转移性结直肠癌治疗的新进展

转移性结直肠癌治疗的新进展结直肠癌西方国家中，结

直肠癌占癌症死亡第二位（10%-12%）。发病率每年递增4.2%。外科手术五年生存率：Ⅰ期90%、Ⅱ期70%-75%、Ⅲ期35%-50%、Ⅳ期<5%。大约30%-40%发现时已属局部晚期或转移。50%病人最终死于本病。第2页,共69页，2024年2月25日，星期天结直肠癌:诊断时的分期

NationalCancerDatabase.Stage07%StageI24%StageII25%StageIII25%StageIV19%第3页,共69页，2024年2月25日，星期天转移性结直肠癌化疗化疗药物,化疗方案;首次治疗;个体化用药策略根据生物标记物选择;较新靶向药物;进展后的延续治疗小结第4页,共69页，2024年2月25日，星期天

MCRC:有效药物14.512.012.912.0OS(mo)4.04.34.64.0PFS(mo)12.018.025.723.0CR+PR(%)PhaseⅡ2266031527例数L-OHPCPT-11XELODA*5FU/LV药物*雷替曲塞(Raltitrexate)也是有效的嘧啶类药物第5页,共69页，2024年2月25日，星期天常用结直肠癌化疗药物作用机制TS（胸苷酸合成酶）嘧啶结合部位叶酸结合部位第6页,共69页，2024年2月25日，星期天雷替曲塞与5-Fu区别5-氟尿嘧啶雷替曲塞代谢途径细胞外代谢细胞内代谢作用方式作用于DNA/RNA作用于DNA半衰期5-10min198h持续用药时间110-120h15min体外结直肠癌瘤株试验—雷替曲塞对结直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶IC50长期给药80nmol/L1.3～3.9nmol/LIC50短期给药150000nmol/L80nmol/L第7页,共69页，2024年2月25日，星期天雷替曲塞的临床应用第8页,共69页，2024年2月25日，星期天雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的Ⅱ期临床试验欧洲、澳洲、南非的15个中心N=177转移灶未治，5%接受过辅化雷替曲塞3mg/m2,推注15分钟，每3周重复CR+PR:26%(95%CI:19—33%)中位生存时间：11.2月(95%CI:9.6—13.1月)第9页,共69页，2024年2月25日，星期天雷替曲塞单药与5-FU/LV等效，毒副反应低ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197Therapy=化疗方案，CR+PR=客观有效率，MedianSurvival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低剂量亚叶酸钙，HDLV=高剂量亚叶酸钙。2、D.Cunningham.BritishJoumalofCancer(1998)77(Supplement2),15-21第10页,共69页，2024年2月25日，星期天雷替曲塞联合方案:Ⅱ期试验作者期别病例数方案ORRmTTP/PFSmOSScheithauerW(2001)Ⅱ42R3mg/m2+L-OHP130mg/m247.6%/9.0m＞14.5mSeitzJF(2002)Ⅱ71R3mg/m2+L-OHP130mg/m254%/6.2m14.6mCarnaghiC(2002)Ⅱ46R2.6mg/m2+IRI350mg/m246%27W/57WFeliuJ(2005)随机Ⅱ94R3mg/m2/L-OHP130mg/m2/IRI350mg/m246%(o)34%(I)8.2m(o)8.8m(I)14m生存率69%(o)59%(I)MarounJA(2006)Ⅰ/Ⅱ31R+L-OHP+IRI(2.75+100+220mg/m2)50%/7.3m16.6m第11页,共69页，2024年2月25日，星期天研究方案复发转移的大肠癌n=216R雷替曲塞3mg/m2,ivgtt.,15min,21d重复奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.,2h,21d重复亚叶酸钙200mg/m2,ivgtt.d1-5，21d重复5-Fu375mg/m2,ivgtt.4h,d1-5,21d重复奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.d1，21d重复主要疗效指标：肿瘤客观有效率次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌第12页,共69页，2024年2月25日，星期天客观有效率p=0.0400p=0.3368p=0.0448

