醌光谱及萜类

醌光谱及萜类由苯丙素氧化聚合而成的天然产物。通常指其二聚物，少数为三聚物和四聚物。木脂素（lignans）：第2页,共81页，2024年2月25日，星期天醌类化合物Quinonoid第3页,共81页，2024年2月25日，星期天丹参中的醌类化合物多为橙色、红色至棕红色的结晶，少数为黄色。具有抗菌及扩张冠状动脉的作用。丹参酮IIA磺酸钠注射液临床上治疗冠心病、心肌梗塞有效。二、结构类型--菲醌

phenanthraquinone丹参酮ⅡA磺酸钠SodiumTanshinonⅡAsilate丹参酮ⅡATanshinoneIIA第4页,共81页，2024年2月25日，星期天大黄酚大黄素大黄素甲醚芦荟大黄素大黄酸二、结构类型--蒽醌

(anthraquinones)大黄素型：羟基分布于两侧苯环上，多呈黄色。如大黄致泻成分第5页,共81页，2024年2月25日，星期天茜草素羟基茜草素伪羟基茜草素

二、结构类型

--蒽醌(anthraquinones)茜草素型：羟基分布于一侧苯环上，橙黄至橙红色。茜草根能止血、活血，主治咳嗽、风湿性关节炎。第6页,共81页，2024年2月25日，星期天游离蒽醌的酸性强弱顺序为：三、醌类化合物的理化性质含COOH>含2个以上β-羟基

可溶于NaHCO3

含1个β-羟基>含2个以上α-羟基>含1个α-羟基可溶于Na2CO3

可溶于1%NaOH

可溶于5%NaOH第7页,共81页，2024年2月25日，星期天一、蒽醌类化合物的紫外光谱特征羟基蒽醌有五个吸收峰，分别由苯样结构和醌样结构引起

A部分有苯甲酰基结构，出252及325nm的强峰和中强峰

B部分具有醌样结构，出272及405nm的吸收峰除此以外，在230nm处有一强吸收峰因此共有五峰峰1~230nm

峰2240~260nm(A)

峰3262~295nm(B)

峰4305~389nm(A)

峰5>400nm(B中的羰基引起）

五、醌类化合物的光谱特征第8页,共81页，2024年2月25日，星期天二、蒽醌衍生物的红外光谱特征主要是苯环、羰基和羟基的特征。羟基νOH3600～3100cm-1

羰基νC＝O1675～1653cm-1

苯环νAr1600～1480cm-1五、醌类化合物的光谱特征第9页,共81页，2024年2月25日，星期天三、蒽醌类化合物的核磁共振谱特征1母核芳氢的NMR信号：α-芳氢处于羰基的去屏蔽区，处于较低磁场，δ8.07左右。而β-芳氢受羰基影响较小，在较高磁场，δ6.67左右。五、醌类化合物的光谱特征第10页,共81页，2024年2月25日，星期天羰基平面上下各有一个锥形的屏蔽区，其它方向（尤其是平面内）为去屏蔽区。第11页,共81页，2024年2月25日，星期天在取代蒽醌中如有孤立芳氢，则应出现单峰；如有邻二芳氢,则出现相互偶合的两个二重峰(J6~9Hz)；如有间二芳氢,则出现相互偶合的两个二重峰(J1~3Hz)。大黄素芦荟大黄素第12页,共81页，2024年2月25日，星期天2取代基质子信号：甲氧基：芳环上甲氧基质子约3.5~4.5ppm，单峰。芳香甲基：蒽醌核上的-CH3约2.1~2.9ppm。五、醌类化合物的光谱特征大黄素甲醚第13页,共81页，2024年2月25日，星期天与苯环相连的-CH2OH,其CH2质子化学位移约4.6ppm.

α-酚羟基与C＝O形成分子内氢键，约11～12ppm,单峰。

β-酚羟基化学位移多小于11ppm，位于较高场。－COOH质子的化学位移值范围与β-酚羟基相同。五、醌类化合物的光谱特征芦荟大黄素大黄酸第14页,共81页，2024年2月25日，星期天五、醌类化合物的光谱特征四、蒽醌类化合物的MS特征：相继失去二分子CO碎片，形成m/z180(M-CO)及152(M-2CO)的强峰，并在m/z90及76出现较强的双电荷离子第15页,共81页，2024年2月25日，星期天如单羟基蒽醌和二羟基蒽醌分别失去三个CO和四个CO碎片而具有m/z140与128的强峰。五、醌类化合物的光谱特征第16页,共81页，2024年2月25日，星期天五、醌类化合物衍生物的制备：1甲基化反应：易顺序：醇OH<α酚羟基<β酚羟基<-COOH(与酸性有关）

