01.1绪论-医学遗传学发展史

绪论:医学遗传学发展历史PUMC医学遗传学系VICTORMCKUSICK,MDTheManWhoPutGeneticsontheMap1921-2008.7.22VictorA.McKusick,86,aJohnsHopkinsUniversityphysician-scientistBeingconsideredas:ThefoundingfatherofmedicalgeneticsAGeneticsPioneerWhoMappedtheInnerWorldNumberofEntriesinOMIM:PrefixAutosomalXYMitTotals*

Genedescription12,908635483513,626+

Geneandphenotype,combined202702211#

Phenotypedescription,molecularbasisknown2,9612544283,247%

Phenotypedescriptionorlocus,molecularbasisunknown1,631133501,769

Other,mainlyphenotypeswithsuspectedmendelianbasis1,812129201,943

Totals19,5141,158596520,796Chr.CountChr.CountChr.Count1

1,2679

49417

7512

83210

47318

1833

68211

79819

8244

49312

67720

3295

61013

24021

1426

77314

41022

3247

58415

387X

7188

46316

513Y

45Total:13012PUMC与McKusickGeneticsGeneticsisthestudyofhereditaryandvariationsinorganisms.Itfocusesonthespecificgenestructureandpossiblevariationstoformaclearpictureofthepotentialforacondition.遗传学与人类遗传学遗传学是研究生物发育与功能的信息的储存、传递与实现的规律的一个科学分支；人类遗传学是遗传学的一部分，其研究对象为人。研究方法上的差别前瞻性vs回顾性设计实验vs调查医学遗传学与人类遗传学的异同人类遗传学：从人种和人类发展史的角度研究人的遗传性状人类的起源与发展人体形态的测量人种特征的基础形态结构、生理功能的正常变异医学遗传学人类遗传学的分支医学与遗传学的交叉从医学角度研究人类疾病的遗传学基础临床服务医学遗传学—医&研相长涉及遗传学在医学领域中的所有应用方面不仅是疾病的科学问题，在群体中的分布及流行特征在家族中世代传递的特点与规律病理机制（基因与突变）从疾病发现遗传学的问题更重要的是解决患者的病困诊断（临床患者确诊、产前诊断）与防治遗传咨询医学遗传学的分支方法细胞遗传学生化遗传学分子遗传学遗传流行病学生物信息学领域临床遗传学免疫遗传学药物遗传学生态遗传学肿瘤遗传学行为遗传学发育遗传学医学伦理学对象疾病患者什么是遗传病Hereditarydisease:是指能世代相传的疾病?Hereditarydisease:是指能世代相传的疾病?Geneticdisease：遗传物质结构或功能改变所致的疾病ConstitutionalGermlinemutationGonadal

mosaicismGonadal

mosaicismEpigeneticSomaticmutation传递的不是疾病，而是导致某种病的遗传学基础（等位基因）。疾病发生中的遗传因素和环境因素环境因素外界环境因素营养元素内部因素遗传组成修饰基因遗传因素致病基因突变环境因素遗传因素苯丙酮尿症G-6-PD缺陷100100多因素疾病糖尿病高血压心脏病精神病先天畸形染色体病单基因遗传病血友病进行性肌营养不良疾病发生中的遗传因素和环境因素外伤烈性感染病流感猩红热感染性疾病疾病发生中的遗传因素和环境因素完全由遗传因素决定看不到特定环境因素为发病所必须，例如成骨不全症、白化病、甲型血友病和染色体病等。基本是由遗传因素决定需要环境中一定的诱因才能发病，例如苯丙酮尿症、蚕豆病。遗传因素和环境因素对发病都有作用多因素病遗传因素对发病的作用大小是不同的遗传度（遗传率）。完全由环境因素决定发病而与遗传因素无关，例如，某些烈性传染病、外伤等。遗传病与家族性疾病家族性疾病不一定是遗传病；如缺铁性贫血、缺碘所致的单纯性甲状腺肿、大骨节病、一些传染病等。