初治病例中与5Fu/CF等效复治病例中与5Fu相比为优效结果。（不完全耐药）第13页,共69页，2024年2月25日，星期天0.000.250.500.751.000200400600到疾病进展时间（天）试验组对照组P=0.0427至疾病进展时间(TTP)试验组：雷替曲塞+奥沙利铂

mTTP=260(108～587)对照组：5Fu/CF+奥沙利铂

mTTP=216(70～407)第14页,共69页，2024年2月25日，星期天总生存时间试验组：雷替曲塞+奥沙利铂

mOS=306(206～401)对照组：5Fu/CF

+奥沙利铂

mOS=328(183～689)第15页,共69页，2024年2月25日，星期天不良事件恶心呕吐腹泻便秘口腔炎中性粒细胞减少III~IV度粒细胞减少性发热贫血III~IV度血小板减少III~IV度感觉神经运动神经乏力脱发转氨酶异常III~IV度LDH异常白球比下降P=0.015P=0.002P=0.659P=0.644P=0.210P=0.001P=0.796P=0.669P=0.471P=0.072P=0.269P=0.626P=0.068P=0.269P=0.344P=0.947第16页,共69页，2024年2月25日，星期天雷替曲赛临床应用特点(1)

作用强雷替曲赛对其他叶酸盐依赖性靶酶如甘氨酰胺核甘酸转化酶或二氢叶酸还原酶无抑制作用，对胸苷酸合成酶（TS）的抑制作用为二氢叶酸还原酶的100倍。第17页,共69页，2024年2月25日，星期天雷替曲赛临床应用特点(2)

耐受性好

5-fu最严重的副作用是粘膜炎，雷替曲赛发生3-4度粘膜炎的发生率2-3%，显著低于5-fu/亚叶酸钙的发生率（为10%）。雷替曲赛发生3-4度白细胞减少的发生率6-18%，为5-fu/亚叶酸钙的一半（为13-41%）。第18页,共69页，2024年2月25日，星期天雷替曲赛临床应用特点(3)

患者依从性好雷替曲赛推荐剂量为3mg/M2,15分钟静脉滴注，每三周一个疗程。故雷替曲赛的用药方案明显由于5-FU/亚叶酸钙的每4周连续5天的用药方案。给患者带来更大便利。第19页,共69页，2024年2月25日，星期天雷替曲赛临床应用特点(4)

抗肿瘤谱广雷替曲赛除对结直肠癌有效外，临床试验中单药或与其他抗肿瘤药及化疗联用，对其他多种肿瘤（如乳腺癌，胰腺癌，非小细胞肺癌，难治性卵巢癌）有效。第20页,共69页，2024年2月25日，星期天结论综上所述：雷替曲赛作为近几十年来第一个新的一线细胞毒治疗药，可成为5-FU为主的化疗方案的较好替代药。他的问世可为医生和患者提供更多选择。为患者带来方便，治疗效益显著。第21页,共69页，2024年2月25日，星期天mCRC化疗:二药联合*可用于1,2,3线治疗,**NCCN一般不推荐**CapeIRI**IFL**XELIRI

FOLFIRI

Irinotecan

CapeOX

bFOL

XELOX

FOLFOX

Oxaliplatin

Xeloda

5FU/LV

二药联合*第22页,共69页，2024年2月25日，星期天mCRC:化疗50年5FU静脉持续灌注>推注FOLFOX的疗效大致与FOLFIRI相当,但毒性各异三药方案(FOLFOXIRI)疗效和生存比二药略佳合用靶向药可提高疗效,改善生存用足三药(5FU.L-OHP.IRI)者中位生存可超过2年维持治疗或间歇休息(treatmentholiday)应个体化处理第23页,共69页，2024年2月25日，星期天效力和毒性:FOLFIRIvsFOLFOX

Efficacy/Toxicity 5FU/LV

Irinotecan

OxaliplatinRR(firstline) 56% 54%OS(mo) 21.5 20.4G3/4neutropenia 24% 44%G3/4febrileneutr. 7% 0%G3/4mucositis 10% 1%G2/3neurological 0% 71%G3/4diarrhea 14% 11%Tournigandetal.JCO2004.22:229-237第24页,共69页，2024年2月25日，星期天III期试验:FOLFOXIRIvsFOLFIRI作者RR,%MedianTTP/PFS,MosMedianOS,MosSouglakos(n=283)43.0vs33.68.4vs6.921.5vs19.5Falcone(n=244)60vs34*9.8vs6.9*22.6vs16.7*

