药物对神经系统的毒性

药物对神经系统的毒性神经系统的组成中枢神经系统外周神经系统脑脊髓脑神经（12对））脊髓神经（31对）传入神经传出神经交感神经副交感神经运动神经系统（支配骨骼肌）植物神经系统（支配平滑肌、心脏、腺体）第2页,共75页，2024年2月25日，星期天第3页,共75页，2024年2月25日，星期天神经系统的细胞组成神经细胞（神经元）•神经细胞体•神经突起（轴突和树突）神经胶质细胞•星型胶质细胞•少突胶质细胞•小胶质细胞•雪旺氏细胞靶部位第4页,共75页，2024年2月25日，星期天神经元星型胶质细胞少突胶质细胞第5页,共75页，2024年2月25日，星期天·突触·神经递质·受体·细胞内信号传递神经系统的信息传导机制靶分子第6页,共75页，2024年2月25日，星期天第7页,共75页，2024年2月25日，星期天第8页,共75页，2024年2月25日，星期天神经毒性：外源化合物引起神经系统功能和结构损伤的能力一、神经毒性及神经毒理学铅饮酒甲基汞海洛因神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科。主要研究外源化合物对神经系统作用引起的功能性或器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制第9页,共75页，2024年2月25日，星期天二、神经损害的特点1、受损表现出现早临床表现有：·综合功能紊乱：精神活动和行为异常；·传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、麻痹、运动失调、异常姿态、异常动作；第10页,共75页，2024年2月25日，星期天2、发育中的神经系统对某些类型的损伤非常敏感；·神经毒性可发生在生命周期中的任何阶段；·对发育中神经系统的损害，后果可能在发育成熟以后才表现出来。第11页,共75页，2024年2月25日，星期天3、直接和间接损害·神经系统新陈代谢快；重量占体重的2.5%、耗氧量占20%、供血量占15%·神经系统不仅受外源化合物的直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而间接受损。第12页,共75页，2024年2月25日，星期天4、基本的生命活性物质常是神经毒作用的靶部位·递质的前体·合成酶·储存囊泡·摄取及释放递质的相关因子·受体·递质的灭活和降解酶·递质分解产物第13页,共75页，2024年2月25日，星期天5、神经元再生能力差·一般认为成人的神经元不再进行细胞分裂；·功能的恢复依赖于受损神经分支的再生长和存活细胞的再连接。第14页,共75页，2024年2月25日，星期天·中枢神经系统中，受外源性化学物质损害的轴突再生效果很差；·外周神经系统中，轴突的再生也非常缓慢，且再生后功能也不完全。6、轴突的再生能力第15页,共75页，2024年2月25日，星期天7、长神经干的再生需要较长时间修复需要轴浆运输，需要较长时间第16页,共75页，2024年2月25日，星期天三、神经毒物（药物）影响神经系统的药物，主要的有：（1）麻醉药：

乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、普鲁卡因；（2）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、士的宁；（3）中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯醛、安眠酮、利眠宁、安定；第17页,共75页，2024年2月25日，星期天（4）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮；（5）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂；（6）镇痛药：吗啡、哌替啶；（7）致幻药：（8）自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾上腺素、去甲肾上腺素、普乃洛尔（9）其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水杨酸等第18页,共75页，2024年2月25日，星期天天然毒素常见的有：（1）动物毒素眼镜蛇毒素(cobratoxin):N型乙酰胆碱受体阻滞剂银环蛇毒素(bungarotoxin):N型乙酰胆碱受体阻滞剂河豚毒素(tetrodotoxin):钠通道阻断剂石房蛤毒素(saxitoxin):钠通道阻断剂蛙毒素(batrachotoxin):钠通道阻断剂第19页,共75页，2024年2月25日，星期天（2）植物毒素:曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、木薯、苦杏仁、箭毒；（3）真蕈毒素：毒伞、白毒伞、毒蝇伞、第20页,共75页，2024年2月25日，星期天（4）细菌毒素

肉毒杆菌毒素（botulismtoxin）：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。纯化结晶的肉毒毒素1mg能杀死2亿只小鼠。

