食管癌的靶向药物治疗

食管癌的靶向药物治疗5/9/20241食管癌的靶向药物治疗分子靶向治疗定义：针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。特点：特异性强，毒副作用小。

与放化疗协同作用。

可能对化疗及放射治疗失败的病人有效。

具有细胞调节和稳定性作用。

不同靶点的新药合用可产生抗癌协同作用。

5/9/20242食管癌的靶向药物治疗食管癌靶向治疗的分子基础K-RAS野生型：90～95%EGFR过表达：50%-80%VEGF过表达：30%-60%COX-2过表达：50%-80%HER-2过表达：10%-25%BRAF突变：<5%EGFR突变：<5%CMET:<10%5/9/20243食管癌的靶向药物治疗食管癌的靶向药物EGFR抑制剂

抗EGFR单抗

Cetuximab、Matuzumab、Panitumumab

EGFR酪氨酸激酶抑制剂

Gefitinib、Erlotinib、

抗HER-2单抗/酪氨酸激酶抑制剂

Trastuzumab、LapatinibVEGF抑制剂

抗VEGF单抗

Bevacizumab

VEGF酪氨酸激酶抑制剂

Sunitinib、Sorafenib、其它分子靶向药物

mTOR激酶抑制剂

Everolimus、Temsirolimus

环氧化酶-2抑制剂

celecoxib

泛素－蛋白酶体抑制剂

Bortezomib；

IGFR-1激酶抑制剂5/9/20244食管癌的靶向药物治疗抗表皮生长因子受体抗体的临床试验汇总

5/9/20245食管癌的靶向药物治疗临床试验的结果令人舞：有效率：40～70%，中位生存：9～17个月，毒副反应：

3～4级的中性粒细胞减少6～46%，腹泻4～33%，皮肤毒性反应6～24%，西妥昔单抗的过敏反应<5%。5/9/20246食管癌的靶向药物治疗临床试验结果提示：西妥昔单抗的疗效与EGFR阳性表达之间关系仍然不清楚。而在FOLFIRI方案联合西妥昔单抗入组条件是EGFR阳性，阳性程度与疗效无关。西妥昔单抗联合FOLFOX方案也没有显示EGFR阳性与应用西妥昔单抗的获益有关。5/9/20247食管癌的靶向药物治疗

转移性食管鳞状癌的随机对照II期临床试验（德国）

方案：5-FU/cisplatin+/_cetuximabPts:62例病人，结果:CRMOSOSFu/DDp/cetuxi195.7mo9.5moFu/DDp133.6mo5.5mo结论：化疗联合西妥昔单抗至少在食管鳞状细胞癌中可能获益。

5/9/20248食管癌的靶向药物治疗放疗+化疗+西妥昔单抗治疗食管癌Pts:食管癌57例，胃癌3例；腺癌48例，鳞癌12例。方案：化疗：紫杉醇+卡铂靶向药物：西妥昔单抗同期放疗：50.4Gy/28F/6W疗效：完全缓解（CR）：40例（70%）

Ⅲ度皮肤反应：14例（23%）

Ⅲ、Ⅳ度食管炎发生率：12%、3%Ⅲ～Ⅳ度西妥昔单抗相关超敏反应：3例结论：西妥昔单抗可能增加皮肤反应及超敏反应，却未增加放疗相关毒性，治疗效果确定。5/9/20249食管癌的靶向药物治疗

EGFR酪氨酸激酶抑制剂的临床试验5/9/202410食管癌的靶向药物治疗

三项《吉非替尼联合放化疗治疗局部晚期食管癌》的临床研究取得了鼓舞人心的结果，3年生存率提高到40%，而原放化疗方案的毒性并没有增加。

四项《吉非替尼、厄洛替尼在一线或二线治疗转移性食管癌》临床试验并没有显示良好疗效，但似乎在鳞癌、EGFR过表达的病例的治疗效果有较明显的优势。

毒副反应主要是1～2及皮疹、腹泻。5/9/202411食管癌的靶向药物治疗曲妥珠单抗临床试验5/9/202412食管癌的靶向药物治疗结果：食管癌中HER-2过表达为10%-25%