甲基化试剂：

CH2N2/Et2O<(CH3)2SO4+K2CO3+丙酮

<CH3I+Ag2O+CHCl3

第17页,共81页，2024年2月25日，星期天冷乙酸酐，长时加热乙酸酐+硼酸冷置

2.乙酰化反应：

(乙酰化试剂，与反应条件及作用位置)

常用乙酰化试剂的强弱次序：乙酰氯>乙酸酐>乙酸酯>乙酸

ex.曲菌素的乙酰化第18页,共81页，2024年2月25日，星期天

硼酸能与α-酚羟基形成硼酸酯，保护了α-酚羟基不参与乙酰化反应。反应产物经水解后，α-酚羟基的硼酸酯被水解，又恢复了游离的α-酚羟基，这样就可以得到β-酚羟基的乙酰化产物。五、醌类化合物的光谱特征第19页,共81页，2024年2月25日，星期天醋酐/浓硫酸或醋酐/吡啶是作用很强的乙酰化试剂,可使各种羟基乙酰化。后者作用更强，能使烯醇（与酮式互变）羟基也乙酰化。例如，番泻苷元A，用硫酸作催化剂时生成四乙酰化物，而用吡啶催化则生成六乙酰化物。五、醌类化合物的光谱特征第20页,共81页，2024年2月25日，星期天

从具有清热利湿、消肿止痛作用的黄花（又名金针菜）中分得多种蒽醌，其中一化合物（黄花蒽醌）的理化数据和波谱数据如下：黄花蒽醌：黄色结晶，mp243~244C。

EIMS给出分子离子峰为m/z300,示分子式为C16H12O6。在5％NaOH水溶液中呈深红色不溶于水，溶于5％Na2CO3水溶液，呈橙红色与乙酸镁甲醇液反应呈橙红色五、醌类化合物的光谱特征结构鉴定举例第21页,共81页，2024年2月25日，星期天对该化合物进行全乙酰化,其产物的氢谱示有三个乙酰基信号:δ2.10,2.36,2.43(each3H,s)。且原有的δ4.55(2H,s)信号明显向低场移至δ5.18。IR谱：3320，1655，1634,840,860cm-1.1HNMR(inDMSO-d6,ppm):12.85(1H,s),10.50(1H,s)8.15(1H,s)7.75(1H)7.61(1H)7.22(1H)4.55(2H,s)3.76(3H,s)五、醌类化合物的光谱特征第22页,共81页，2024年2月25日，星期天C16H12O6第23页,共81页，2024年2月25日，星期天因此，该化合物可能有以下几种结构．五、醌类化合物的光谱特征第24页,共81页，2024年2月25日，星期天五、醌类化合物的光谱特征用已知化合物做化学沟通合成产物与该化合物三乙酰化物的TLC行为及IR谱完全一致，混合熔点也不下降，所以：第25页,共81页，2024年2月25日，星期天

故黄花蒽醌的结构为2,8-二羟基-1-甲氧基-3-羟甲基-9,10-蒽醌。五、醌类化合物的光谱特征第26页,共81页，2024年2月25日，星期天萜类和挥发油Terpenoidsandvolatileoils第27页,共81页，2024年2月25日，星期天第一节概述

一、萜的含义和分类

1、定义：由异戊二烯单位组成、分子式符合(C5H8)n通式的衍生物统称为萜类。

2、分类：依据分子结构中异戊二烯单位的数目多少分为单萜、倍半萜、二萜、三萜与四萜等等。第28页,共81页，2024年2月25日，星期天一、萜类的生源学说经验的异戊二烯法则第29页,共81页，2024年2月25日，星期天第30页,共81页，2024年2月25日，星期天

单萜类（monoterpenoids）是由2个异戊二烯单位构成、含10个碳原子，广泛分布于高等植物的腺体、油室和树脂道等分泌组织中，是植物挥发油的主要组成成分，在昆虫激素及海洋生物中也有存在。它们的含氧衍生物多具有较强的生物活性和香气，是医药、化妆品和食品工业的重要原料。单萜以苷的形式存在时，不具有挥发性，不能随水蒸气蒸馏出来。