SouglakosJ,etal.BrJCancer.2006;94:798-805.FalconeA,etal.JClinOncol.2007;25:1670-1676.*Statisticallysignificantdifference.第25页,共69页，2024年2月25日，星期天用足三药.改善生存:Update2005

11PhaseIIITrials,5768PatientsOS(mos)=13.2+(%3drugsx0.1),R^2=0.85Grothey&Sargent,JCO200501020304050607080Infusional5-FU/LV+irinotecanInfusional5-FU/LV+oxaliplatinBolus5-FU/LV+irinotecanIrinotecan+oxaliplatinBolus5-FU/LVLV5FU22221201918171615141312MedianOS(mo)Patientswith3drugs(%)P=.0001First-LineTherapyMultivariateanalysis:EffectonOS PFirst-linedoublet 0.69All3drugs 0.005第26页,共69页，2024年2月25日，星期天

mCRC:一线治疗的中位生存BSC06121824MedianOS(Mos)~4-6mos12-14mos~15-16mos20.3mos19-20mos5-FU/LVFOLFOX4orCAPEOXIFL+BevacizumabIFLorFOLFIRI21.5mosFOLFOX6FOLFIRI+Bevacizumab24mos

GallagherDJ,etal.Oncology.2010;78:237-248.第27页,共69页，2024年2月25日，星期天mCRC:主要的一线化疗效果比较方案中位PFS,Mos中位OS,MosIFLvsFOLFOXvsIROX[1]6.9vs8.7vs6.515.0vs19.5vs17.4FOLFIRIvsFOLFOX4[2]7.0vs7.014.0vs15.0XELOX(CapeOx)vsFOLFOX4[3,4]7.3vs7.719.0vs18.9FOLFIRIvsmIFLvsCapeIRI[5]7.6vs5.9vs5.823.1vs17.6vs18.91.GoldbergRM,etal.JClinOncol.2004;22:23-30.2.ColucciG,etal.JClinOncol.2005;23:4866-4875.

3.CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26:2006-2012.4.CassidyJ,etal.BrJCancer.2011;105:58-64.

5.FuchsCS,etal.JClinOncol.2007;25:4779-4786.第28页,共69页，2024年2月25日，星期天mCRC:分子靶点药分子靶点药结构靶点临床应用Cetuximab单抗EGFR化疗抗药二线表达EGFR后用化疗>20%.三线单药10%，皮疹腹泻(Erbitux,C225)

(erbB-1)Panitumumab全人单抗EGFRCet.无效时可用,同上Bevacizumab单抗VEGF-A一线合用化疗，疗效提高10%，生存延长5个月(Avastin)第29页,共69页，2024年2月25日，星期天

分子靶药物(inCRC):以往临床研究结果Cet(Pan),Bev与化疗联合均可增效.延长生存,可用于各线(一.二.三)的治疗Cet(Pan)单药有效,Bev必须与化疗联合使用,两个单抗合用不增效Bev.在一线进展后用仍可获生存效益Cet(Pan)只能用于K-RAS野生型或G13d突变的病人,Bev.的使用不须测靶首次皮疹程度反映Cet(Pan)的疗效,与K-RAS无关Cet(Pan),Bev用于术后辅助治疗均未证实有效

第30页,共69页，2024年2月25日，星期天VEGF和VEGF-受体家族VEGFregulatesangiogenesisviainteractionwithreceptortyrosinekinasesVEGFR-2/KDRandVEGFR-1/Flt-1VEGFR-1(Flt-1)VEGF-AReceptorisoformsLigandisoformsVEGFR-2(KDR)VEGF-BVEGFR-1sAngiogenesisVEGF-EVEGF-CVEGF-DVEGFR-3(Flt-4)LymphangiogenesistumormetastasesExtracellularIntracellularVEGF-A165NRP-1PlGFShinkarukS,etal.CurrMedChemAnti-CancAgents.2003;3:95-117.LuttunA,etal.AnnNYAcadSci.2002;979:80-93.第31页,共69页，2024年2月25日，星期天mCRC:

