儿童糖原累积病Ⅱ型诊断及治疗中国专家共识(2023年版)

儿童糖原累积病Ⅱ型诊断及治疗中国专家共识摘要糖原累积病Ⅱ型是目前所知唯一属于溶酶体贮积症的糖原累积病型的诊断和治疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组组织相关专家在2023版专家共识的根底上，结合近10年来国内外有关儿童糖原累积病Ⅱ型的最诊治争论进展及相关中国专家的临床阅历总结，制定了适合中国国情的儿童糖原累积病Ⅱ型诊治专家共识。2023年，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中华医学会儿科学分会神经学南，2023年特异性酶替代治疗〔enzymereplacementtherapy，ERT〕药物重组人类酸性α-〔recombinanthumanacidalpha-glucosidase，rhGAA〕中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组组织相关专家在2023版专家共识的根底上，结合近10年来国内外有关儿童糖原累积病Ⅱ型的最诊治争论进展及相关中国专家的临床阅历糖原累积病Ⅱ型的标准化诊断和治疗供给指导。一、临床分型及临床表现〔infantiletee〕和晚发型庞贝病tee。依据起病年龄不同，LOPD〔18。IOPD：1岁内起病，GAA严峻缺乏。主要累及骨骼肌和心肌，特征为全身性肌力肌3发育缓慢，喂养及吞咽困难，呼吸费力等。体格检查示肌力肌张力低下、心脏增大、肝脏肿大及舌体增大。常伴体重不增、反复肺炎、呼吸困难、胃食管反流、胃排空延迟等，亦可见眼睑下垂及斜视。心脏超声显示心肌肥厚。IOPD患儿病情进展快速，假设无有效治疗，常于1岁左右死于心力衰竭及呼吸衰竭。少数患儿起病稍晚，病情进展较慢，心脏受累较轻。儿童LOPD：1岁后起病，主要累及躯干肌、四肢近端肌群及呼吸肌，心脏一般不受累。首发病症主要为疲乏、无力，少数以突发呼吸衰竭起病食管反流等，但腹泻和便秘较为少见。青少年脑血管受累病例报道罕见。二、疾病自然史IOPD：消灭病症的中位年龄为2.0月龄，诊断的中位年龄为4.7月龄，首次使用呼吸机支持治疗的中位年龄为5.9月龄，12月龄、18月龄和24月龄时的生存率分别为25.7%、14.39.0%。心力衰竭和呼吸衰竭是患儿死亡的主要缘由。儿童LOPD：疾病进展速度存在较大差异，其疾病严峻程度与疾病持续时间有关，而与年龄无直接相关性。在对LOPD患者的16年随访觉察，50%最终需轮椅支持，19%需呼吸13%和8LOPD患儿平均发病年龄14.9岁，从消灭首发病症到确诊约需要5年。呼吸功能衰竭是LOPD患儿死亡的主要缘由。三、确诊方法GAA酶活性测定：GAA酶活性的测定对糖原累积病Ⅱ型的诊断起重要作用。可检测静脉血、干血纸片、皮肤成纤维细胞或肌肉组织的GAA酶活性。常用方法包括荧光分析法GAA测定GAA酶活性可较好区分GAANBS。GAA基因变异分析：检出双等位基因致病变异有确诊意义。已经报道的GAA基因变异有910种。其中620种〔68.1%〕为不同严峻程度的致病性变异，包括严峻致病、可能不290种。可通过提取静脉血、干血纸片样本或组织标本的DNA进展基因检测。常用检测方法为Sanger测序及二代基因测序技术。GAA基因变异具有种族和地域差异性。GAA基因〔变异是中国D〔则是GAAc.1726G>A〔p.G576S〕与c.2065G>A〔p.E689K〕可降低GAA酶活性，但并不导致糖原累积病Ⅱ型的发生，故称为假性缺陷等位基因。陈婷等争论觉察中国人群中假性缺陷等位基因A纯合子频率为3，当6A5A纯合变异频率为〔［；］单倍体型频率为〔6。四、关心检查〔一〕肌肉4~10倍，但无特异性。IOPD95%的LOPD3CT、磁共振成像〔magneticresonanceimaging，MRI〕或超声检查，有助于了解肌肉受累状况，但无特异性。4.肌肉活检：肌肉病理特点是肌纤维空泡变性，空泡大小和形态各异，糖原染色阳性，积病Ⅱ型的儿童中，肌肉活检不推举作为首选方法。IOPD患儿的麻醉风险较高，不建议肌肉活检。〔二〕心脏胸部X线片：显示心脏增大。心电图：表现为PR间期缩短、QRS波群电压增高和T波倒置，可伴有不同程度的心律失常。超声心动图：全心肌肥厚且动态监测呈进展性加重，心腔狭小；早期伴或不伴左室流出道梗阻，左室射血分数多正常；晚期可消灭左心室扩张，左室射血分数明显下降。心脏MRI：了解糖原累积病Ⅱ型患儿心肌受累的特点和程度，用于病情评估。〔三〕呼吸系统睡眠呼吸监测：了解LOPD患儿呼吸肌受累程度，明确是否存在睡眠呼吸障碍等。