单萜类化合物可分为链状型和单环、双环等环状型两大类，其中以单环和双环型两种结构类型的单萜化合物最多。构成的碳环多为六元环，也有五元环、四元环和七元环。二、萜类的结构类型及代表性化合物第31页,共81页，2024年2月25日，星期天第二节萜类的结构类型及其重要代表物一、单萜无环蒈烷莰烷蒎烷第32页,共81页，2024年2月25日，星期天链状单萜1、香叶醇2、橙花醇3、香茅醇4、芳樟醇第33页,共81页，2024年2月25日，星期天薄荷醇薄荷酮龙脑樟脑清凉油：薄荷脑（薄荷醇）、薄荷油（总挥发油）、樟脑油、樟脑、桉油、丁香油、桂皮油、氨水.环状单萜第34页,共81页，2024年2月25日，星期天C2H5ONaH2SO4柠檬醛呈浓郁柠檬香味

柠檬果皮含

伪紫罗兰酮α-紫罗兰酮用于香料β-紫罗兰酮用于合成维生素A

加热第35页,共81页，2024年2月25日，星期天樟脑（作强心剂）体内氧化产物第36页,共81页，2024年2月25日，星期天卓酚酮类1、变形单萜2、有芳香性（非苯型）、具酚的通性，显酸性其酸性介于酚类与羧酸之间。即：酚<卓酚酮<羧酸3、分子中的酚羟基易于甲基化，难于酰化4、羰基类似于羧酸中羰基的性质；5、能与多种金属离子形成络合物。α-崖柏素（抗菌，有毒）第37页,共81页，2024年2月25日，星期天α-崖柏素（具有抗菌活性，但有毒）酚羟基羧基羰基芳香性：4n+2个p电子，单环，平面，封闭的共轭多烯第38页,共81页，2024年2月25日，星期天芍药（Paeonialactiflora）根供药用

：镇痉、镇痛、通经。

主治月经不调、痰滞腹痛、关节肿痛、胸痛、肋痛等

妇科良药

当归芍药散：用于妇女功能性水肿、慢性盆腔炎、功能性子宫出血、痛经

第39页,共81页，2024年2月25日，星期天第40页,共81页，2024年2月25日，星期天芍药苷（paeoniflorin）是芍药根中的单萜苦味苷。对小鼠显示有镇静、镇痛及抗炎等药理作用。近年报道芍药苷有防治老年痴呆及调节免疫等活性。二、萜类的结构类型及代表性化合物调节免疫，治疗类风湿性关节炎第41页,共81页，2024年2月25日，星期天HattoriM.,ShuY.Z.,ShimizuM.,HayashiT.,MoritaN.,KobashiK.,XuG.J.andNambaT.

Chem.Pharm.Bull.

33(3838-3846).1985.ShuY.Z.,HattoriM.,AkaoT.,KobashiK.,KakeiK.,FukuyamaK.,TsukiharaT.andNambaT.Chem.Pharm.Bull.35(3726-3733)。1987芍药苷被肠内细菌代谢的可能途径第42页,共81页，2024年2月25日，星期天环烯醚萜（iridoids），包括环戊烷环烯醚萜（iridoids）和裂环环烯醚萜（secoiridoids）两种基本碳架。二、萜类的结构类型及代表性化合物第43页,共81页，2024年2月25日，星期天梓zi醇（又称梓醇苷catalpol）和梓苷（catalposide）是地黄降血糖主要有效成分。熟地中环烯醚萜类成分减少。桃叶珊瑚苷（aucubin）是车前草清湿热、利尿的有效成分。二、萜类的结构类型及代表性化合物环烯醚萜类成分多以苷的形式存在，其结构上C1羟基多与葡萄糖形成苷，且大多为单糖苷；C11有的氧化成羧酸，并可形成酯。第44页,共81页，2024年2月25日，星期天

2、倍半萜

倍半萜类（sesquiterpenoids）是由3个异戊二烯单位构成、含15个碳原子的化合物。主要分布在植物界和微生物界，多以挥发油的形式存在，在植物中多以醇、酮、内酯或苷的形式存在，亦有以生物碱形式存在。

