药物化学课之循环系统受体阻滞剂

药物化学课之循环系统受体阻滞剂人体知觉（痛苦、舒适）的产生是通过突触部位（神经元末梢）分泌神经递质（第一信使），神经递质随后到达人体效应器细胞上，与效应器细胞上的受体特异性结合。神经递质：乙酰胆碱和去甲肾上腺素是最重要的神经递质什么是β受体阻滞剂递质：第2页,共33页，2024年2月25日，星期天受体阻滞剂药物竞争性与受体结合，结合后妨碍正常递质与受体的结合，结果阻滞原有的作用，称为受体阻滞剂。第3页,共33页，2024年2月25日，星期天肾上腺素受体α型β型

β1

部位：心脏效应：使心肌收缩力增强，心输出量增加

β2

部位：平滑肌（支气管、骨骼肌）效应：血管扩张，平滑肌松弛

β受体阻滞剂第4页,共33页，2024年2月25日，星期天β-受体阻滞剂的临床应用高血压

高血压的产生是交感神经兴奋的结果，交感神经兴奋，去甲肾上腺素释放增加，作用于β受体，使心肌收缩，心输出量增加而血压升高。β-受体阻滞剂可使心输出量下降而发挥降血压作用。第5页,共33页，2024年2月25日，星期天心绞痛

由于β受体兴奋时心肌收缩力增强，做功增加，心脏耗氧量增加，心肌缺氧产生心绞痛，因此β-受体阻滞剂通过减弱心肌收缩力而治疗心绞痛。心律失常

β-受体阻滞剂阻滞心脏β受体，抑制交感神经兴奋所致的钠电流和钙电流，通过减慢传导来治疗心律失常。第6页,共33页，2024年2月25日，星期天β-受体阻滞剂分类①非选择性β-受体阻滞剂：同一剂量对β1和β2-受体产生相似幅度的拮抗作用②选择性β1受体阻滞剂③非典型的β受体阻滞剂：对α受体、β受体都有阻滞作用第7页,共33页，2024年2月25日，星期天第一类非选择性β-受体阻滞剂第8页,共33页，2024年2月25日，星期天盐酸普萘洛尔213化学名:

1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐第9页,共33页，2024年2月25日，星期天普萘洛尔的结构特点

芳环结构：萘氧基仲醇结构：丙醇异丙胺属于芳氧丙醇胺类药物*C2为手性碳，S构型（左旋体）活性强，药用品为外消旋体213第10页,共33页，2024年2月25日，星期天普萘洛尔的发现过程异丙肾上腺素二氯异丙肾上腺素丙萘洛尔丙萘洛尔普萘洛尔第11页,共33页，2024年2月25日，星期天发现1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI）的发现第12页,共33页，2024年2月25日，星期天发现1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床第13页,共33页，2024年2月25日，星期天普萘洛尔的合成

三个部分α-萘酚氯代环氧丙烷异丙胺第14页,共33页，2024年2月25日，星期天普萘洛尔的合成路线第15页,共33页，2024年2月25日，星期天普萘洛尔合成中杂质的检查未反应完的α-萘酚，与对重氮苯磺酸盐反应出现橙红色第16页,共33页，2024年2月25日，星期天盐酸普萘洛尔的理化性质强碱弱酸盐在酸溶液中，侧链氧化分解溶于水、乙醇，微溶于氯仿对热稳定注意避光保存第17页,共33页，2024年2月25日，星期天普萘洛尔的体内代谢

水解成α-萘酚侧链氧化成羧基第18页,共33页，2024年2月25日，星期天其它非选择性β-受体阻滞剂

艾司洛尔：超短效β-受体阻滞剂，t1/2为8分钟氟司洛尔：超短效β-受体阻滞剂，

t1/2为7分钟艾司洛尔第19页,共33页，2024年2月25日，星期天其它非选择性β-受体阻滞剂

——结构改造得长效药物（降压药）

吲哚洛尔：每周只需服药1-2次波引洛尔：可产生96h作用前药化纳多洛尔：每日只需服一次第20页,共33页，2024年2月25日，星期天非选择性β受体阻滞剂的缺点阻滞β2受体→支气管收缩，对支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病可诱发或加重哮喘。使哮喘患者使用受到限制第21页,共33页，2024年2月25日，星期天第二类选择性β1受体阻滞剂第22页,共33页，2024年2月25日，星期天

心房以β1为主，但支气管平滑肌以β2受体为主选择性β1受体阻滞剂，降低了药物的副作用第23页,共33页，2024年2月25日，星期天4-醚取代4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物阿替洛尔美托洛尔主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物４４第24页,共33页，2024年2月25日，星期天酒石酸美托洛尔的体内代谢口服吸收完全，半衰期3～7h主要以代谢物形式经肾脏排出体外代谢途径脱甲基去氨基氧化第25页,共33页，2024年2月25日，星期天酒石酸美托洛尔的合成路线第26页,共33页，2024年2月25日，星期天第三类非典型的β受体阻滞剂第27页,共33页，2024年2月25日，星期天α1兴奋引起血管收缩，药物同时具α1和β受体阻滞作用，具有协同作用设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用的药物用于重症高血压代表药：拉贝洛尔、卡维地洛第28页,共33页，2024年2月25日，星期天非典型β受体阻滞剂拉贝洛尔

卡维地洛labetalolcarvedilol拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对α1和β受体均有阻滞作用，对突触前α2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的β受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，最近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性β受体阻滞剂。第29页,共33页，2024年2月25日，星期天β-受体阻滞剂的构效关系

１基本结构：芳基乙醇胺类或芳氧基丙醇胺类，其中在芳氧丙醇胺类中，用电子等排体S，CH2或N－CH3取代醚氧原子，都使活性降低芳基乙醇胺类芳氧基丙醇胺类１第30页,共33页，2024年2月25日，星期天用任何不能转变为羟基的基团取代醇羟基，活性消失（做成前药）Ｓ构型异构体活性强，Ｒ构型活性降低或消失，药用外消旋体。２３第31页,共33页，2024年2月25日，星