一线化疗/贝伐单抗ComparativeRegimens,MosPFSOSIFL/BevvsIFL[1]10.6vs6.220.3vs15.6FOLFOX4/XELOX/BevvsFOLFOX4/XELOX[2]9.4vs8.021.3vs19.9FOLFOX/BevvsFOLFIRI/Bev[3]10.3vs10.223.7vs25.51.HurwitzH,etal.NEnglJMed.2004;350:2335-2342.2.SaltzLB,etal.JClinOncol.2008;26:2013-2019.3.BendellJC,etal.Oncologist.2012;17:1486-1495.第32页,共69页，2024年2月25日，星期天1.Bevacizumab[packageinsert].SouthSanFrancisco,CA:Genentech;2011.2.NalluriSR,etal.JAMA.2008;300;2277-2285.3.HurwitzH,etal.JClinOncol.2011;29:1757-1764.AdverseEventIncidenceWithBevAcrossIndications,[1]%CommentsGrade≥3ATE2.6RiskofATEincreasedinpts65yrsofageorolderorwithATEhistoryGrade3/4HTN5-18*PatientsshouldreceiveotherwisestandardCVprophylaxisandhaveBPmonitoredandmanagedGIperforations0.3-2.4Grade≥3hemorrhagicevent1.2-4.6†BevnotrecommendedforptswithserioushemorrhageorrecenthemoptysisRiskofmajorbleedingdoesnotappeartobeincreasedinptsreceivingfull-doseanticoagulationtxwithoutotherriskfactorsWoundcomplications15‡Discontinue4-8wksbeforesurgery;resume6-8wkspostsurgeryPotentialforincreasedVTEriskcontroversial;increasedrisknotedin1studybutnotinothers.[2,3]*Predominantlygrade3.†MayapplymoretoNSCLC.‡Whensurgeryconductedduringbevtherapy.贝伐单抗:相关毒性第33页,共69页，2024年2月25日，星期天第34页,共69页，2024年2月25日，星期天TrialComparativeRegimensMedianPFS,MosMedianOS,MosCRYSTAL[1]FOLFIRI/CetuxvsFOLFIRI9.9vs8.423.5vs20.0OPUS[2]FOLFOX4/CetuxvsFOLFOX48.3vs7.222.8vs18.5PRIME[3-5]FOLFOX4/PmabvsFOLFOX49.6vs8.023.8vs19.4FOLFOX4/PmabvsFOLFOX4(KRAS/NRASWT)10.1vs7.926.0vs20.2COIN[6]FOLFOX/XELOX/CetuxvsFOLFOX/XELOX8.6vs8.617.0vs17.9KRASWTmCRC:一线EGFR-靶向药WorsePFSoutcomewithpanitumumab+FOLFOX4inmutantKRASdisease[3]1.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2011;29:2011-2019.2.BokemeyerC,etal.AnnOncol.2010;22:1535-1546.3.DouillardJY,etal.JClinOncol.2010;28:4697-4705.4.DouillardJY,etal.ASCO2013.Abstract3620.5.DouillardJY,etal.NEnglJMed.2013;369:1023-1034.6.MaughanTS,etal.Lancet.2011;377:2103-2114.第35页,共69页，2024年2月25日，星期天mCRC:个体化治疗应考虑病变范围治疗目的(姑息vs可能根治)活动能力年龄合并疾病

以往一年内的辅助治疗分子标记器官(肝肾,造血)功能毒性风险:活动性出血,蛋白尿,伤口不愈,神经病变,过敏,…是否方便花费/资源病人意愿第36页,共69页，2024年2月25日，星期天mCRC:化疗有关的选择可能切除不能切除治疗目的

争取治愈,延长生存

延长生存,改善QoL方案选择

二联、三联

二联、单药序贯/联合

联合

联合，也可序贯加入靶向药

有条件尽早加入

必要时后续加入维持与否

维持CFI或间断第37页,共69页，2024年2月25日，星期天mCRC：化疗选择临床依据

无病间歇（DFI),缓解期

PS（0～1，>2）年龄（≤70，>70）肿瘤分子生物学标记(TS.DDP.UGT.KRAS.NRAS.BRAF…)

化疗目的(新辅助,辅助)