倍半萜类化合物按其结构碳环数分为无环、单环、双环、三环、四环型倍半萜；按构成环的碳原子数分为五元环、六元环、七元环等；也有按含氧官能团分为倍半萜醇、醛、酮、内酯等。二、萜类的结构类型及代表性化合物第45页,共81页，2024年2月25日，星期天（1）无环倍半萜金合欢烯，存在于枇杷叶、生姜等的挥发油中，β构型体存在于藿香、啤酒花和生姜挥发油中。金合欢醇在橙花油、香茅中含量较多，为重要的高级香料原料。橙花醇具有苹果香，是橙花油中的主要成分之一。二、萜类的结构类型及代表性化合物第46页,共81页，2024年2月25日，星期天二、萜类的结构类型及代表性化合物（2）环状倍半萜

青蒿素（qinghaosu,artemisinin）：倍半萜过氧化物，原植物为青蒿（黄花蒿ArtemisiaannuaL.），抗恶性疟疾有效成分。对它的结构进行了修饰，得到抗疟效价高、速效、低毒的双氢青蒿素(dihydroqinghaosu),及脂溶性的蒿甲醚（artemether），水溶性的青蒿琥珀酸单酯（artesunate），用于临床。第47页,共81页，2024年2月25日，星期天鹰爪甲素（yingzhaosu）是从草药鹰爪根中分离出的具有过氧基团的倍半萜化合物，对鼠疟原虫的生长有强的抑制作用。

第48页,共81页，2024年2月25日，星期天（三）奥类衍生物1、概念：由五元环与七元环骈合而成的芳环骨架都称为奥类化合物。2、溶解性：①不溶于水，溶于强酸（H2SO4

或H3PO4）②可溶于石油醚、乙醚、乙醇等有机溶剂。3、沸点高（250~300℃）4、结构特点：属于非苯芳香烃第49页,共81页，2024年2月25日，星期天5、检验方法

①

Sabety（溴化）反应：1d挥发油→溶于1ml氯仿→5%Br2/CCl4→蓝紫色或绿色

6、愈创木醇：存在于愈创木木材的挥发油中，属于奥类化合物的还原产物。第50页,共81页，2024年2月25日，星期天愈创木奥愈创木醇2，4-二甲基-7-异丙基奥12345678123456787、愈创木烷型：具有五元环与七元环骈合而成的结构骨架第51页,共81页，2024年2月25日，星期天青蒿素的发现第52页,共81页，2024年2月25日，星期天60年代中期，除了提供大批物质金钱支援越南北方政府以外，中国政府派遣中国人民解放军6886部队秘密入越参战。身上没有任何中国人民解放军的标志，解放军战士身着越南人民军的黄绿色军装，头戴胡志明帽，在越南的丛林中周旋。战士们纷纷感染疟疾，其中恶性疟疾死亡率极高，极大地影响战斗力。但是当时抗疟特效药氯喹已经产生抗药性，医护人员对战斗人员大量减员一筹莫展，毛泽东主席和中央军委对此十分关注。与此同时，越共军队也因患疟疾大量减员，越共中央胡志明主席请求中国政府代为研究寻找能替代氯喹治疗疟疾的新药。第53页,共81页，2024年2月25日，星期天1967年5月23日，毛泽东下令在全国范围内开展研究工作，寻找治疗疟疾的新药。周恩来总理直接参与，国务院专门成立“5.23”办公室。卫生部中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所、云南省药物研究所等数十家国家级和省市级的研究机构在各大军区所属的“5.23”办公室领导下，承担了这项当时较为秘密和重大的科研工作。1967年5月至1972年底的五年中，各地承担523项目的科研人员把中医药老祖宗几千年留下来的瓶瓶罐罐翻了个底朝天，检验了无数的中草药治疗疟疾的成方、单方、验方、秘方。第54页,共81页，2024年2月25日，星期天卫生部中医研究院中药研究所屠呦呦课题组首先系统地整理历代医籍，走访老中医，就连单位的群众来信也仔细地翻阅了一遍，整理出了一本《抗疟单验方集》，包含640多种草药，其中就有后来提炼出青蒿素的青蒿。不过，在第一轮的药物筛选和实验中，青蒿提取物对疟疾的抑制率只有68%，还不及胡椒的效果好。在其它科研单位汇集到“五二三”办公室的资料里，青蒿的效果也不是最好的。在第二轮的药物筛选和实验中，青蒿的抗疟效果一度甚至只有12%。因此，在相当长的一段时间里，青蒿并没有引起大家的重视。第55页,共81页，2024年2月25日，星期天为什么在实验室里青蒿的提取物不能很有效地抑制疟疾呢？是提取方法有问题？还是做实验的老鼠有问题？屠呦呦心有不甘。她重新把古代文献搬了出来，一本一本地细细翻查。有一天，东晋葛洪《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的几句话吸引住了屠呦呦的目光：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”为什么这和中药常用的高温煎熬法不同？原来古人用的是青蒿鲜汁！