入组病例均Her-2阳性的局部晚期或转移性食管腺癌治疗有效率：43%～50%，5/9/202413食管癌的靶向药物治疗在一项卡培他滨/顺铂±曲妥珠单抗的临床对照研究提示：

卡培他滨/顺铂+曲妥珠卡培他滨/顺铂有效率：47.3%34.5%，中位生存期：6.7mo5.5mo。结论：化疗联合曲妥珠单抗提高了原方案的疗效，而未增加治疗的毒副反应。5/9/202414食管癌的靶向药物治疗多中心随机对照Ⅲ期临床研究（TOGA)

Pts:从3807例患者中筛选入组了594例HER-2免疫组化+++或

FISH阳性患者，包括：胃食管连接部和胃腺癌患者，试验：联合治疗组（曲妥珠单抗+顺铂+5-FU/卡培他滨）单纯化疗组共进行6周期治疗，曲妥珠单抗持续应用至疾病进展。中位随访时间：17.1个月。5/9/202415食管癌的靶向药物治疗结果:MOSOS

联合治疗组13.5mo47.3%

单纯治疗组11.1mo34.5%

统计学0.00480.0017讨论：在个体化治疗层面开启了食管及胃癌靶向治疗的新篇章。这一结果将使部分HER-2高表达的患者有了更佳的选择。

5/9/202416食管癌的靶向药物治疗

目前拉帕替尼进行的3个临床试验显示了令人沮丧的结果，无论是一线还是二线治疗晚期食管癌，有效率<10%。

LOGIC三期临床试验正在进行：针对Her-2过表达的食管胃结合部癌的一线治疗，方案采用卡培他滨/奥沙利铂+/-拉帕替尼，结果令人期待。5/9/202417食管癌的靶向药物治疗贝伐单抗临床试验5/9/202418食管癌的靶向药物治疗

贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。术前放化疗+贝伐单抗并没有增加手术出血的风险，但同时也没有提高疗效。贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性食管癌结果令人鼓舞，有效率59%～67%，而二线治疗有效率仅有24%。5/9/202419食管癌的靶向药物治疗

舒尼替尼作为二线治疗晚期食管癌的一项多中心Ⅱ期临床试验，共入组42例，PR2例，SD15例,中位生存期12.7月，毒性主要为皮疹、腹泻、手足综合症。索拉非尼联合化疗作为一线治疗晚期食管癌近期疗效明显（有效率38.5%～62.5%），而远期生存未作报道。剂量限制性毒性主要为中性粒细胞减少和腹泻。5/9/202420食管癌的靶向药物治疗爱必妥+放疗+化疗治疗中晚期食管癌临床观察河南省肿瘤医院5/9/202421食管癌的靶向药物治疗筛选标准

入组标准

组织学证实为食管鳞癌

颈/胸上/胸中段（II-Ⅲ期）

存在可测量的病灶

年龄18~70岁

基线时ECOG评分为0或1肝肾功能及骨髓储备正常

患者签署正式知情同意书

排除标准

已行放化疗或手术切除

食管多中心病变

怀孕期或泌乳期患者

无法控制的严重内科疾病

无法签署知情同意书

远处转移

近5年内患第二种恶性肿瘤5/9/202422食管癌的靶向药物治疗W2W3评价临床缓解率同步放化疗

+cetuximabCetuximab(400mg/250mg/m2)W4W5W6W7W1

Cisplatin(20mg/m2)3DCRT(1.8GyX33fractions)Paclitaxel(45mg/m2)苯海拉明

(50mg)地塞米松

(5-10mg)