患者取舍第38页,共69页，2024年2月25日，星期天mCRC:临床处理程序确定治疗目的选择治疗策略决定治疗强度病人是否需要(渇望)积极治疗Yes～85%No～15%KRAS无法检测野生型突变型5FU/CAPECITABINE+/-Bevacizumab二联化疗+Bevacizumab二联+Cet二联+Bev二联化疗+Bevacizumab第39页,共69页，2024年2月25日，星期天KRASWTmCRC:一线EGFRvsVEGF单抗TheprimaryendpointofORRwasnotsignificantlydifferentbetweentreatmentarmsintheFIRE-3study(62%vs58%;P=.183)[2]1.SchwartzbergLS,etal.ASCOGI2013.Abstract446.2.HeinemannV,etal.ASCO2013.AbstractLBA3506.*Statisticallysignificantdifference.TrialComparativeRegimensPFS,MosOS,MosPEAK[1](N=285)mFOLFOX6/PmabvsmFOLFOX6/Bev10.9vs10.1NRvs25.4FIRE-3[2](N=592)FOLFIRI/CetuxvsFOLFIRI/Bev10.0vs10.328.7vs25.0*第40页,共69页，2024年2月25日，星期天第41页,共69页，2024年2月25日，星期天第42页,共69页，2024年2月25日，星期天第43页,共69页，2024年2月25日，星期天第44页,共69页，2024年2月25日，星期天第45页,共69页，2024年2月25日，星期天mCRC:其它的生物标志物KRASG13D[1]综合有关预测和预后的资料大型随机研究抗EGFR治疗无价值BRAF[2,3]预后结局很差未见综合

一线治疗有关预测资料ExpandedRASanalysis[4,5]~10%ofKRAS12/13野生型肿瘤有其它RAS突变KRASexons3,4NRASexons2,3,4抗-EGFR单抗无效1.PeetersM,etal.JClinOncol.2013;31:759-765.2.RichmanSD,etal.JClinOncol.2009;27:5931-5937.3.VanCustemE,etal.JClinOncol.2011;29:2011-20194.PeetersM,etal.ClinCancerRes.2013;19:1902-1912.5.DouillardJY,etal.NEnglJMed.2013;369:1023-1034.第46页,共69页，2024年2月25日，星期天III期80405试验:一线化疗EitherCetuxorBevinKRAS-WTmCRCPrimaryendpoint:OSSecondaryendpoints:

ORR,PFS,TTF,duration

ofresponsePatientswithmCRC

andKRASWT,

ECOGPS0/1(N=2900)FOLFOXorFOLFIRI+

Bevacizumabq2w

ClinicalT.NCT00265850.FOLFOXorFOLFIRI+

Cetuximabq1wAthirdarmwithCT+bevacizumab+cetuximabwasclosedtoaccrualinSeptember2009第47页,共69页，2024年2月25日，星期天延续治疗策略上的考虑

增加病变得到长时间良好控制病人的数目大多数新治疗研究到病人病变进展或毒性受限而终止对病变得到良好控制病人的策略:继续治疗到病变进展或毒性而终止维持治疗治疗停息(Treatmentholidays)第48页,共69页，2024年2月25日，星期天OPTIMOX:

维持or

间歇休息OPTIMOX1[1]

Maintenancetherapy(n=620)FOLFOX4untilprogressionFOLFOX7FOLFOX7sLV5FU2OPTIMOX2[2]

Chemotherapy-freeinterval(n=202)mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2mFOLFOX7mFOLFOX7Chemotherapy-FreeInterval

1.TournigandC,etal.JClinOncol.2006;24:394-400.2.ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27:5727-5733.第49页,共69页，2024年2月25日，星期天OPTIMOX:研究结果OPTIMOX1(维持vs继续治疗)疾控期,PFS,orOS

无明显差异OPTIMOX2(治疗休息vs维持治疗)维持治疗的疾控期,PFS

明显为好但OS

无差异

TournigandC,etal.JClinOncol.2006;24:394-400.ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27:5727-5733.第50页,共69页，2024年2月25日，星期天维持贝伐单抗:MACROTrialCapecitabine+Oxaliplatin+Bevacizumabx6cyclesq3w(n=241)BevacizumabuntilprogressionCapecitabine+Oxaliplatin+Bevacizumabx6cyclesq3w(n=239)Capecitabine+Oxaliplatin+BevacizumabuntilprogressionPatientswithnewlydiagnosedmCRCandECOGPS≤2