破伤风毒素（tetanustoxin）：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。第21页,共75页，2024年2月25日，星期天第22页,共75页，2024年2月25日，星期天第二节神经毒性作用机制第23页,共75页，2024年2月25日，星期天突触的传递过程（1）抵达的动作电位引起突触前膜释放神经递质；（2）递质与突触后膜受体结合；（3）化学信号输入，变成电信号或调解其他化学过程（突触后过程）。突触是神经毒作用的靶位点；受损伤后有代偿（受体数目和酶活性）。第24页,共75页，2024年2月25日，星期天一、神经递质和神经毒性脑内的主要神经递质第25页,共75页，2024年2月25日，星期天（一）神经递质代谢的改变•可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，增加突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素的浓度引起中毒。可卡因或安非他明多巴胺去甲肾上腺素第26页,共75页，2024年2月25日，星期天（二）干扰神经递质的储存和/或释放•利血平：干扰储存→递质耗竭•

麻黄碱：促进递质释放（奥委会禁止兴奋剂）•肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。•破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。第27页,共75页，2024年2月25日，星期天二、受体与神经毒性中枢神经递质的受体有四种：（1）G蛋白介导的受体；（2）离子通道偶连的门控受体；（3）别构位点电压门控受体；（4）细胞内甾体受体；第28页,共75页，2024年2月25日，星期天G蛋白（Gprotein）：在细胞内信号传导途径中起着重要作用的GTP结合蛋白，由α，β，γ三个不同亚基组成。G蛋白系统是许多信号传递途径的中心环节，是众多药物和毒素攻击的靶位点。市面上的很多药物，如克敏能（Claritin）和百忧解（Prozac），以及大量滥用的毒品：可卡因，海洛因，大麻等，通过与G蛋白偶联进入细胞发挥其药性。G蛋白介导的受体第29页,共75页，2024年2月25日，星期天1、直捷通路：受体→G蛋白→离子通道•乙酰胆碱M受体→G蛋白→钾离子通道

•GABAB受体→G蛋白→钾离子通道2、G蛋白活化酶第二信使通路：•去甲肾上腺素b受体→Gs蛋白→cAMP•阿片受体→Gi/o蛋白→cAMP

•受体→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/钙离子G蛋白介导的受体第30页,共75页，2024年2月25日，星期天•乙酰胆碱M受体→G蛋白→钾离子通道直捷通路：受体→G蛋白→离子通道第31页,共75页，2024年2月25日，星期天

•存在于神经细胞和其他可兴奋细胞间的突触信号传递，神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构型，导致离子通道的开或关，改变细胞膜的离子通透性，把胞外化学信号转换为电信号。

如烟碱样乙酰胆碱受体(nAchR)、γ-氨基丁酸受体(GABAR)和甘氨酸受体等。离子通道偶连的门控受体第32页,共75页，2024年2月25日，星期天烟碱性乙酰胆碱受体第33页,共75页，2024年2月25日，星期天中枢神经的受体和离子通道及相应的传导机制烟碱性乙酰胆碱受体谷氨酸受体γ-氨基丁酸受体甘氨酸受体G蛋白介导的受体离子通道偶连的门控受体别构位点电压门控受体细胞内甾体受体G蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：受体→G蛋白→离子通道受体离子通道第34页,共75页，2024年2月25日，星期天（三）药物与受体间的作用类型。直接作用：1、模拟内源性配基，起激动剂样作用；2、结合但不激活，起阻断作用；3、别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化而影响复合体与神经的结合。间接作用：1、上调作用：受体的拮抗剂，受体数目增加；2、下调作用：受体的激动，受体数目减少；第35页,共75页，2024年2月25日，星期天三、细胞信号传导与神经毒性（一）钙与神经毒性：1、细胞内钙浓度：

