血液透析患者金黄色葡萄球菌感染

血液透析患者金黄色葡萄球菌感染金黄色葡萄球菌(staphyloeot(YlISatlrellS，SA)广泛存在于人体，侵袭力强，可以耐受各种极端环境，并以不同形式出现，可长期寄居于患者组织中而不引起临床症状，也可导致暴发性全身感染。血液透析(HD)患者存在局部或系统性易感因素．SA感染发生率高．本文将对HD患者SA感染的发生机制及防治作一简述。第2页,共23页，2024年2月25日，星期天易感因素SA相关因素SA细胞壁(肽聚糖)外的微荚膜共有13种血清型，临床感染以5型和8型为主，占85％以上。SA可产生一系列侵袭性表面蛋白、酶和毒素，且其荚膜可以抑制宿主防御反应。这些因素使得SA成为人类感染最常见病原体之一。SA最重要的特征就在于其强人的组织侵袭、繁殖和播散能力，侵犯的组织器官范围广，可持续寄居于人体组织细胞内。SA还可形成生物被膜粘附于物体表面，导致异物相关性感染、心内膜炎和骨关节炎。蛰伏型(scssile)SA还能降低自身代谢活动，故生存时间更长，易导致患者反复感染。第3页,共23页，2024年2月25日，星期天终末期肾脏病(ESRD)患者存在细胞免疫、吞噬和体液免疫等功能缺陷，因此发生感染的风险较高．感染是导致ESRD患者死亡的第二大危险因素，仅次于心血管疾病。而HD相关因素更进一步加重感染风险，包括透析器生物相容性差、糖尿病、免疫抑制剂、透析液不纯、动静脉内瘘、铁负荷过重等一血管通路破坏了皮肤粘膜屏障完整性，为细菌入血提供捷径，并且因为导管等异物的存在，使得机体局部多形核细胞吞噬功能过度激活，如再次出现菌血症，这些免疫细胞：将出现功能衰竭。每年透析患者菌血症的比例为7.6％～14.4％，感染性心内膜炎发生率为普通人群17.8倍，高达5.6／l000患者·年。48％～89％HD患者菌血症都与血管通路感染相关，不同类型血管通路感染风险相差较大，相对于移植血管和导管(带或不带cuuff)而言，动静脉内瘘感染风险相对较低。寄主因素第4页,共23页，2024年2月25日，星期天SA感染现状正常人群

10％～50％正常人体内寄居有SA，主要在鼻前庭等部位．有作者报道．健康人群中分别有20％和30％为长期或间断携菌者，细菌常寄居在前者鼻前庭角化上皮细胞顶泌腺中和后者鼻腔粘膜上皮内[8,9]。，尽管寄居菌可导致亚临床免疫反应，但反应太微弱常常不能预防其二次寄居．携菌者临床感染率增加3倍以上，然而因感染导致的死亡率却下降2.5倍[9]。非HD患者出现SA菌血症(S.aureusbacteremia,SAB)时，如感染菌株与鼻腔寄居菌为同一类型，其预后相对良好[10]。因此，鼻腔内寄居菌导致的免疫反应虽不能预防二次感染，但可改善预后。第5页,共23页，2024年2月25日，星期天HD人群

HD患者，特别是糖尿病肾病患者，容易成为长期或间断携菌者。携菌者血管通路感染和菌血症发生率是非携菌者的I.8～4.7倍。HD患者SAB发生率达1.2次／100患者·月．并发症发生率高达40％～44％，其中感染性心内膜炎占12％[11]SAB可导致播散性感染，如感染性心内膜炎、骨关节炎肺菌栓栓塞和硬膜外脓肿等，其死亡率较其他病原体感染高20％以上。HD患者SAB主要同血管通路感染相关．有文献报道高达88.l％[12]，如能在4周内得到有效控制，则其死亡风险相对较低。SAB风险因素还包括糖尿病和肝素等。SA感染现状第6页,共23页，2024年2月25日，星期天耐甲氧西林和万古霉素SA感染

