Ⅰ型心肾综合征的发病机制及诊断标志物的研究进展

1流行病学心肾综合征(cardiorenalsyndrome,CRS)这一术语最早由美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所于2004年首次提出，但其概念及内容一直在演变，并不统一。直至2008年，由急性透析质量倡议(acutedialysisqualityinitiative,ADQI)机构于意大利召开了首届CRS相关的国际研讨会，才制定出了有failure,AHF)与急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)导致不仅院内病死率升高，远期再发心力衰竭(hartfailure,HF)加重、慢性肾脏患者中AKI发生率高达16.1%~26.0%,合并AKI患者预后更差[3-5]。可以认为某种形式的心肾综合征[6]。HF患者伴有慢性肾功能不全(chronicease,CKD)具有高的发病率和病死率，在HF患者中估算肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)每降低10mL/min全因死亡风险增加7%,CKD患者因HF住院治疗的全因死亡风险增加3~7倍[7-9]。I型CRS是以急cutedecompensatedheart多种并发症，肾功能不全可能是最常见的一种，患病率约为25%~40%[10-11]。有研究表明肾功能受损是AHF患者死亡、住院时间延长和HF再住院等不良事件2发病机制2.1血流动力学失衡传统观点认为心排出量减少所导致的肾灌注不足是CRS-1中肾功能恶化(w致肾皮质缺血或梗死直接诱发AKI,还可激活神经内分泌系统进一步加重AKI[13-14]。然而，这一机制只能解释部分CRS-1中的肾功能恶化，特别是左心室收恶化已在相关研究中得到证实[16-17]。动物模型研究显示，当犬的CmmHg(1mmHg=0.133kPa)时，尿量减少30%[18];而猪的肾静脉压升高后，肾动生理情况下，肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RA的相关介质及血管加压素等收缩血管潴钠的神经激素与舒张血管排钠的神经激2.3炎症反应及氧化应激损伤炎症因子不仅可通过激活多种调亡信号受体通路诱导AKI[14],亦可引起内皮功2.4纤维化化轴的新型小分子)来减轻纤维化进而减缓疾病进展。究者致力于急性心血管病患者早期诊断AKI的研究与探索。然而，根据2012年药物等多种因素影响，且在晚期HF患者中，肌肉消耗和心源性恶病质可能导致 标志物，也是临床常规开展项目，可用于HF高危人群的识别、疾病诊断及预后评估[29]。BNP主要来源于心肌细胞，受心脏容量和/或压力负最近的证据表明，在HF中既存在对BNP作用的抵抗，又存在BNP活性形式的缺5来模拟BNP的血液动力学效应，这意味着HF可能存在利钠肽脱敏状态。在确件。在2500多名肾功能受损的HF患者中，NTproBNP升高与2.3倍的死亡和/或主要不良心血管事件风险相关[33]。Zhao等[34]研究发现血浆脑啡肽和尿NT-p3.2心肌损伤相关生物标志物cTN(cardiactroponin,cTn)心肌肌钙蛋白对HF高危人群筛查、鉴别诊在急性HF约占17%~75%,在慢性HF约占10%~60%,使用hs-cTn法检测时检出率均超过90%。在临床稳定、无明显心肌损害的慢性肾蛋白中度升高占，高达73%的慢性血液透析患者cTnT高于正常范围[35]。被肾小管细胞分泌，循环浓度主要受GFR影响。此外CysC血清水平对年龄、体急性HF住院患者的一个有前景的风险标志物，是急性HF患者12个月预后的一并且在与其他生物标志物如NT-proBNP和肌钙价值[39]。有研究发现CysC与急性冠脉综合征(ACS)的不良预后风险相关[40-43.4肾小管损伤标志物中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophilgelatinase-associatedlipocalin,NGAL)是在中性粒细胞颗粒中发现的一种相对分子质量为25000荟萃分析，涉及约2000例CRS患者的10项研究表明早期血清和尿液NGAL含量水平是患者透析和死亡的预测因子[45]。VanDeurs可预测HF(伴有或不伴有肾功能障碍)患者的病死率且血浆NGAL比常用的生物肾损伤分子-1(kidneyinjurymolecule,KIM-1)是相对分子质量为90000的一种跨膜蛋白，主要由肾脏近曲小管上皮细胞[49]。Solkoski等[5脂肪酸结合蛋白(fattyacid-bindingprotein,FABP)是一类低分子量肾脏、肌肉和其他组织[51]。FABP通过与不同亲和力的疏水配体(通常是脂肪3.5纤维化和重塑标志物半乳糖凝集素-3(Galectin-3,Gal-3)是一种水溶性、非糖基化的球状蛋过程，促进器官纤维化，包括心脏和肾脏[58-59]。Gal-3具有非常低的基线表达，但在心脏损伤期间，其表达会迅速增加。Gal-3可溶性生长刺激表达基因2蛋白(suppressoroftumorigenicity2,ST2)是IL-1受体家族中的一员，是左心室和主动脉流出道内皮细胞在生物力学应变sST2水平明显升高，升高水平与HF程度显著相关。可预测HF患者的入院和病血管生成素(angiopoietin,Ang)gpt-2为主要亚型，在血管发育和生成中活内皮细胞受体Tie-2维持血管稳定，防止血管渗漏，并促进内皮细胞存活。Angpt-2则竞争性抑制Angpt-1对肾脏的保护作用，导致内皮细胞凋亡、血管稀定性[66-67]。因此抑制血管生成素2可能作为抗纤维化的治疗靶点。血栓调节蛋白(Thrombomodulin,TM)是一种凝血酶结合蛋白，表达的一种单链跨膜糖蛋白。TM与凝血酶结合后，可抑制纤维蛋白形成、激活蛋白C系统，发挥抗凝、抗炎等作用。