益赛普临床研究及进展

益赛普临床研究及进展1858年由英国医生Garrod首先提出RA这一名称其慢性炎症不仅在关节的各组织，还有关节外的多种表现是一种原因不明的全身性疾病。类风湿关节炎细胞因子在RA发病机理中的作用刺激物

TNFIL－1炎症抑制基质合成软骨破坏促进蛋白酶释放滑膜血管翳软骨下骨破坏骨实质破坏影响软骨代谢的细胞因子破坏性细胞因子生长因子TNFIL－1IL－17LIFOncostatins软骨细胞调节性细胞因子IL-4,IL-10,IL-13IL-6,TGF

－＋＋＋IGF-1TGF

类风关的药物治疗NSAIDs传统DMARD生物制剂传统DMARD非特异性抗炎及免疫抑制生物制剂VS靶向治疗粘附因子

T、B淋巴细胞细胞因子抗原提呈细胞(APC)生物制剂--靶向治疗（TargetTherapy)单克隆抗体类药物的发展阶段第一代：1975年开始问世，为鼠源性单克隆抗体第二代：1984年问世人-鼠嵌合性抗体第三代：人源性单抗产品也相继诞生第四代：1988年转基因技术生产的全人化单克隆抗体特征比较半衰期（天）与人体相容性特异性鼠源性单抗1-2低,产生HAMA，引起过敏和疗效下降低人-鼠嵌合性单抗4-15

人源化单抗3-24全人化单抗>24逐步增加，不易产生过敏反应和免疫复合性疾病逐步增高FDA批准的抗体药物产品研究者适应症目标抗原批准年份抗体类型PanorexCentocor肿瘤17-1A1995鼠源抗体OthocloneOrthoBiotech异体移植CD31986鼠源抗体ReoproCentocor心血管疾病IIIαIIIβ1994嵌合抗体RituxanIDEC非何杰奇金斯淋巴癌CD201997嵌合抗体RemicadeCentocor类风湿关节炎TNF-α1999嵌合抗体SimulectNovartis肾脏移植CD251998嵌合抗体EnbrelImmunex类风湿关节炎TNF-α1998抗体融合蛋白FDA批准的抗体药物（续）SynagisMedimmune呼吸道感染Fprotein1998人源化抗体ZenapaxPDL肾脏移植CD251997人源化抗体HerceptinGenentech乳腺癌HER2/neu1998人源化抗体MylotargCelltech白血病CD332000人源化抗体CampathMillennium淋巴癌CD522001人源化抗体ZevalinIDEC淋巴癌CD20-Y902002鼠源抗体HumiraAbbott类风湿关节炎TNF-α2002人源化抗体XolairGenentech中度至严重的因敏感引起的哮喘IgE2003人源化抗体AlefaceptBiogen银屑病CD22003抗体融合蛋白BexxarCorixa非何杰金淋巴癌CD202003鼠源抗体＋放射素标记抗体RaptivaGenentech银屑病CD11a2003人源化抗体ErbituxImclone结肠癌EGFR2004人源化抗体AvastinGenentech结肠癌VEGF2004人源化抗体抗体药物研发趋向研究与应用新的靶点抗体的人源化抗体药物的高效化抗体药物分子的小型化具有抗体功能的融合蛋白美国ACR类风关治疗指南生物制剂被确认用于类风关的治疗全人肿瘤坏死因子拮抗剂益赛普益赛普通用名：注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白英文：rhTNFR:Fc，或者rhTNFR-Ig结构：Ⅱ型TNF受体P75的细胞外部分和人IgG1的Fc段形成的融合蛋白竞争性结合肿瘤坏死因子（TNF），阻断免疫细胞的信号传递，从而抑制肿瘤坏死因子活性，调节炎症反应过程。益赛普作用机理Etanercept适应症

（美国FDA批准）1998 类风湿关节炎（2005中国）1999 幼年型类风关2002 银屑病关节炎2003 强直性脊柱炎(已报批）2004银屑病(已报批）美国类风关治疗指南