遗传病不一定表现为家族性；显性遗传病时，表现为连续世代发病，如多指畸形、成人型多囊肾、某些先天性耳聋等

不是所有的遗传病都表现为家族性，例如常染色体隐性遗传病、大多数染色体病、体细胞遗传病家族性疾病需要考虑遗传性疾病的可能。遗传病与先天性疾病先天性疾病不一定是遗传病如著名的“海豹肢”畸形、“水俣病”、羊膜带引起的肢体缺损、风疹病毒感染引起的先天性心脏病遗传病也不一定生下来就有病相当一部分遗传病，虽然遗传因素所致的缺陷与生俱来，但并不影响胚胎发育，或母体代偿了胎儿本身的缺陷，出生时胎儿是正常的有些遗传病是一些代谢产物的贮积或功能组织的退行性变化所致，出生后需要相当长的一个阶段才显示损伤，因此发病年龄较晚。这种区分的重要性治疗与预防的手段差别非遗传性的家族性疾病、先天性疾病，可以提高改善环境因素的方法给予预防；遗传性疾病则必须进行认真的鉴别诊断，通过各种辅助诊断手段明确诊断，给予恰当的遗传咨询服务，采取相应的措施防止患儿出生或及时治疗患儿。遗传异质性(heterogeneity)基因座异质性：不同的基因座引起相同的临床表型100多个基因座的突变皆可导致耳聋成人型多囊肾：PKD1(Ch.16)、PKD2(Ch4.)、PKD3？等位基因异质性：或同一基因座的不同类型的突变导致表型的差别β珠蛋白基因突变：镰形细胞贫血、不同程度的地中海贫血细胞色素P45017α羟化酶(CYP17A1)基因突变：两种酶活性,17α羟化酶和17,20裂解酶

遗传病的分类染色体病单基因病核基因病线粒体基因病多因素病基因&环境体细胞遗传病可能是最早的遗传病的报道1752年，Maupertius

发表4代多指（趾）家系，指出性状同样可以由父亲或母亲传递。最早的植物遗传研究Gaertner(1772-1850)和Koelreuter(1733-1806)进行了植物遗传的实验研究，为孟德尔的实验提供了基础。《假设的疾病的遗传性质论》1814年，JosephAdams(1756-1818) 发表《假设的疾病的遗传性质论》，阐明了几个重要的概念:

明确区别了“家族性”与“遗传性”疾病；在家族性疾病中，父母常为近亲；遗传性疾病不一定出生是就有，它们可以在不同年龄显现；某些疾病倾向只是在环境因素外加的影响下，才导致疾病的显现，即使是易感者不患病，其后代仍受到威胁；临床上相同的疾病可有不同的遗传基础；在隔离的人群中，家族性疾病的高频率可能是由于近交；患遗传性疾病者生育能力低，如果没有新生突变的话，这些疾病将最终消失。Adams对“负”优生措施持批评态度，提议对遗传病家系建立登记。

血友病X连锁隐性遗传方式的确定1820年，

NasseC.F. 认识到血友病的X连锁隐性遗传方式的一个最重要的特征：“所有报道过的有遗传性出血倾向的家系是一致的，每例出血者皆为男性。

TsarinaAlexandrapassedalonghemophiliatoheronlyson,TsarevichAlexeiNikolaevich,picturedherein1906.Courtesy:BeineckeLibrary.生物统计学诞生1865年，

GaltonF 通过深入的家族研究，特别是双生子研究，建立了生物统计学。

GaltonF:Mr.FrancisGalton'sproposed'familyregisters.Science3(48):3,1884GregorJohannMendel孟德尔通过一系列巧妙设计的豌豆实验，形成了一系列遗传学基本定律，奠定了今日遗传学的基础，他被人们认为是“遗传学之父”。孟德尔的实验结果发表于1865年。但遗憾的是在其后的35年中，他的发现没有引起人们的重视。

孟德尔的贡献孟徳尔研究大豌豆的性状遗传的三大定律1865年，孟德尔通过豌豆人工杂交实验，发现了3条定律：均一性定律（两个不同性状的纯合子杂交，子代是完全相同的杂合子）分离定律（在杂合子的相互交配中，假设的分离比为1∶2∶1，而杂合子与纯合子的回交中，分离比为1∶1）。[今解]讲的是等位基因之间的分离。自由组合定律（分离的不同性状是独立传递的）。[今解]讲的是不同基因座之间各自等位基因的重新组合。Mendel,G.,1866Versuche