五、诊断思路助检查，以尽早明确诊断，评估病情，指导治疗。糖原累积病Ⅱ型确诊有赖于GAA酶活性缺乏或降低及GAA双等位基因检出致病变异1。图1儿童糖原累积病Ⅱ型诊断路径IOPDX线片、GAAGAA儿童LOPD：当血清肌酸激酶上升，合并消灭以中轴肌和四肢肌肉受累为主的缓慢进展性肌无力或肌电图消灭以短阵强直电位为特征的肌源性损害或缘由不明的呼吸衰竭或呼吸功能障碍时，应考虑糖原累积病Ⅱ型的可能，宜尽早行GAA酶活性测定和GAA基因分析。六、鉴别诊断IOPD需与以下疾病鉴别：婴儿型脊髓性肌萎缩症1型、先天性肌养分不良症、心内减低症、糖原累积病Ⅲa型和Ⅳ型、原发性肉碱缺乏症、Danon病、线粒体肌病和Prader-Willi儿童LOPD需与以下疾病鉴别：肢带型肌养分不良症，Becker型肌养分不良症，肩腓肌综合征，脊柱强直综合征，重症肌无力，脊髓性肌萎缩症，多发性肌炎，糖原累积病Ⅲa型、Ⅳ型、Ⅴ型和Ⅶ型，Danon七、治疗和治理早期诊断和早期治疗是改善糖原累积病Ⅱ型患儿预后的关键呼吸、神经、骨科、康复、养分、语言训练等多学科。以rhGAA治疗为核心的ERT是目前各型糖原累积病Ⅱ型患儿最有效的治疗方法。〔一〕ERT批准使用rhGAA治疗IOPD患儿。6ERT可延长IOPD患儿寿命，395%。不同IOPD患儿的ERT〔cross-reactiveimmunologicmaterial，CRIM〕状态等有关。2023年美国FDA批准使用rhGAA治疗LOPD患者以降低病死率，提高生活质量。TDD患儿假设有肌无力病症〔或〕呼吸功能减退伴肌酸激酶增高时应赐予ERT试赐予1年的D患儿的近端肌力和肺功能改善或稳定。2.ERTGAAGAAIOPD患儿还需评估心脏和听力等，有条件时评估CRIM状态。ERT20mg/kg，每2周1次缓慢静脉滴注，建议长期治疗。ERT与CRIM评估和免疫耐受诱导：当赐予ERT后，患儿免疫系统会将其作为外来抗原而诱导机体产生中和抗体，从而严峻减弱ERT疗效。约25%IOPD患儿体内无GAA蛋白表达，导致CRIM阴性。几乎全部的CRIM阴性患儿和少局部CRIM阳性患儿在承受ERT治疗后会产生抗rhGAAIgG抗体，但CRIM阴性患儿产生抗体的速度更快，抗体滴度更高。目前国内尚未开展CRIM检测。对于CRIM阴性IOPD患儿，在承受ERT前可赐予免疫耐受诱CD20单抗〔利妥昔单抗、甲氨蝶呤和免疫球蛋白联合应用。免疫耐受诱导尚不是IOPD患儿标准治疗方案的一局部。ERT后随访：ERT开头后，应每3~6个月进展1次身高、体重、养分、运动和肺功能评估；IOPDERT相关反响：静脉输注可能发生输注相关反响〔如发热、皮疹、颜面水肿等〕和超ERT，当消灭严峻的过敏反响如过敏性休克应马上停顿输注。〔二〕循环系统治理IOPD患儿心脏受累是影响预后的最主要因素，其处理需由阅历丰富的小儿心血管专业医生依据相关指南慎重打算。〔brainnatriureticpeptide，BNP〕或脑钠肽前体〔proBNP〕水平明显上升，且左心室射血分数降低者可赐予〔angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI〕BNP或proBNP水平明显上升但左心室射血分数正常者可单纯赐予利尿剂和ACEI。洋地黄制剂和其他增加心肌收缩力的药物，利尿剂和降低心脏后负荷药物的使用〔如β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂〕也应慎重。〔三〕呼吸系统治理IOPD患儿呼吸肌无力常伴有严峻心肌病变，药物治疗要综合评估心肺功能后进展。对症治疗除实行避开呛奶、定期翻身拍背、气道湿化等常规措施外，可赐予机器关心排痰等。LOPD患儿呼吸肌关心治疗包括呼吸肌训练，人工关心咳嗽，高频胸壁震荡和肺内震荡通气关心咳嗽等。并在呼吸专科医生指导下选择无创机械通气或有创机械通气治疗。〔简称流感疫苗和肺炎疫苗等以降低呼吸道感染的发生率和严峻程度，同时推举患儿父母及其照看者每年接种流感疫苗等。〔四〕消化系统及养分治理生素及微量元素的摄入。关心喂养方法包括体位喂养、鼻胃管喂养、胃造瘘或肠外养分等。建议LOPD〔占总热量、低碳水化合物〔占总热量〕饮食，摄入维生素D30。〔五〕运动康复建议在心脏、呼吸和康复治疗专科医生共同指导下进展。IOPD患儿应依据心肺功能选要时使用矫形器。LOPD加重肌肉损伤。运动训练应循序渐进，每周3~5次，每次训练量为该年龄理论运动训练最60%~75%；可承受步行、跑步机、自行车、水中闲逛、游泳等多种轻到中等强度的有D、钙和双膦酸盐等抗骨质疏松药物。〔六〕其他IOPD患儿全身麻醉时发生心肺并发症的风险大，全身麻醉前后削减或避开使用降