静息状态：10-7mol/L（0.1mM）

兴奋状态：10-3mol/L（1mM），

差：一万倍。

Ca2+维持钙稳态，也作为第二信使，参与信号传导；第36页,共75页，2024年2月25日，星期天2、细胞内钙浓度增加的途径：

•经膜钙离子通道内流；•受体激活→G蛋白→磷脂酶C→IP3→内质网内钙释放；3、钙介导的生物效应：

Ca2+/钙调蛋白复合物→激活靶酶→生物效应。第37页,共75页，2024年2月25日，星期天（二）cAMP和cGMP与神经毒性：受体G蛋白腺苷酸环化酶（AC）/鸟苷酸环化酶（GC）cAMP/cGMP生物效应磷酸二酯酶甲基黄嘌呤、咖啡因、茶碱降解PKA/PKG第38页,共75页，2024年2月25日，星期天四、神经胶质细胞在神经毒性发生的作用（一）保护作用：星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统，调节谷氨酸的水平，缓解谷氨酸对神经细胞的损害。星状胶质细胞树突，对谷氨酸NMDA受体的物理遮盖作用。第39页,共75页，2024年2月25日，星期天（二）损伤促进作用：•星状胶质细胞的谷氨酸-谷氨酰胺通路是谷氨酸递质的微型储备库。病理条件下有协同破坏作用：星状胶质细胞肿胀脑创伤、缺氧、高碳酸血症、肝性脑病、细胞外液谷氨酸增高第40页,共75页，2024年2月25日，星期天（三）作为联系中枢神经系统与免疫系统的纽带：神经系统免疫系统内分泌系统星形胶质细胞(1)分泌IL-1,活化T细胞；(2)是抗原呈递细胞；(3)分泌干扰素。第41页,共75页，2024年2月25日，星期天第三节药物引起神经损害及其机制一、药物引起的神经系统损害的类型1、损害部位：脑、脊髓、周围神经（包括自主神经）；2、损害程度：可拟的功能性改变、炎症性、退行性病变；3、症状：精神反应、锥体外系反应（抗精神病药）、精神忧郁症（利血平、黄体酮、口服避孕药）、停药反应（巴比妥类、咖啡因）。第42页,共75页，2024年2月25日，星期天二、药物引起的神经系统损害临床表现及机制（一）脑损害直接作用变态反应炎性反应弥散性出血脱髓鞘性病变脑炎癫痫脑血管损害第43页,共75页，2024年2月25日，星期天疫苗和抗毒血清

脑炎头痛、意识障碍、失明死亡率高狂犬疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、破伤风抗毒素、白喉抗毒素蛇毒血清第44页,共75页，2024年2月25日，星期天青霉素脑室或鞘内注射意识障碍、肌阵挛、抽搐萘啶酸（抑菌作用）脑损害脑损害意识模糊、感觉障碍、视力下降、头痛、呕吐、第45页,共75页，2024年2月25日，星期天苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类、丙米嗪、利多卡因

癫痫发作兴奋递质增多/抑制递质减少兴奋与抑制失衡第46页,共75页，2024年2月25日，星期天脑血管损伤良性颅内压增高四环素类，喹诺酮类、磺胺类、维生素A、D、肾上腺皮质激素颅内出血肝素、双香豆素、6-氨基己酸、链激酶硝酸甘油脑梗塞雌激素颅内动脉、静脉、静脉窦血栓第47页,共75页，2024年2月25日，星期天（二）小脑综合征药物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、呋喃坦丁、安眠酮。临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常，供济失调，步态蹒跚，第48页,共75页，2024年2月25日，星期天（三）颅神经损害颅神经损害神经损害耳毒性锥体外系综合征第49页,共75页，2024年2月25日，星期天氨基糖苷类链霉素庆大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、水杨酸盐、奎宁、奎尼丁耳毒性(前庭毒性、耳蜗毒性)第50页,共75页，2024年2月25日，星期天锥体外系综合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奋乃静氯丙嗪、乙酰奋乃静硫利达嗪丁酰苯类、三环类强中弱弱纹状体功能障碍肌张力增高、表情少、步态异常、静止性震颤、语言障碍（四）锥体外系综合征第51页,共75页，2024年2月25日，星期天锥体外系反应

人体控制运动的神经细胞和传导纤维主要分为锥体系（由大脑皮质运动区的锥体细胞及其发出的皮质脊髓束和皮质脑干束中的传导纤维组成）和锥体外系。

锥体外系其主要功能是调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡。这种调节功能有赖于其调节中枢的神经递质多巴胺和乙酰胆碱的动态平衡，当多巴胺减少或乙酰胆碱相对增多时，则可出现胆碱能神经亢进的症状，出现肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等帕金森综合征样症状；

第52页,共75页，2024年2月25日，星期天锥体外系反应急性肌张力障碍，出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；静坐不能，出现坐立不安、反复徘徊；迟发性运动障碍，出现口——舌——颊三联征，如吸吮、舔舌、咀嚼等，这就是锥体外系反应。