（2002年修订）

常用的DMARD羟氯喹(HCQ)柳氮磺吡啶(SSZ)甲氨蝶呤(MTX)来氟米特Etanercept(益赛普）infliximab。较少使用DMARD

硫唑嘌呤(AZA)D青霉胺金盐米诺环素环孢素药物名称起效时间羟氯喹2–6个月柳氮磺胺吡啶1–3个月甲氨喋呤1–2个月来氟米特4–12周Etanercept（益赛普）几天到12周Infliximab+甲氨喋呤几天到4个月硫唑嘌呤2–3个月青霉胺3–6个月金制剂4–6个月米诺四环素1–3个月环孢霉素2–4个月葡萄球菌蛋白免疫吸附3个月美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）DMARDs比较--起效时间诱导缓解药物名称药物毒性NSAIDs胃肠道溃疡和出血羟氯喹视神经损害柳氮磺胺吡啶骨髓抑制甲氨喋呤骨髓抑制,肝纤维化,肝硬化,肺浸润或纤维化来氟米特腹泻,脱发,红斑,头痛,免疫抑制引发的感染风险Etanercept（益赛普）未肯定，评估感染或感染的风险Infliximab+甲氨喋呤未肯定，评估感染或感染的风险硫唑嘌呤骨髓抑制，肝脏毒性,淋巴细胞增生青霉胺骨髓抑制,蛋白尿金制剂骨髓抑制,蛋白尿米诺四环素色素沉着,头晕,阴道感染环孢霉素肾功能不全,贫血,高血压激素(10mg/天强的松用量）高血压,高血糖,骨质疏松症葡萄球菌蛋白免疫吸附贫血,高血压美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）DMARDs比较--药物毒性关节SHARP评分变化04益赛普

25mgMTX *P<0.05etanercept

vsMTX†P<0.05联合vsMTX

‡P<0.05联合vsetanercept关节SHARP评分变化/年321-1MTXetanerceptetanercept＋MTX*†‡Dvanderheijdeetal.theTEMPOtrial.Lancet.2004Feb28;363(9410):675-81TNF拮抗剂比较益赛普[Etanercept]Remicade[Infliximab]Humira[Adalimumab]来源受体-抗体融合蛋白（全人化）嵌合单克隆抗体（人-鼠）单克隆抗体（人源化抗体）适应症(FDA批准)强直性脊柱炎、类风湿关节炎、银屑病、银屑病关节炎强直性脊柱炎、克隆氏病、银屑病关节炎、类风湿关节炎、难治性溃疡性结肠炎银屑病关节炎、类风湿关节炎孤儿药青少年类风关、Wegener‘s肉芽肿克隆氏病—给药途径皮下注射静脉静脉或皮下给药间隔期1-2次/周诱导期：2周-3周维持期：6周-8周隔周、隔二周循证医学证据分级推荐级别IIIaIIbIII推荐,已证明适用于所有病例多数病例推荐，通常有效，可用于大多数病例，非所有病例部分病例推荐，不认为有效，适用于某些病例，非所有病例不推荐，常可有害，所有病例均不适用证据级别ABC有大量对照，随机、对照临床研究Meta分析证实疗效例数不多，随机对照临床研究Meta结果存有争论个例报告，专家意见Micromedex.Vol127,2006.3“Etanercept”循证医学证据适应症推荐级别证据级别强硬性脊柱炎IIaB类风湿关节炎IA银屑病性关节痛IA斑块性银屑病IIaB孤儿药青少年类风关IIaBWegener’s肉芽肿IIbBMicromedex.vol127,2006.3比较益赛普和甲氨喋呤单独治疗

活动性类风湿关节炎的随机、

双盲、多中心临床试验上海交通大学附属仁济医院中山大学附属第三医院北京大学人民医院南京市鼓楼医院第二军医大学附属长海医院上海市光华医院

0 24 8 12162024益赛普25mgSC+安慰剂PO(n=120)周数试验设计Total:240例随机分配7.5mg/wk10mg/wk15mg/wk

MTXPO+安慰剂SC(n=120)试验组对照组益赛普起效迅速第2周ACR20疗效对比（*P<0.05）病人百分比（%）疗效优于甲氨蝶呤来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等.中华风湿病学杂志,2005,11:664-668MTX益赛普周数*P<0.05ACR20ACR70020406080281624******病人百分比%41220*益赛普治疗后

临床指标变化的百分率益赛普治疗前后

实验室指标变化的百分率指标变化程度（%）安全性益赛普（n=117）MTX（n=119）P值N%N%注射部位反应1916.2400.000.0000*皮疹1210.2654.200.0824上呼吸道感染1210.26119.240.829非上呼吸道感染97.6965.040.4365血象异常65.1354.200.7680肝功异常54.271815.130.0073*消化道症状43.4254.201.0000失眠32.5600.000.1203*P<0.05

来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等.中华风湿病学杂志,2005,11:664-668严重不良事件死亡和严重不良事件： 没有发生任何死亡病例和严重不良事件。结核病和恶性肿瘤：

没有发生任何结核病和恶性肿瘤。肾功能检查

24周治疗中，肾功能检查指标均正常提示使用益赛普对肾功能没有明显影响和国外研究结果一致结论益赛普用于治疗中重度RA，具有良好的安全性和显著的疗效在前12周治疗期间益赛普较MTX起效快,效果更明显益赛普