“温度！这两者的差别是温度！很有可能在高温的情况下，青蒿的有效成分就被破坏掉了。如此说来，以前进行实验的方法都错了。”屠呦呦立即改用沸点较低的乙醚进行实验，她在60摄氏度下制取青蒿提取物。在实验室里，她观察到青蒿提取物对疟原虫的抑制率达到了100%！第56页,共81页，2024年2月25日，星期天卫生部中医研究院中药研究所在临床证实青蒿抗疟有效的基础上，从中性部分进一步分离提纯青蒿有效单体。这种新型化合物被命名为“青蒿素”，经大量化学工作、衍生物制备结合四大光谱研究，确定为倍半萜类成分。由于其结构的特殊性，后又在中国科学院生物物理研究所和有机化学研究所等单位的支持协助下，用X-衍射方法最终确定了其化学结构。青蒿素为一具过氧基团的“倍半萜内酯”，该结构仅含有碳、氢、氧3种元素，从而突破了抗疟药必须具有含氮杂环的理论“禁区”。结果还揭示，青蒿素的抗疟活性与“倍半萜内酯”结构中的过氧基团相关，为结构改造工作打下了理论基础。第57页,共81页，2024年2月25日，星期天全球每年3.5-5亿人感染疟疾，110万人死于疟疾。每半分钟就有1人死于疟疾。许多国家将青蒿素作为抗疟首选药。联合国信息：2010-2011年青蒿素国际市场总销售额将达20亿美元。屠呦呦2011年9月获得拉斯克临床医学奖，获奖理由:“因为发现青蒿素—一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命第58页,共81页，2024年2月25日，星期天3、二萜

二萜类（diterpenoids）是由4个异戊二烯单位构成、含20个碳原子的化合物类群。二萜广泛分布于植物界，植物分泌的乳汁、树脂等均以二萜类衍生物为主，尤以松柏科植物最为普遍。

许多二萜的含氧衍生物具有多方面的生物活性，如紫杉醇、穿心莲内酯、关附甲素、雷公藤内酯、甜菊苷等都具有较强的生物活性。除植物外，菌类代谢产物中也发现有二萜，从海洋生物中也有为数较多的二萜衍生物。二、萜类的结构类型及代表性化合物第59页,共81页，2024年2月25日，星期天

（1）链状二萜链状二萜类化合物在自然界存在较少，常见的只有广泛存在于叶绿素的植物醇(phytol)，与叶绿素分子中的卟啉（porphyrin）结合成酯的形式存在于植物中，曾作为合成维生素E、K1的原料。二、萜类的结构类型及代表性化合物第60页,共81页，2024年2月25日，星期天（2）环状二萜

维生素A(vitaminA)是一种重要的脂溶性维生素，主要存在于动物肝中，特别是鱼肝中含量较丰富，如鲨鱼和鳕鱼的肝油中富含维生素A。维生素A与眼睛的视网膜内的蛋白质结合，形成光敏感色素，是保持正常夜间视力的必需物质，而且维生素A也是哺乳动物生长必不可缺少的物质。二、萜类的结构类型及代表性化合物第61页,共81页，2024年2月25日，星期天关附甲素是中药关白附中的具抗心律失常的活性成分。二、萜类的结构类型及代表性化合物关附甲素第62页,共81页，2024年2月25日，星期天穿心莲内酯为穿心莲Andrographispaniculata中抗菌消炎活性成分，用于治疗急性菌痢、胃肠炎、咽喉炎等，与亚硫酸钠在酸性条件下可制成穿心莲内酯磺酸钠，制备水溶性注射剂。第63页,共81页，2024年2月25日，星期天Standardizedextracts:

24-26%flavonoidglycosides8-10%terpenelactonesGinkgobilobaFlavonoidscontained:

mono-,di-,andtriglycosidesofkaemperolandquercetintogetherwithsomebiflavonoidsandproanthocyanidinsMarketedfor:

cerebralvascular脑血管diseaseseniledementia老年痴呆银杏叶提取物第64页,共81页，2024年2月25日，星期天银杏内酯银杏内酯AOHHH银杏内酯BOHOHH银杏内酯COHOHOH银杏内酯MHOHOH银杏内酯JOHHOHR1R2R3第65页,共81页，2024年2月25日，星期天紫杉醇是红豆杉Taxusspp中活性成分，已成新型天然抗肿瘤药物，对于卵巢癌、乳腺癌和肺癌疗效好。第66页,共81页，2024年2月25日，星期天TheDiscoveryofTaxol（紫杉醇）2012年6月补考学生李加林加的内容第67页,共81页，2024年2月25日，星期天太平洋紫杉1962年8月炎热一天，ArthurBarclay站在华盛顿州的GiffordPinchot国家森林里凝视者一群蓬乱的针叶树。Barclay是一位在哈佛大学受过训练的植物学家，在农业研究机构的新农作物研究分支工作，该机构是美国农业部的一个关键组成部分。在海拔1,500英尺的地方，Barclay看到一棵25英尺高的太平洋紫杉树，他将该树编号为B-1645.Barclay和他的三个研究生助理收集了2个样品：PR-4959是树干和果实;PR-4960是树干和树皮。ThePacificyewOnahotAugustdayin1962ArthurBarclaystoodinWashingtonState’sGiffordPinchotNationalForeststaringatasmallstandofscragglyconifertrees.AHarvard-trainedbotanist,BarclayworkedfortheNewCropsResearchBranchoftheAgriculturalResearchService,anarmoftheUSDA.Inthestand,atanelevationof1,500feet,Barclayspottedatwenty-fivefoottallPacificyewtree,Taxusbrevifolia,whichhedesignatedB-1645.1Barclayandhisthreegraduatestudentassistantscollectedtwosamples:PR-4959,stemandfruit;andPR-4960,stemandbark.第68页,共81页，2024年2月25日，星期天BarclaycollectedT.brevifolia,anevergreen,apparentlybecausethestrategywastocollectatrandom.Notmuchwasknownaboutthetree.ItbelongedtothegenusTaxus,theyew,oneoffivegeneraintheTaxaceaefamily.TheyewisnativetotheAmericas,Europe,andAsia.ThePacificyew,T.brevifolia,isatreeofmediumheightwithreddishbarkandflat,slightlycurvedneedlesaboutaninchlong.Itlivesintheshadeofgiantconifersonthebanksofstreams,deepgorges,anddampravines.Ithashardwoodthatisoflimiteduse.Ithasfewnaturalpestsbecausemostofitispoisonous.And,significantlyforthefuture,thePacificyewgrowsveryslowly.Barclay采集了红豆杉，一种常青树，显然是因为他采取的战略是随机收集植物样品。当时人们对于这种树知道的不多。它属于类罗汗松属，也就是紫杉属，是紫杉植物科的五属之一。紫杉的原产地是美洲、欧洲和亚洲。太平洋紫杉即红豆杉，是中等高度树皮带红色，约一英寸长的松针扁平并有点弯曲。它长在河岸、峡谷和潮湿的山沟的巨型针叶树的树荫下。它的木质坚硬用途有限。因为有毒所以它很少发生虫害。并且，对以后影响很大的是这种太平洋紫杉长的非常慢。第69页,共81页，2024年2月25日，星期天Humanshavemadeuseoftheyewsincethedawnofhistory.AspearpointmadeofyewfoundinEnglandisthoughttobe50,000yearsold.IntheAlps,anunfinishedsix-footyewbowwasfoundalongsidethemummifiedremainsofamanwhodied5300yearsago.TheancientEgyptiansmadehouseholdimplementsandweaponsofyew.HomerdescribedarchersbesiegingthewallsofTroywithyewbows.Romearmeditslegionswithyewlances,pikes,andbows.TheCeltsusedyewfortoolsandweapons.TheyewinfluencedEnglishhistory;KingsHarold,WilliamII,andRichardLion-Heartwerekilledwithyewbows.人类对紫杉的利用可以追溯到历史初期。在英国找到的一个由紫杉制成矛点被认为有50,000年老。在阿尔卑斯，人们发现一把未完成的六英尺的紫杉弓和5300年前的一个人的干尸在一起。古埃及人用紫杉做家庭日用器具和武器。荷马描述了围攻Troy墙的战士拿有紫杉做的弓。罗马用紫杉长矛、矛和弓武装它的军队。凯尔特人用紫杉做工具和武器。紫杉影响了英国历史;其历史上有三个国王是被紫杉做成的弓杀害的。第70页,共81页，2024年2月25日，星期天Becauseitispoisonousandbecauseitwaslongusedtomakeweapons,theyewhasmythologicalassociationswithdeath.TheGreeksbelievedtheyewsacredtoHecate,goddessoftheunderworld.Thescientificnamefortheyew,taxus,iseerilysimilartotheGreekwordforbowandpoison,toxonandtoxicon.TheRomansalsoassociatedtheyewwithdeath,usingyewboughsinfuneralceremonies.由于它有毒并且长期用来做武器，紫杉常常被神秘的和死亡联系起来。希腊人相信紫杉是地狱女神Hecate的圣物。