第53页,共75页，2024年2月25日，星期天皮层纹状体通路

由大脑皮层（主要来自额叶和顶叶）发出的纤维到纹状体，由它发出纤维到中脑的红核，黑质等处，黑质发出纤维到脑桥、延髓的网状结构，最后抵达脊髓前角运动神经元。

第54页,共75页，2024年2月25日，星期天氯丙嗪可阻断脑内其他部位的多巴胺能神经通路，对植物神经系统的α受体和M受体亦有阻断作用，主要与引起某些不良反应有关。如阻断黑质—纹状体通路的D2受体，使纹状体中DA功能减弱，Ach的功能增强而引起锥体外系反应，包括帕金森综合征（parkinsonism）、急性肌张力障碍（acutedystonia）和静坐不能（akathisia），可减少用药量或用中枢性抗胆碱药缓解

第55页,共75页，2024年2月25日，星期天三氟拉嗪

抗精神病作用与镇吐作用均比氯丙嗪强，作用出现快而持久。主要用于治疗精神病，对急、慢性精神分裂症，尤其对妄想型与紧张型较好。锥体外系反应发生率约60％。其他不良反应有心动过速、失眠、口干、烦躁。偶见肝损害，白细胞减少或再生障碍性贫血。肝功不良、冠心病患者慎用。老年患者宜减量。

第56页,共75页，2024年2月25日，星期天（五）脊髓损害脊髓损害脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根炎、下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下腔阻塞、蛛网膜炎、永久性脊髓炎第57页,共75页，2024年2月25日，星期天脊髓损伤横贯性脊髓炎大剂量造影剂急性上行性麻痹狂犬疫苗破伤风疫苗胸腰段脊髓炎鞘内注射青霉素永久性脊髓损伤鞘内注射皮质激素蛛网膜炎第58页,共75页，2024年2月25日，星期天横贯性脊髓炎是指非特导性，由于感染直接引起或感染诱发所引起的脊髓功能失常导致全部或大多数神经束的神经冲动传导阻滞，局限于数个节段的急性横贯性脊髓炎症。多数在急性感染或疫苗接种后发病。表现为脊髓病变水平以下的肢体瘫痪，感觉缺失和膀胱、直肠、植物神经功能障碍。是常见的脊髓疾病之一。发病可见于任何季节，但以冬末春初及秋末冬初更为觉见。

第59页,共75页，2024年2月25日，星期天蛛网膜由很薄的结缔组织构成。是一层半透明的膜，位于硬脑膜深部，其间有潜在性腔隙为硬脑膜下隙。腔内含有少量液体。蛛网膜跨越脑，被覆于脑的表面，与软脑膜之间有较大的间隙，称为网膜下腔，腔内充满脑脊液。

第60页,共75页，2024年2月25日，星期天（六）神经肌肉损害神经肌肉综合征氨基苷类、新霉素、多粘菌素B和E肌肉神经退行性变突触前膜钙通道阻断氯喹肌肉生化功能变化神经肌肉损害第61页,共75页，2024年2月25日，星期天（七）周围神经损伤药物及毒物：异烟肼、长春新碱、秋水仙碱。临床表现：感觉过敏（蚁行感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木感）感觉迟钝（对温、冷、触、痛反应迟钝或消失）第62页,共75页，2024年2月25日，星期天动物震颤麻痹毒扁豆碱槟榔碱匹鲁卡品脑内Ach增强（尾核）烟碱脑内DA减少（黑质和纹状体）DA能神经元破坏Ach和DA平衡的失调是震颤麻痹的原因MPTP一甲基四苯基四氢吡啶第63页,共75页，2024年2月25日，星期天（八）精神症状异烟肼（治疗肺结核）与维生素B6结构相似（氨基酸代谢的辅酶）氨基酸代谢障碍中枢抑制性递质g-氨基丁酸减少兴奋、失眠、惊厥等、健忘症周围神经损伤第64页,共75页，2024年2月25日，星期天异烟肼也是第一个抗抑郁药物，但因为较强的肝脏毒性而退出市场。

异烟肼为维生素B6的拮抗剂，可增加维生素B6经肾排出量，易致周围神经炎的发生。同时服用维生素B6者，需酌情增加用量。

第65页,共75页，2024年2月25日，星期天致癫持发作

女，40岁。因抽搐、昏迷及呼吸困难3小时急诊入院。肺结核史多年，至入院前一直抗结核治疗，其中异烟肼每日0.3～0.6g，已连服2年以上。考虑系异烟肼中毒所致癫痫发作，立即静脉滴注维生素B6600mg，1小时后抽搐减轻，意识恢复。再重复给维生素B6600mg，至当日下午抽搐完全停止，生命体征平稳。

第66页,共75页，2024年2月25日