治疗强直性脊柱炎的

有效性和安全性多中心临床试验中国人民解放军总医院中山大学附属第三医院上海交通大学附属仁济医院试验设计6试验结束随机入组12108420周益赛普（25mg/次，每周2次，皮下注射）益赛普安慰剂对照期开放期TotalN=144例试验组72例

对照组

72例主要疗效指标

第6周时达到ASAS20改善程度的受试者比例ASAS20的定义：患者在以下方面中至少有3项有20%的改善，或者改善幅度至少有10个单位（VAS评分）：1)病人的总体VAS评分；2)病人评估的夜间背痛和总体背痛VAS评分；3)BASFI（BathAnkylosingSpondylitisFunctionalIndex）：4)炎症反应：BASDAI中最后2项和晨僵有关的VAS平均得分。次要疗效指标

治疗第12周时达到ASAS临床显效标准的受试者比例与基线相比BASDAI改善分别达到20%、40%和70%的患者比例与基线相比BASFI夜间痛VAS评分血沉（ESR）C反应蛋白（CRP）结果ASAS200204060801002周4周6周8周10周12周安慰剂益赛普患者比例％对照期开放期****P<0.001

安慰剂（N=72）益赛普（N=69）2周34.61(35.04)21.03(27.25)4周34.09(42.08)14.51(16.38)6周31.57(40.89)12.74(13.92)8周18.86(29.51)10.91(14.39)10周12.79(24.46)10.46(15.12)12周10.19(22.89)10.12(16.32)

P值0.0040*0.0007*0.0005*

0.11460.86020.8801

*P<0.05晨僵时间治疗6周后BASDAI评分改善程度BASDAI评分益赛普改善病情脊柱活动程度夜间和总体背痛关节压痛、肿胀数和程度肌腱末端指数下降血沉和CRP下降程度不良反应发生率

安慰剂益赛普───────────────────────

注射部位反应1.39%24.29%皮肤及其附件异常4.17%8.57%

呼吸系统异常13.89%7.14%淋巴细胞增多2.78%7.14%头晕2.78%1.43%手震颤0.00%1.43%面神经炎1.39%0.00%眼干0.00%1.43%

胃肠系统异常6.94%0.00%乳房肿块0.00%1.43%发热2.78%1.43%全部不良反应的发生率安慰剂组益赛普组P值32.39%37.14%>0.05结论益赛普用于治疗强直性脊柱炎具有良好的安全性和显著的疗效益赛普能迅速减轻患者的症状和体征，提高患者的功能、活动范围和生活质量具有起效时间更迅速、治疗效果明显，安全并且毒性反应小的特点远期疗效与安全性

不使用其他DMARDs情况下

类风关病人长期应用Etanercept的

疗效与安全性

AnnRheumDispublishedonline15Mar20063年报告方法瑞典、德国、法国、西班牙、比利时、美国多中心研究549例其他DMARDs疗效不佳的病人为期5年的开放性试验etanercept25mg2次/周,AnnRheumDispublishedonline15Mar20063年后ACR20,50,和70分别为78%,51%,27%ACR疗效AnnRheumDispublishedonline15Mar2006疾病活动分数（DAS）

AnnRheumDispublishedonline15Mar2006血沉和C-反应蛋白AnnRheumDispublishedonline15Mar2006安全性无中枢脱髓鞘病变和严重血液病的报道常见副反应发生率上呼吸道感染38%注射部位反应26%流感样症状21%皮疹17%AnnRheumDispublishedonline15Mar2006严重感染和肿瘤发生率保持不变AnnRheumDispublishedonline15Mar2006结论

3年的治疗结果显示：Etanercept（益赛普）治疗类风湿关节炎持续有效，且安全性好。益赛普

治疗难治性慢性关节炎疾病的

疗效观察上市后观察病种例数治疗史益赛普有效类风湿关节炎（RA)5NSAID,MTX,lef5/0幼年性特发性关节炎(JIA)6MTX,HCQ,lef6/0脊柱关节病(SPA)5MTX,SASP5/0上市后观察关节肿痛数血沉TNF拮抗剂诱导缓解治疗RA的探讨RA治疗阶段诱导缓解指标\时间社会经济效应谢谢！你了解各项检查的意义吗？

我们的风湿患者每次复诊时，医生会让您定期做一些化验，我们自己也要多多了解这些检查数据的意义，以求准确了解自己的疾病控制情况。类风湿因子（RF）

RF

是诊断类风湿关节炎的指标之一。只有80%的类风湿关节炎RF阳性。其