über

pflanzen-hybriden.Verhandlungendesnaturforschenden

vereines.Abh.Brünn

4:3–47.染色体的发现1875年，HertwigO. 观察到动物授精而确立了细胞核的连续性。1879-1882年，ArnoldJ和Flemming

发现在有丝分裂时，姐妹染色单体的分离。1883年，VanBeneden

确定了染色体等量地、有规律地分配到子细胞核内。1888年，Boveri

发现每对染色体具有个性的证据。遗传的染色体学说“染色体” 1888年，德国人沃尔德耶（W·Waldeyer）称这种丝状体为染色体（英文：chromosome；希腊文：chroma=颜色，soma=体），意即可染色的小体，并猜测染色体与遗传有关。染色体的发现，揭示了孟德尔分离与减数分裂中染色体分布的平行关系，染色体于是被鉴定为遗传信息的携带者。1902年，Sutton和Boveri提出孟德尔遗传学的染色体学说。第一个被发现的显性遗传病HuntingtonG:OnChorea.Med.Surg.Reporter26:317-321,1872亨廷顿氏病是第一个被发现的显性遗传1872年，GerorgeHuntington（1950-1916）报道了其祖孙三代在长岛观察到的一个家系，为一种传递性的慢性舞蹈病。1893年，Osler更详细地描述了该病，引起人们的注意。HoffmannJ(VerchowsArch.A111:513-48,1888)

首次报道了一个三代家庭中少年型HD，他确定家系中两名女性患者分别于4岁和10岁发病，表现为僵化、运动功能减退和抽风。孟德尔定律的再发现1900年，CorrensC、TschermakE和deVriesH同时发现孟德尔1865年的工作。GMedndel’slawconcerningthebehviorofprgenyofvarietalhybirds.Genetics35:33-41,1950BrucherEH.[Fiftyyearsstudyofgenetics;Dr.EricvonTschermak-Seysenegg,lastlivingrediscovererofMendel’slaw.CiencIncest6:469-71,1950ABO血型1900年，LandsteinerK发现ABO血型系统。1911年，vonDungren、Hirschfeld证明ABO血型是遗传的，这是孟德尔定律在医学上应用的首例。1924年，Bernstein A、B、O血型是由单一基因座上的多等位基因（IAIBIO）所决定，IA

、IB基因产生A、B抗原，而IO(i)基因不产生任何抗原。第一例遗传病的研究

1902年，英国医生GarrodAE《尿黑酸尿症的发病率：关于化学个体性的研究》一文发表：从家族病史，发现并研究了第一例遗传病――尿黑酸症尿黑酸病病人缺乏一种酶，而正常人有，将这种遗传病症状称为“先天性代谢差错”（inbornerrorsofmetabolism），是一种由单个基因隐性遗传病。类似的情况发生在白化病、胱氨酸尿症和戊糖尿症，他还提出对药物与感染原的不同反应可能是这种化学个性的结果。由于Garrod的工作，产生了一个新的研究领域：人类生化遗传学。Lancet2:1616,1902群体遗传学1908年HardyGH和WeinbergW通过研究人群中基因频率的变化规律，总结出相同的结论，即Hardy-Weinberg定律，奠定了群体遗传学的基础。果蝇的研究发现1910年，MorganTH等利用果蝇为材料，发现了连锁，进一步丰富了遗传学理论。1916年，Bridges在果蝇中发现减数分裂过程中染色体分配失调，命名为“不分离”。人类染色体数目初步确定1912年，vonWiniwarter

通过检查人睾丸切片，观察到有丝分裂，认为男性的染色体为47条，而推测女性的染色体为48条。

1918年，Fisher 数量性状在亲属间的相关可以用很多单个基因的联合作用来解释，从而化解了英国孟德尔派与Galton派之间的尖锐矛盾。

数量性状与质量性状的统一基因（gene)的概念1909年，丹麦植物学家WilhelmJohnansen在《精密遗传学原理》一书中提出基因这一概念，作为遗传决定的单位，以此来替代孟德尔假定的“遗传因子”。从此，“基因”一词一直伴随着遗传学发展至今。基因一词来自希腊语，意思为“生”。不过此时的基因仍然是一个未经证实的，仅靠逻辑推理得出的概念。（JohnansenW:Thegenotypeconceptionofheredity.AmNat45;129,1911)