Diaz-RubioE,etal.Oncologist.2012;17:15-25.第51页,共69页，2024年2月25日，星期天MACRO

:OS(ITT)XELOX-BevBevPatients,n239241Events,n(%)175(73)174(7%)Censored,n(%)64(27)67(28)Median(95%CI)23.2(19.79,-26.01)19.99(17.98-23.25)MosXELOX-BevBevPatientsatRisk,n241239SurvivalProbability00.250.500.751.00002391913332623303940275460247785211011201813214615159170121931919210208622622738636BevXELOX-Bev

Diaz-RubioE,etal.Oncologist.2012;17:15-25.HR:1.05(95%CI:0.851-1.295)第52页,共69页，2024年2月25日，星期天间歇休息:GISCADTrialCR,PR,SDPreviouslyuntreatedmCRCRANDOMIZATIONFOLFIRIx2mos2:1FOLFIRIx2mosEVALUATEProgression:OffTrialBreakx2mosthenFOLFIRIx2mosFOLFIRIx4mos

LabiancaR,etal.AnnOncol.2011;22:1236-1242.第53页,共69页，2024年2月25日，星期天146147757025271091461479510139431013PtsatRisk,nContinuousIntermittentMos0Patients(%)061218Mos100806040200Patients(%)6121824303613012460681929

LabiancaR,etal.AnnOncol.2011;22:1236-1242.OSPFS100806040200间歇休息:GISCADTrialContinuousarmIntermittentarmEvents145143Totals146147ContinuousarmIntermittentarmEvents145143Totals146147第54页,共69页，2024年2月25日，星期天ArmCBevacizumab(n=243)ArmAFOLFOX4+Bevacizumab(n=286)ArmBFOLFOX4(n=291)PatientswithpreviouslytreatedmCRC;nopreviousbevacizumab(N=820)FOLFOX4Oxaliplatin85mg/m2onDay1q2w5-FU400bolus/600mg/m2IVonDays1and2q2wLV200mg/m2onDays1and2q2wBevacizumab10mg/kgonDay1q2wGiantonioBJ,etal.JClinOncol.2007;25:1539-1544.StratifiedbyECOGperformancescore0vs1or2;previousXRTE3200:二线用贝伐单抗

formCRC第55页,共69页，2024年2月25日，星期天Alive,nDead,nMedian,MosTotal,nA:FOLFOX4+bevacizumab2862543212.9B:FOLFOX42912642710.8C:Bevacizumab2432192410.2GiantonioBJ,etal.JClinOncol.2007;25:1539-1544.E3200:

在以前治疗过的mCRC

FOLFOX+Bev改善OSOS(Mos)Probability00.200.40.60.81.061218243036HR:0.76

AvsB:P=.0018

BvsC:P=.95第56页,共69页，2024年2月25日，星期天ML18147(TML):进展后继续用贝伐单抗Arandomized,open-labelphaseIIIintergroupstudyStandardsecond-lineCT(oxaliplatinoririnotecanbased)untilPD(n=411)BEV2.5mg/kg/wk+

standardsecond-lineCT(oxaliplatinoririnotecan-based)untilPD(n=409)ProgressivemCRCafterBEV+standardfirst-lineCT(eitheroxaliplatinor

irinotecanbased)

(n=820)BennounaJ,etal.LancetOncol.2013;14:29-37.Stratifiedbyfirst-lineCT(oxaliplatinoririnotecanbased),first-linePFS(≤9or>9mos),time

fromlastBEVdose(≤42or>42days),ECOGPSatbaseline(0/1or2)Primaryendpoint:OS第57页,共69页，2024年2月25日，星期天ML18147(TML):改善

OS(ITT)OS(%)MosCT(n=410)BEV+CT(n=409)100806040200 06121824303642489.8mos11.2mosUnstratified*HR:0.81(95%CI:0.69-0.94;

log-rankP=.0062)Stratified†HR:0.83(95%CI:0.71-0.97;

log-rankP=.0211)*Primaryanalysismethod.†Stratifiedbyfirst-lineCT(oxaliplatinbased,irinotecanbased),first-linePFS