紫杉的学名令人毛骨悚然的和希腊词的弓和毒物-toxon和toxicon相似。罗马人也将它和死亡联系在一起，他们在葬礼上用紫杉树枝。第71页,共81页，2024年2月25日，星期天这个集中于欧洲紫杉的神话，无疑造成了对该植物的科学兴趣。1856年，从该树中分离到一种叫做taxine的生物碱成分，并且发现该生物碱是引起欧洲紫杉毒性的成分。但对太平洋紫杉以前却很少有科学家感兴趣。在20世纪60年代当Barclay把收集到的植物样品送到研究三角学院时，这一状况将要改变。Thismythology,whichfocusedontheEuropeanyew,Taxusbaccata,undoubtedlycontributedtothescientificinterestinthetree.Analkaloid,taxine,wasisolatedin1856andfoundresponsiblefortheEuropeanyew’spoisonousnature.ButtherehadbeenlittlescientificinterestinthePacificyew,T.brevifolia.Thatwouldchangeinthe1960swhenArthurBarclay’scollectionsreachedtheResearchTriangleInstitute.第72页,共81页，2024年2月25日，星期天BothofArthurBarclay’ssamplesofTaxusbrevifoliaweresenttotheWisconsinAlumniResearchFoundationforextraction.Oneofthesamples,PR-4960,thebark,showedcytotoxicityagainstKB.ThoughtheinvivotestsonL1210leukemiayieldedmixedresults,furtherKBtestsconfirmedanticanceractivity.Accordingly,thecrudeplantextractwasdesignatedNSC670549toconformtoCCNSCprotocols.AndJonathanHartwelloftheCenterinstructedhiscounterpartattheUSDA,RobertPerdue,totakestepstocollectlargerquantitiesofthebarkofT.brevifoliaforfurtherevaluation.ArthurBarclay收集到的两个紫杉样品都送到了威斯康辛校友研究基金会制备提取物。其中一个样品，即PR-4960（树皮）对人口腔上皮癌KB细胞显示出毒性。虽然活体内测试对L1210白血病的结果不明确，然而对KB的进一步测试证实了其抗癌活性。因此，该粗植物提取物依照(全美癌化疗服务中心CancerChemotherapyNationalServiceCenter)CCNSC规则编号为NSC670549。并且中心的Hartwell指示他在美国农业部的合作者，罗伯特Perdue收集大量的该植物树皮作进一步评估。第73页,共81页，2024年2月25日，星期天OnSeptember8,1964BarclayreturnedtothespotwherehehadoriginallycollectedPR-4960andbaggedthirtypoundsofbarkfromT.brevifolia,whichwasshippedtoMonroeWallattheResearchTriangleInstituteafterotherlaboratoriesturneditdown.Theselaboratorieswerereluctantbecauseplantsthatexhibitedhighcytotoxicityturnedouttobepoordrugcandidatessincetheyaretoxictoeverything,killinghealthycellsaswellascancerousones.ButWallwasinterestedbecauseofhisexperiencewithCamptothecaacuminata,whichwashighlycytotoxicbutfromwhichhisgrouphadisolatedacompoundthatshowedgreatpromise.11964年9月8日Barclay回到他最初收集PR-4960的地方并且装了了三十磅的T.brevifolia树皮，运输到在研究三角学院Wall的实验室。在这之前，一些其他实验室拒绝了研究该植物。这些实验室不愿意做，因为有高细胞毒性的植物通常难以成为候选药物，因为它们对所有东西都有毒性，既杀死癌细胞又杀死健康细胞。但是Wall对它感兴趣，因为他有Camptothecaacuminata的研究经验，那个植物有高细胞毒性，但是他的小组从那个植物中分离到一个很有希望的化合物。第74页,共81页，2024年2月25日，星期天WhenitreceivedBarclay’sshipmentofbark,RTIbeganabioassay-directedfractionationtoisolatethepurecompoundinT.brevifoliaresponsibleforitsanticanceractivity.InSeptember1966theresearchersisolatedfromoneofthefractionsacrystallinesubstancetheydesignatedK172(afterNCIpracticeinwhichpurecompoundswereidentifiedwitha“K”prefix).Sinceitwascommonpracticeforalaboratorytonamecompoundsextractedfrommaterialassignedtoit,Walldecidedtonamethesubstance“taxol.”Hecameupwiththenamefortworeasons.First,whiletheRTIscientistsdidnotyetknowthecompound’scompletestructure,theyweresureitcontainedsomehydroxylgroups,signifyingitwasanalcohol.Andsecond,itwascommontonameamoleculeafterthegenusoftheplantfromwhichitcame.Accordingly,themoleculebecameknownasTaxol®–“tax”forTaxusand“ol”foralcohol.接到Barclay寄来树皮后，RTI开始了生物活性指导下抗癌纯化合物的分离。在1966年9月研究者们从一个组分中分得到一个结晶状物质命名为K172(用NCI的习惯，加前缀“K”表示是纯化合物)。因为一般是由分得到天然产物的实验室来给该化合物起名，Wall决定把这个物质命名为“taxol”。他从两个原因考虑取了这个名字