1932年，Waardenburg “先天愚型”可能具有特定的染色体畸变，“染色体畸变”或“不分离”、“染色体重复”，建议人们检查染色体。染色体病遗传物质是核酸（DNA/RNA)1869年，从脓细胞中提取到一种富含磷元素的酸性化合物，因存在于细胞核中而将它命名为“核质”(nuclein)。核酸(nucleicacids)这一名词于Miescher的发现20年后才被正式启用，当时已能提取不含蛋白质的核酸制品。1944年，Avery0.T.,MacleodC.M.和McCartyM.通过转化实验，确定遗传物质为DNA，基因是由DNA组成，奠定了分子遗传学的基础。

Hershey&Chase(1952)用噬菌体

证明

DNA,Fraenkel-Conrot(1956)用烟草病毒实验证明RNA是遗传物质Avery,0.T.,Macleod,C.M.&McCarty,M.(1944).J.exp.Med.79,137.Hershey,A.D.&Chase,M.(1952).J.gen.Phy8iol.86,39.一个基因一种酶1945年由BeadleGW提出（BeadleGW:Biochemicalgenetics.ChemRev.37;15,1945）1959年，Tatum进行了更精准的阐述：所有生物的所有的生化过程都是由遗传控制的；这些生化过程可以分解为逐级的化学步骤；每个生化反应在单一基因的控制之下；单一基因的突变仅引起细胞不能进行其所控孩子的反应。Acasehistoryinbiologicalresearch.Science129:1711,1959一个基因一个多肽链蛋白质是由不同的多肽链组成的复合体。血红蛋白，四聚体 胎儿血红蛋白 成人血红蛋白

HbF HbA

α2γ2

α2β2

珠蛋白肽链基因产物不单单是蛋白质1961年法国雅各布（F.Jacob）和莫诺（J.L.Monod）在研究大肠杆菌乳糖代谢的调节机制中发现，有些基因不起合成蛋白质模板作用，只起调节或操纵作用，提出了操纵子学说。从此根据基因功能把基因分为结构基因、调节基因和操纵基因。启动基因、操纵基因与其控制下的一系列结构基因组成一个功能单位叫做操纵子

（operon）

。第一个酶缺陷所导致的遗传病1948年，确定了高铁血红蛋白血症（Methaemoglobinaemia）由于NADH依赖的酶缺陷其后，确定了vo

Gierke病（糖原贮积症I型）是由G-6-P缺乏所致(1952)；苯丙氨酸羟化酶缺陷导致苯丙酮尿症(1953).BichemJ42:13,1948JBiolChem.199:661,1952Proc.Soc.Exp.Biol.Med.82:514,1953分子病1949年，Pauling 及助手通过血红蛋白电泳，证明镰状细胞贫血是一种分子病（HbS）。由β珠蛋白基因6位谷氨酸突变为缬氨酸。（IngramVM:Nature178:792,1956).肽链中氨基酸取代导致异常，标志着生化遗传学发现这一时代的结束，基因的突变使得其所编码的蛋白性质改变，导致代谢病。Science110:53,1949DNA双螺旋结构1953年，WatsonJD和CrickFHC基于下面三方面的认识，确定DNA的双螺旋结构Chargaff于1950-1953年发现的DNA化学组成，DNA中四种碱基的比例关系为A/T=G/C=1Ｘ线衍射技术对DNA结晶的研究遗传学研究所积累的有关遗传信息的生物学属性的知识标志着分子遗传学的开始DNA分子的结构特征DNA作为执行生物遗传功能的分子，从亲代到子代的DNA复制(replication)过程中，遗传信息的传递方式及高度保真性1958年Meselson和Stahl的著名实验证实其正确性。1958年，Crick于提出的分子遗传中心法则(centraldogma)：DNA→RNA→蛋白质，揭示了核酸与蛋白质间的内在关系，以及RNA作为遗传信息传递者的生物学功能。遗传信息以核苷酸顺序的形式贮存在DNA分子中，它们以功能单位在染色体上占据一定的位置构成基因(gene)。