试验流程图W85/9/202423食管癌的靶向药物治疗GTVGTV-p影像学及内窥镜所见肿瘤GTV-n

CT短径＞1cm

PET高代谢

淋巴结成簇CTV-n

X、Y轴外放0.5-0.8cm

Z轴外放为0.5-0.8cmCTV-p

X、Y轴外放0.5-0.8cm

Z轴外放为3-5cm外放将解剖屏障包括在内时需做调整靶区规划PTV(包括PTV-p和PTV-n)

颈段锁骨上淋巴引流区+0.3-0.5cm胸上段锁骨上淋巴引流区食管旁、2区、4区、5区、7区+0.3-0.5cm胸中段食管旁、2区、4区、5区、7区+0.3-0.5cm5/9/202424食管癌的靶向药物治疗1年生存率3年生存率安全性/毒性临床缓解率

CRPRSDPD直接测序法进行k-ras基因的检测主要评价

次要评价

其他评价5/9/202425食管癌的靶向药物治疗

入组日期2008.12.15～2010.5.30

病例总数18例有效16例出组2例5/9/202426食管癌的靶向药物治疗

入组患者基线情况入组n=18性别:男/女11/7PS：0/10/18中位年龄(岁)52.4

组织学分类鳞癌18腺癌0临床分期,n(%)ⅡA14(77.8%)Ⅲ4(22.2%)T分期,n(%)26(33.3%)3411(61.1%)1(5.6%)N分期,n(%)015(83.3%)13(16.7%)5/9/202427食管癌的靶向药物治疗疗效

疗效n%可评估(治疗结束1月)16(CR)956.2%(PR)743.8%(SD)00%CR+PR16100%可评估(治疗结束3月)16(CR)1168.8%(PR)531.2%(SD)00%CR+PR16100%5/9/202428食管癌的靶向药物治疗入组时间：第一例2009.2.17

最后一例2010.4.30治疗结束时间：最早2009.4.6

最晚2010.6.22随访结果：治疗例数一年os

二年os

1610083（1/12)5/9/202429食管癌的靶向药物治疗12例患者随访2年以上，10例复查无复发或进展；

1例治疗结束后4月局部复发，

1例两年后出现双肺转移。4例完成15月以上随访，3例复查无复发或进展

1例在治疗后7月局部复发。5/9/202430食管癌的靶向药物治疗从2010年8月~现在又治疗中晚期食管9例（自费），治疗后一个月检查（近期疗效）

CR：667%PR：333%5/9/202431食管癌的靶向药物治疗0703DKY

5/9/202432食管癌的靶向药物治疗治疗前2.12治疗后4.115/9/202433食管癌的靶向药物治疗治疗前2.13治疗后4.115/9/202434食管癌的靶向药物治疗治疗后1月5.20治疗前2.125/9/202435食管癌的靶向药物治疗治疗前2.13治疗后1月5.205/9/202436食管癌的靶向药物治疗治疗前2.12治疗后4月8.135/9/202437食管癌的靶向药物治疗治疗前2.13治疗后4月8.125/9/202438食管癌的靶向药物治疗2009.8.15胃镜结果进镜约20cm管腔狭窄，无法通过，可见巨大溃烂面，局部可见气泡溢出，有厚坏死物附着。诊断意见：食管癌放化疗后瘘道形成。复发？5/9/202439食管癌的靶向药物治疗

0704SXS5/9/202440食管癌的靶向药物治疗治疗前3.3治疗后5.65/9/202441食管癌的靶向药物治疗治疗前3.1治疗后5.55/9/202442食管癌的靶向药物治疗治疗前3.3治疗后1月6.95/9/202443食管癌的靶向药物治疗治疗前3.1治疗后1月6.85/9/202444食管癌的靶向药物治疗治疗前3.3治疗后3月9.215/9/202445食管癌的靶向药物治疗治疗前3.1治疗后3月9.215/9/202446食管癌的靶向药物治疗安全性-3/4级不良反应3/4度不良反应（n=18）Grade3n（%）Grade4n（%）皮疹/脱屑10咽腔粘膜炎5（27.8）