(≤9mos,>9mos),timefromlastdoseofBEV(≤42days,>42days),ECOGPSatbaseline(0,≥1).BennounaJ,etal.LancetOncol.2013;14:29-37.100806040200PFS(%) 06121824303642MosUnstratified*HR:0.68(95%CI:0.59-0.78;log-rankP<.0001)Stratified†HR:0.67(95%CI:0.58-0.78;log-rankP<.0001)4.1mo5.7mo第58页,共69页，2024年2月25日，星期天一线治疗后继续用血管生成抑制剂?Bevacizumabziv-aflibercept

(阿帕西普)第59页,共69页，2024年2月25日，星期天(阿帕西普)第60页,共69页，2024年2月25日，星期天III期VELOUR研究:FOLFIRI±ziv-Aflibercept二线治疗mCRCPrimaryendpoint:OSSecondaryendpoints:PFS,ORR,safety,immunogenicityNocorrelativesPatientswithmCRCprogressingonfirst-line

oxaliplatin-basedchemotherapy*

(plannedN=1226)FOLFIRI+ziv-Aflibercept4mg/kgq2w(n=612)FOLFIRI+Placeboq2w(n=614)*30%hadpreviousbevacizumab.Stratifiedbypreviousbevacizumab(yesvsno),ECOGPS(0vs1vs2)

VanCutsemE,etal.JClinOncol.2012;30:3499-3506.ClinicalT.NCT00561470.(阿帕西普)第61页,共69页，2024年2月25日，星期天VELOUR研究:生存结果

VanCutsemE,etal.JClinOncol.2012;30:3499-3506.OS(%)100806040200Mos036912151821242730333639StratifiedHR:0.817(95.34%CI:0.713-0.937;log-rankP=.0032)Placebo/FOLFIRI

Median:12.06mosAflibercept/FOLFIRI

Median:13.50mosPFS(%)100806040200Mos036912151821242730StratifiedHR:0.758(95%CI:0.661-0.869;log-rankP<.0001)Placebo/FOLFIRI

Median:4.67mosAflibercept/FOLFIRI

Median:6.90mos(阿帕西普)(阿帕西普)第62页,共69页，2024年2月25日，星期天VELOUR研究:按贝伐单抗分层OS

TaberneroJ,etal.EurJCancer.2013;[Epubaheadofprint].OS(%)100806040200Mos036912151821242730333639HR:0.862(95.34%CI:0.673-1.104)Placebo/FOLFIRI

Median:11.7mosAflibercept/FOLFIRI

Median:12.5mosPtsatRisk,n

Placebo

AFL187

186170

178138

150115

12181

8954

5937

3622

2213

13PreviousBevacizumabOS(%)100806040200Mos036912151821242730333639HR:0.788(95.34%CI:0.699-0.927)Placebo/FOLFIRI

Median:12.4mosAflibercept/FOLFIRI

Median:13.9mosPtsatRisk,n

Placebo

AFL427

426403

388347

348286

295205

222139

15794

11265

8238

62NoPreviousBevacizumab(阿帕西普)(阿帕西普)第63页,共69页，2024年2月25日，星期天ziv-Aflibercept(阿帕西普):毒性IncreasedGrade3/4AEsinAfliberceptArm,%FOLFIRI+Aflibercept(n=611)FOLFIRI+Placebo(n=605)Any83.562.5Diarrhea19.37.8Asthenia16.910.6Stomatitis/ulceration13.75.0Infection12.36.9Palmar-plantarerythrodysesthesia2.80.5Anti-VEGF–associatedeventsHypertension19.31.5Hemorrhage2.91.7Arterialthromboembolicevents1.80.5Venousthromboembolicevents7.96.3Neutropenia36.729.5Complicatedneutropenia5.72.8Thrombocytopenia3.31.7

VanCutsemE,etal.JClinOncol.2012;30:3499-3506.(阿帕西普)第64页,共69页，2024年2月25日，星期天mCRC:二线EGFR

单抗治疗TrialComparativeRegimensPFS,MosOS,MosEPIC[1]Irinotecan/CetuxvsIrinotecan4.0vs2.6*10.7vs10.0181[2]FOLFIRI/PmabvsFOLFIRI5.9vs3.9*14.5vs12.5SPIRITT[3]FOLFIRI/PmabvsFOLFIRI/Bev7.7vs9.218.0vs21.41.SobreroAF,etal.JClinOncol.2008;26:2311-2319.2.PeetersM,etal.JClinOncol.2010;28:4706-4713.

3.HechtJR,etal.ASCO20