人类染色体数目1952年，HsuTC（许道觉） 低渗法制备染色体。1954年，BarrML和BertramLF 发现“X染色质”，称为“Barr小体”，位于女性间期核的边缘，男性则没有。1956年，TjioHJ（庄有兴）和LevanA 在收获细胞前向培基中添加秋水仙素，改进低渗制备法，确定人二倍体染色体数目确定为46条，从而奠定了临床细胞遗传学的基础。1959年，LejeuneJ等

Waardenburg的提议最终被接受，发现Down综合征患者染色体为47条，多1条小的G组近端着丝粒染色体（21号染色体）。

染色体病1959年，JacobsPA和StrongJA 发现Klinefelter综合征病人骨髓细胞的有丝分裂相中，染色体为47条，多出的染色体属于包括X染色体在内的一组染色体，其核型暂定为47,XXY。1959年，FordCE等 证明Tuner的核型只有45条染色体。1960年 丹佛城国际会议确立了染色体命名体制（丹佛体制），从此染色体病有了统一的命名。1960年，MoorheadPS等 建立了用短期培养的淋巴细胞制备染色体，大大促进了人类染色体的研究和临床细胞遗传学的发展。染色体病1960年，Patau

与Edward 描述了13三体和18三体；Nowell和Hungerford在慢性粒细胞白血病中发现费城染色体。

1961年，LyonM 提出女性一条X染色体在胚胎发育早期随机失活假说，称为Lyon假说。1963年，Lejeune等首次发现缺失综合征，即猫叫综合征。1964-1965年，Schroeder等和German等分别在Fanconi贫血和Bloom综合征病人中发现染色体不稳定性增加。MIM出版1966基因的染色体定位1965年，HarrisH和WatkinsJF、EphrussiB和WeissMC建立人与小鼠体细胞杂交技术，将很多基因定位到特异染色体上，使构建人类的连锁图成为可能。ThomasHuntMorganAmericanzoologistandgeneticist,famousforhisexperimentalresearchwiththefruitfly(Drosophila)bywhichheestablishedthechromosometheoryofheredity.Heshowedthatgenesarelinkedinaseriesonchromosomesandareresponsibleforidentifiable,hereditarytraits.Morgan'sworkplayedakeyroleinestablishingthefieldofgenetics.HereceivedtheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinein1933forhisdiscoveryof“hereditarytransmissionmechanismsinDrosophila”.

bornSept.25,1866,Lexington,Ky.,U.S.

diedDec.4,1945,Pasadena,Calif.遗传密码KhoranaHG:Syntheticnucleicacidsandthegeneticcode.JAMA.206(9):1978-82.1968KhoranaHG:SynthesisintheStudyofNucleicAcids.Biochem.J.109:709,1968密码子逆转录酶1970年特明（H.M.Temin）以在劳斯肉瘤病毒内发现逆转录酶这一成就进一步发展和完善了“中心法则”，至此，遗传信息传递的过程已较清晰地展示在人们的眼前。分子遗传学1968年，ArberW,SmithH和NathansD发现并使用了限制性内切酶，这是人类主动操作遗传物质的开始;1975年，SouthernEM发明Southern印迹杂交技术;限制酶酶切片段长度多态性（RFLP);1982，胡流清克隆大鼠苯丙氨酸羟化酶cDNA（PNAS79:4701-5,1982,为获得人类PAH基因及其后的PKU基因诊断奠定了基础；1984年，寡核苷酸探针技术检测基因突变;1985年MullisK 发明了DNA聚合酶链反应（Polymerasechainreaction,PCR）技术，在非细胞体系中体外合成DNA引起分子遗传学领域中的一场革命，使产前基因诊断成为可能。DNA测序技术1975年Sanger发明的DNA测序（DNAsequencing)加减法为实现这一企图起了关键性的作用。大片段DNA顺序快速测定技术Maxam

和Gilbert的化学降解法(1977年)Sanger的末端终止法(1977年)1982年，洪国藩提出了非随机的有序DNA测序新策略，对DNA测序技术的发展作出了重要贡献。二代测序技术细胞遗传学1969-1970年，CasperssonT、SeabrightM等建立染色体分带技术，使人的所有染色体可得到明确的鉴别。1969年，PaedueML建立放射性核素标记DNA探针，进行中期染色体原位杂交，进行基因定位。1975年，Yunis