耐甲氧西林SA(methicillin-restantS.aureus,MRSA)感染增长速度惊人，1994～2001年有统计资料显示，关围33％HD患者体内寄居有MRSA，最近这一比例已升至65％[12-14]。不同地域的MRSA感染率不同，台湾地区MRSA感染率仪2.4％[15]；而在北美洲，MRSA感染比例则增加迅速，已占所有社区获得性感染的60％～75％[16]，HD患者MRSA感染风险为正常人100倍”[17]．大部分研究认为MRSA感染的死亡率和复发率较高，尤其是老年患者，死亡率是其他患者数倍。一项回顾性研究证实，即使合理使用抗生素，MRSA组患者死亡率仍明显高于甲氧西林敏感SA(methicillin-restantS.aureus,MSSA)组[18]。SA感染现状第7页,共23页，2024年2月25日，星期天目前万古霉素针对SA的最小抑菌浓度(MIC)正不断升高，MIC为l～2g/ml的MRSA菌株感染者死亡风险已显著增加，MIC达2～16g/ml的菌株被称为万古霉素中度耐药SA(methicillin-restantS.aureus,VISA)一且确诊，即使使用大剂量万古霉素，仍预后不佳。目前美国已报道7例耐万古霉素SA(methicillin-restantS.aureus,VISA)感染病例，均为MRSA和耐万古霉素肠球菌长期携带者，其中大部分长期使用万古霉素治疗，平均MIC：为512g/ml。耐甲氧西林和万古霉素SA感染第8页,共23页，2024年2月25日，星期天临床表现和预后HD患者SAB均有发热，20％伴血压降低，5％合并神经系统症状或心功能衰竭。43％SAB的HD患者可出现死亡、转移性或播散性感染、脓毒性栓塞或早期复发。预后不佳的因素包括：菌血症持续48h以上，发热>72h，社区获得性感染，急性皮肤感染，APACHEⅡ评分高，老年患者，肺部受累和糖尿病等。对210例HDSAB患者的研究发现，总并发症发生率为3l％，其中感染性心内膜炎、脓毒性栓塞或关节炎、脓肿的发生率分别为17.1％、4.8％和5.7％，院内和12周内死亡率分别为9.5％和19％，治疗结束12周内复发率达12.9％”一．SAB导致患者治疗费用明显增加，据美国肾病数据库(USRDS)统汁，每例治疗费用约为20067美元，治疗并发症的费用更加昂贵第9页,共23页，2024年2月25日，星期天治疗一般治疗HD患者SAB需要早期、足量抗生素治疗，抗生素剂量可增加3倍。所有SAB患者均需行经食管超声心动图检查以排除感染性心内膜炎可能。尽快移除所有可能导致感染的导管、移植物或其他异物，全身联合导管内应用抗生素但保留导管者，会导致并发症发生率增加第10页,共23页，2024年2月25日，星期天万古霉素万古霉素具有广谱抗革兰阳性菌作用，其杀菌起效慢，更多是抑制细菌生长既往万古霉索制剂(也被称为密西西比泥，Mississippimud)，有明显的神经毒性、耳毒性和浸润毒性．而新型万古霉素制剂耐受性明显改善。透析过程中可间断给予万古霉素，理想谷浓度为15～20mg/L…．因滤器可部分清除万古霉素，故最佳给药时间为透析结束后或透析最后1h大部分研究建议的负荷剂量为15mg/kg,最高可达25～30mg/kg，每次透析后追加500mg。治疗第11页,共23页，2024年2月25日，星期天耐内酰胺酶的青霉素

耐内酰胺酶抗生素可抑制葡萄球菌生长半合成耐青霉素酶青霉素，如甲氧西林、异嘿唑青霉素(苯唑西林，氯唑西林，双氯西林)和第一代头孢类抗生素都可被内酰胺酶水解作用破坏，头孢唑啉可有效治疗SAB，20mg/kg，每周3次．可使普通HD患者透析前血药浓度达70mg/L，高流量HD患者达40～45mg/L，为头孢唑啉MIC的2.5倍以上。但也有一些研究证实透析患者使用头孢唑啉治疗可产生广谱内酰胺酶的病原体感染效果欠佳治疗第12页,共23页，2024年2月25日，星期天万古霉素和耐内酰胺酶的青霉素对比

体内和体外研究证实，耐内酰胺酶抗生素治疗MSSA的疗效优于万古霉素，前者杀菌作用更快，效能更高。对一组309例SAB的研究中发现，万古霉素治疗后复发率增加4倍。而杜克大学的研究也证实，万古霉素和耐内酰胺酶抗生素组的复发率分别为19.5％和7.1％，且前组并发症的风险明显增加，因此在治疗MSSA感染时应避免滥用万占霉素“…。有研究认为在MRSA菌血症早期，即使不应用万古霉素也不会导致死亡率增加，但尚未得到其他研究证实。然而具有严重基础疾病的透析患者，一旦出现MRSA感染，则推荐使用万古霉素。治疗第13页,共23页，2024年2月25日，星期天万古霉素和耐内酰胺酶的青霉素对比

