药物共晶概述-学术报告

药物共晶概述2021/3/29星期一1PharmaceuticalcocrystalCocrystal

药物共晶简介01药物共晶制备和表征02药物共晶的设计03药物共晶的优点042021/3/29星期一2

药物共晶简介BondingformMolecule2021/3/29星期一3

药物共晶简介超分子自组装supermolecularsynthon分子间作用力intermolecularinteractionBalance

热力学动力学

分子识别范德华力

Π堆积卤键氢键2021/3/29星期一4

药物共晶简介2021/3/29星期一5

药物共晶简介传统方法药物共晶溶剂分子易流失酸、碱性配位离子高稳定性酸、碱和非离子化分子

其它药物成分氨基酸矿物质维他命药物赋形剂防腐剂食品添加剂配位分子选择性广有限的配位离子2021/3/29星期一6

药物共晶简介维持药物稳定性和性质，提高生物利用度形成无定形化合物成盐或络合物药物封装改变晶体形式（多晶型、水合物）药物共晶2021/3/29星期一7

药物共晶的制备和表征制备方法反应结晶干法研磨溶液辅助研磨冷却结晶蒸发结晶浆式结晶喷雾结晶……差示扫描量热法Kofler法2021/3/29星期一8

药物共晶的制备和表征X-射线衍射法显微镜法

固体核磁法热分析法药物共晶表征光谱法热载台显微镜偏光显微镜扫描显微镜粉末衍射单晶衍射红外光谱拉曼光谱差热分析热重分析差示扫描量热分析2021/3/29星期一9

药物共晶的设计

对药物的分子构象、排列以及各种官能团等结构信息进行分析

考虑竞争位点、分子构象、位阻效应、竞争性偶极作用对非共价键成键的影响

药物辅料、常用的成盐配体、食品添加剂、其他一些活性药物成分作为配体的首选范围

分析预测活性药物成分与共晶配体之间可能存在的分子间作用力以及共晶结构结构分析配体筛选结构预测成键影响2021/3/29星期一10

药物共晶的优点熔点溶解度溶出速率稳定性生物利用度药物共晶2021/3/29星期一11

药物共晶的优点药物加工熔点改变药物共晶

若药物形成共晶后熔点降低，则有利于避免药物在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化

其热力学行为产生一定影响

形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形式改变2021/3/29星期一12

药物共晶的优点吸湿性溶液稳定性热稳定性化学稳定性药物共晶稳定性防止药物发生水解、氧化等化学降解反应，使药物含量、色泽产生变化。此外，还包括药物与药物之间，药物与溶媒、附加剂、杂质、容器、外界物质（空气、光线、水分等）之间产生化学反应，而导致的药物分解变质活性药物成分与共晶配体之间形成氢键后，其结构中可与水分子形成氢键的基团被占用，从而阻碍了药物与水之间的作用，降低了药物的吸湿性防止高温下药物分解或发生晶型转化，帮助我们解决药物生产和储存中可能出现的问题，如干燥、压片过程等等2021/3/29星期一13

药物共晶的优点固体制剂崩解溶解溶液

若药物溶解度小，那么即使是饱和溶液，也有可能会导致药物无法达到治疗的有效浓度

药物在体内的吸收速度通常由溶解速率决定

药物溶解速率极为缓慢如果药物作用强烈，安全指数低，那么溶出速率高可能会带来不良反应，增加药物的使用风险2021/3/29星期一14

药物共晶的优点溶解度溶出速率生物利用度2021/3/29星期一15

药物共晶的优点Example2.2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-4-氨甲酰基嘧啶是一个用于外科慢性神经痛治疗的药物。但动物口服实验表明其生物利用度较低。与戊二酸形成共晶后，其溶出速率增大了18倍，生物利用度也比原来提高了3倍。Example1.

难溶性药物AMG517与山梨酸形成共晶后，具有较好的水溶性，对其进行的药动力学研究表明，30mg/kg共晶的Cmax与500mg/kg药物相同，前者的AUC是后者的二分之一；当剂量相同时，共晶的Cmax和AUC分别达到药物的8倍和9倍。Example3.卡马西平是一种抗癫痫药物，难溶于水，口服吸收缓慢，因此口服剂量较大。与糖精形成药物共晶后，实验表明：共晶的化学稳定性良好；物理稳定性优于溶剂化物