建立了高分辨分带技术。

内含子的发现1977年，发现真核基因存在非编码序列——内含子，它占据了基因的大部分序列；而编码序列——外显子被内含子分割开，只占基因序列的一小部分。“Split基因”LederP:Theorganizationandexpressionofclonedglobingenes.Harveylect74:81,1980转座子20世纪40年代美国遗传学家麦克林托克（B.McClintock）在玉米研究中发现“转座因子”，直至1980年夏皮罗（J.Shapiro）等人证实了可移位的遗传基因存在，说明某些基因具有游动性。为此，这位“玉米夫人”荣获了1983年度诺贝尔奖。选择性剪接(alternativesplicing)ImmunoglobulinheavychainCell20:303,1980产前诊断1968-1969年，羊膜腔穿刺技术，导致细胞遗传学、生化遗传学产前诊断的建立。1977年发现羊水甲胎蛋白升高与神经管畸形的关系，使一组重要的出生缺陷可在宫内得到诊断。1980’，韩安国经阴道采集早孕绒毛，进行胎儿性别分析，绒毛活检技术建立。1978年，KanYW（简约威）应用RFLP产前诊断镰形细胞贫血，开创了产前基因诊断的先河。韩安国.绒毛用于早期产前诊断的进展。医学资料.计划生育与优生研究进展专辑1984;(2):122-126串联重复序列STR连锁分析法医学应用基因定位基因定位1985年，JeffreyAJ 发现微卫星DND（STR）多态性标记

1991年，短重复序列多态性标记作为第二代多态性标记用于连锁分析。1991年，连锁分析技术，定位克隆脆X综合征基因FMR1、囊性纤维变基因CFTR。1997年，全基因组扫描，基因定位克隆。1998年，单核苷酸多态性（SNP），第三代多态性标记。基因定位1987年，缺失作图，定位克隆Dystrophin基因；CFTRFMR1Kennedysyndrome，SMAX1(313200),LaSpadaandFischbeck(1991)andLaSpadaetal.(1991)identifiedanabnormalenlargementofatandemCAGrepeatwithinthefirstexonofandrogenreceptorgene(40to52versus22+/-3),Myotonicdystrophy(160900),Brooketal.(1992)identifiedaCTGtripletrepeatinthedystrophia

myotonicaproteinkinasegene(DMPK;605377)thatislargerinmyotonicdystrophypatients(atleast50repeats)thaninunaffectedindividuals(5and27copies).Huntingtondisease,DM1(143100)wasfirstmappedtothetipoftheshortarmofchromosome4in1983;theHDgenewasnotisolateduntil1993.TheHuntington'sDiseaseCollaborativeResearchGroup(comprising58researchersin6researchgroups)usedhaplotypeanalysisoflinkagedisequilibriumtospotlightasmallsegmentof4p16.3asthelikelylocationofthedefect(MacDonaldetal.,1992).

Gusellaetal.(1984)foundcloselinkageofananonymousDNAsegmenttoHuntingtondiseaseinalargeVenezuelankindredandasmallerAmericankindred.Intheinitialstudy,thetotallodscorewas8.53attheta=0.00.TheHuntington'sDiseaseCollaborativeResearchGroup(1993)foundthata'new'gene,designatedIT15(importanttranscript15)andlatercalledhuntingtin,whichwasisolatedusingclonedtrappedexonsfromthetargetarea,containsapolymorphictrinucleotiderepeatthatisexpandedandunstableonHDchromosomes.A(CAG)nrepeatlongerthanthenormalrangewasobservedonHDchromosomesfromall75diseasefamiliesexamined.脆X综合征HuntingtonDisease分子细胞遗传学1986年，PenkelD发明非放射性原位杂交技术（FISH、染色体描绘），可基因定位，检测微缺失，直接分析间期核，从而产生了分子细胞遗传学。

1989年，LudeckeHJ 发明显微切割技术，获得特定染色体区域，建立探针池，克隆缺失断点。人类基因组计划1990年，人类基因组计划，计划在15年内测定人类基因组全序列（30亿个碱基对）。2000年6月，人类基因组序列草图完成。人