怀疑血管通路相关性SAB患者，应给予负荷剂量万古霉素25mg/kg联合头孢唑啉2g。革兰阴性杆菌占血管通路相关性感染的25％～30％，困此在治疗早期应覆盖革兰阴性菌，如氨基糖甙类或三代头孢类。在治疗MRSA感染时，万古霉素谷浓度应维持在15～20mg/L”“。如证实为MSSA，则可单用头孢唑啉，对于透析间隔1d和2d的患者，可在透析后分别给予2g和3g的追加量。治疗第14页,共23页，2024年2月25日，星期天万古霉素和耐内酰胺酶的青霉素对比

透析患者SAB的治疗周期尚无统一观点，通常需要静脉用药4～6周。部分资料显示，对低风险(48h血培养结果阴性，经食管超声心动图检查阴性，转移性感染，发热周期短等)的导管相关性SAB患者，治疗周期可缩短至2周治疗第15页,共23页，2024年2月25日，星期天治疗其他抗生素治疗HD患者MRSA感染的其他抗生素包括达托霉素、利余唑胺、克林霉素、奎奴普丁、磺胺甲基异曙唑等。

第16页,共23页，2024年2月25日，星期天治疗达托霉素是浓度依赖性杀菌的酯肽．可导致革兰阳性菌细胞膜去极化而破坏其代谢，治疗MRSA导致的皮肤感染时剂量为4mg/(kg.d)．而治疗MRSA菌血症的剂量为6mg/(kg·d).ESRD患者可问隔48重复给药达托霉素可代替万古霉素治疗MRSA导致的骨关节感染但对MRSA肺炎无效，因为肺泡表面活性物质可灭活达托霉素。

第17页,共23页，2024年2月25日，星期天治疗利奈唑胺是一种具有抑菌作用的羟基保泰松，通过结合革兰阳性菌50s核糖体亚基而抑制蛋白合成．其口服制剂也具有较高牛物活生。静脉滴注或几服1200mg/d利奈唑胺可有效治疗复杂性皮肤和皮肤附属结构感染、社区获得性肺炎。ESRD患者无需调整剂量，但应严密监测不良反应。一些个案报道和小样本研究证实利奈唑胺可有效治疗MRSA骨关节炎、但治疗MRSA脓毒血症证据不足。应用利奈唑胺超过2～3周可能导致时间和剂量依赖性骨髓抑制．并可引起线粒体蛋白缺乏而导致乳酸酸中毒．

第18页,共23页，2024年2月25日，星期天治疗口服的复方新诺明、克林霉素、长效四环素衍生物(如多西环素和米诺环素)等药物也逐渐用于治疗MRSA导致的轻度皮肤和皮肤附属结构感染。复方新诺明治疗sAB的疗效低于万古霉素，其常用剂量为10～15mg/(kg.d)，肾小球滤过率(CFR)<30ml/min的患者应减量50％0。，目前不推荐HD患者使用复方新诺明。人部分导致社区获得性感染的MRSA菌株对克林霉素敏感，其口服生物利用度高，常用剂量为600～900mg,q6～8h。HD患者无需调整剂量米诺环素和多西环素常用剂量为100mg，q12h，一般认为患者无需调整剂量．

第19页,共23页，2024年2月25日，星期天预防封管液

封管液对导管内葡萄球菌生物破膜形成能力具有较大影响，0.5％枸橼酸钠和EDTA封管可有效防止生物被膜形成，而低分子肝素则可能刺激生物被膜产生，重组水蛭素和组织纤溶酶原激活剂对生物被膜元明显影响：“。最近一项荟萃分析证实，抗生素封管可明显降低导管感染风险，且不会导致导管栓塞和细菌耐药性增加，故推荐使用抗生素封管预防导管相关。性感染，庆人霉素封管能有效预防感染．但高浓度庆大霉素(40mg/ml)可作用于全身而产生相关毒性等不良反应，即使封管液庆大霉素的浓度低至4mg/ml,其血药浓度也可达O.2mg/L

第20页,共23页，2024年2月25日，星期天预防导管维护

中心静脉置管是HD患者SA感染的主要途径之一．因此需要精心维护。体重指数较低者，颈内静脉置管感染风险较大，体重指