Ⅲ期临床研究尚在进行中。PD-1/PD-L1抗体，仅有少量的Ⅰ期临床研究，仍期待相关的进一步临床研究的结果。34567同位素治疗骨转移患者初见成效67444放射性核素223镭是一种半衰期为11.4天的核素，释放的α粒子可导致DNA的损伤，镭与钙离子具有类似的骨骼沉积特点。2008年的一项Ⅲ期临床试验ALSYMPCA结果显示：氯化镭-223的中位生存期时间为14.9个月，而安慰剂组为11.3个月，接受氯化镭-223组的死亡风险减少30%。FDA于2013年5月批准氯化镭-223治疗无内脏转移的骨转移性CRPC，是首个能延长CRPC伴骨转移OS的核素制剂。地诺单抗是抑制RANKL的人源化单克隆抗体，具有高选择性，能抑制破骨细胞的形成、功能及存活，从而抑制破骨细胞介导的骨破坏。在延迟或阻止首次骨相关事件发生的时间上，比唑来膦酸显示出明显优势，首次发生骨相关事件的中位时间分别20.7个月与17.1个月（P=0.0002），NCCN指南中地诺单抗与唑来膦酸均被推荐用于CRPC伴有骨转移的治疗。34567靶向治疗曙光显现67444卡博替尼（cabozantinib）是针对MET和VEGFR-2的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。Ⅱ期临床试验的结果，显示出对CRPC高度的抗肿瘤活性，引起了广泛的关注。2012.6开展了Ⅲ期临床研究（COMET-1）。2014年9月初步结果公布，虽然PFS达到了统计学差异，中位PFS分别为5.5个月与2.8个月（P<0.0001，HR=0.50)，但中位OS分别为11.0个月与9.8个月（P=0.212，HR=0.9），未达到统计学显著性差异。因此，卡博替尼应用于晚期前列腺癌的治疗是失败的命运。Tasquinimod（他喹莫德）

是一种口服的免疫调节剂，具有抗血管生成和抑制肿瘤转移的作用。Ⅱ期结果：与安慰剂相比，PFS延长了4.3个月（7.6个月与3.3个月，P=0.0042），OS延长了3个月（34.2个月与30.2个月）。Ⅲ期研究正在进行之中，结果拭目以待。34567化疗领域新进展67444多西他赛2周治疗新方案就化疗药物而言，多西他赛仍是首选。多西他赛3周方案虽OS显著获益，但老年患者毒性较重。一项Ⅲ期研究对比了3周方案（75mg/m2）和2周方案（50mg/m2）。结果表明，2周方案与3周方案：TTF时间分别为5.6个月和4.9个月（P＝0.014），2周方案疗效优于3周方案；不良事件上2周方案显著低于3周方案，耐受性更好。因此推荐CRPC患者采用多西他赛2周方案（50mg/m2）。卡巴他赛（Cabazitaxel）新一代半合成的紫杉烷类药物一项三期研究（TROPIC）结果显示：卡巴他赛组对比米托蒽醌组PSA缓解率：39.2%、17.8%；中位PFS：2.8个月、1.4月；中位OS：15.1个月、12.7个月；卡巴他赛治疗组死亡风险降低30%。对多西他赛化疗失败的CRPC有效，其疗效优于米托蒽醌，于2010年6月获得美国FDA的批准用于多西他赛后疾病进展的mCRPC患者。目前mCRPC治疗汇总研究治疗方式和患者数患者特征存活时间（月）FDA批准TROPIC卡巴他赛+泼尼松（n=378）vs.米托蒽醌+泼尼松（n=337)CRPC,化疗后15.1vs.12.72010.6COU-AA-301醋酸阿比特龙+泼尼松(n=797)vs.

安慰剂+泼尼松（n=398）CRPC,化疗后15.8vs.11.22011.4.28AFFIRMMDV3100（n=800）vs.安慰剂（n=399）CRPC,化疗后18.4vs.13.62012.9ALSYMPCARadium-223（n=614）vs安慰剂（n=307）CRPC,化疗后或不适用多西他赛14.9vs11.32013.5.15TAX327多西他赛+泼尼松间隔3周（n=335）间隔1周（n=334）米托蒽醌+泼尼松（n=337）CRPC，化疗前18.9vs.16.52010.8COU-AA-302醋酸阿比特龙+泼尼松（n=546）vs.安慰剂+泼尼松（n=542）CRPC，化疗前，无症状或轻度症状35.3vs.30.12012.12.10IMPACTSipuleucel-T(n=341)vs.安慰剂（n171）CRPC，化疗前，无症状或轻度症状25.8vs.21.72010.4.29Advancedprostatecancer:2012-2013局部治疗