。首先，虽然RTI科学家不知道化合物的整个结构，但他们肯定结构中含有羟基，所以加了一个表示它是醇类的词缀。再者，通常从来源植物得属名来命名成分，

因此，将给化合物命名为Taxol®-“tax”表示Taxus紫杉，“ol”表示alcohol醇。第75页,共81页，2024年2月25日，星期天Initially,MansukhWanireportedsomesuccessincharacterizingtheisolatedcompound.Butbyearly1967Wanihadtoadmitfailureinhisattemptstocharacterizetheactivecompound,unableeventodetermineitsmolecularweight.ThisinitialworkonthePacificyewcoincidedwiththeisolationofcamptothecin,whichwas“lookingveryhot”andonwhichNCIwasreadytobeginclinicaltrials.3Moreover,RTIhadmanyotherplantextractstoevaluate.最初，MansukhWani报告了一些关于鉴定这个单体化合物结构的一些成绩。但是在1967年初Wani不得不承认他的尝试无法确定该活性化合物的结构，甚至无法确定它的分子量。太平洋紫杉这一初期工作和喜树碱的单离正好处在同一时期，而喜树碱“看起来非常火”，NCI也准备开始临床试验，并且，

RTI还有许多其他植物的提取物需要评价。第76页,共81页，2024年2月25日，星期天AtthatpointWalltoldWani“toforgetabout”Taxusbrevifolia.ButWanipersisted.Herefusedtogiveupontheyewcompletely,continuingtoworkonit“onalowprioritybasis.”Eventhisproveddifficultbecause,asWallwrotethirtyyearslater,“thebasicproblemwasthatNCIhadatthattime(1966-1973)aratherrigidprotocolwhichhadtobemetinordertoobtainlargerquantitiesofanaturalproduct,andforcarryingoutexpensiveantitumorassays,toxicologyassays,etc.”4在这种情况下，Wall告诉Wani“忘掉”太平洋紫杉。但是Wani坚持要做。他不愿完全放弃紫杉，继续把它放在一个次要位置上进行研究。既是这样也是困难的，因为，正如Wall三十年后写的，“基本问题是NCI那时(1966-1973)有一个相当刚性的协议，必须遵守该协议以获得大量的天然产物来完成抗肿瘤评价，毒性评价等。第77页,共81页，2024年2月25日，星期天TheneedformoreandmorebarkwascompoundedbythefactthattheyieldofTaxol®fromcollectedbarkwasverylow.Thisslowedtheprocesstodeterminethemolecule’sstructure.TodefinitivelylearnthestructureofTaxol®,WallandWaniusedmassspectrometry,X-raycrystallography,andNMRspectroscopy,atechniquetheninitsinfancy.ThesevarioustoolsproducedthemolecularstructurewithaformulaofC47H51NO14.WallandWanialsodiscoveredthatTaxol®wastwomoleculesinone–alargemoleculeconnectedtoasmalltailorsidechain.In1971Wall,Wani,andco-workerspublishedtheresultsoftheirworkonTaxol®intheJournaloftheAmericanChemicalSocietyasacommunicationtotheeditorinwhichtheystressedtheantileukemicandantitumoractivityofthenewlyisolatedandelucidatedmolecule.5Interestingly,thestructur