可溶性血栓调节蛋白(solublethrombomodulin,sTM)由内皮细胞膜型TM水解后释放到血浆3.6炎症及氧化应激标志物健康人群和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者血浆钙保护素蛋白浓度的增加可骨桥蛋白(osteopontin,OPN)是一种分泌型糖蛋白，可作为促炎细胞因子等[77]在小鼠肾缺血再灌注损伤模型中的研究表明阻断OPN可以减轻肾缺血再Lorenzen等[80]在一项纳入109例需要肾替代治疗的AKI危重患者的研究表明，MicroRNAs(miRNAs)是内源性非编码的单链RNA,由18~24个核苷酸组成。参与动脉粥样硬化和动脉重塑来促进心脏纤维化，肥大和HF的发展miRNAs作为心血管疾病特异度生物标志物的测定已经进行了相关研塑的潜在生物标志物[82-83],Wang等[84]研究表明CRS患者中miRNA-21水平[1]HouseAA,AnandI,BellomoonsensusConference[J].NephrolDial420.DOI:10.1093/ndt/gfq136.[2]UdumanJ.EpidemiologyofcardiorenalsyndneyDis,2018,25(5):391-399.DOI:10.1053/j.ackd.2018.08.009.[3]PeiYY,ChenW,MaoX,etal.SerumcystatinC,klotho,andophilgelatinase-associatedlipocalinintheriskpr kidneyinjuryafteracutemyocardialinfarction[J].Cardiorenal2020,10(6):374-381.DOI:10.1159/000507387.[4]WangC,PeiYY,MaYH,etal.Risyinpatientswithacutemyocardialinfarction132(14):1660-1665.DOI:10.1097/CM9.0000[5]裴源源,马云晖,马晓路,等.急性心肌梗死病例致急性肾损伤危险因素分析[J].中华急诊医学杂志，2016,25(9):1166-1170.DOI:10.3760[6]ZannadF,RossignolP.Cardiorenalstion,2018,138(9):929-944.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHtcomesinheartfailure:systematicreviewandmCollCardiol,2006,47(10):1987-1996.DOI:10.1016/j.jacc.2005.11.ilureinCKD[J].JAmSoc/ASN.2014030253.cMed,2022,9:868658.DOI:10.3389/fcvm.2022.86865w[J].AdvChronicKidneyDis,2018,25(5):382-390.DOI:10.1053/j.acrrProblCardiol,2023,48(8):101238.DOI:10.1016/j.cpcardiol.2022.[12]LiangKV,WilliamsrtfailureandthecardiorenalsyndroSuppl):S75-S88.DOI:10.1097/01.CCM.00002962[13]PalazzuoliA,RuoccoG.Heart-kidneyintersyndrometype1[J].AdvChro[14]FuK,HuY,ZhangH,etal.Insightsofworseningrenalfunctiontreatment[J].FrontCardiovascMed,2021,8:760152.DOI:10.3389/f[15]TestaniJM,CocaSG,McCaoodpressureduringthetreatmentofacutedecompensatedheartfailureonrenalandclinicaloutcomes[J].EurJHeartFail,[16]DammanK,Navisswithcardiacdysfunction[J].EurJHeartFail,2007,9(9):872-878.[17]MullensW,AbrahamsZ,FrancisGS,eongestionforworseningofrenalfunctieartfailure[J].JAm[18]WintonFR.Theinfluenceofvenouspressureontheisolatedmammaliankidney[J].JPhysiol,1931,72(1):49-61.D[19]DotyJM,SaggiBH,SugermanHJ,etal.Eff[20]CruzDN,Schmidt-OttKM,VescovoG,etal.Pathophysiologyofcardiorenalsyndrometype2instablechronstatementsfromtheeleventhconsisQualityInitiative(ADQI)[J].ContribNephrol,2013,182:117-136.gIL-6/STAT3-dependentinflammation[J].BiochimBiophysActaMolBasisDis,2019,1865(6):1253-1264.DOI:1atoryandproapoptoticfactors[J].CardiorenalMed,2015,5(2):105-1rdiorenalsyndrome:isthereolSci,2013,14(11):23011-23032.DOI:10.3390/ijms14[24]VirziGM,ClementiA,dethwayinductionincMedCellLongev,2015,2015:391790.DOI:10.1155/2015/391790.[25]IchikiT,HuntleyBK,HartyGJ,etal.Earlyawithatrialremodeling[J].PhysiolRep,2017,5(9):e13283.DOI:10.broblastawakens[J].CircRes,2016,118(6):1021-1040.DOI:10[27]CalvierL,Martin[J].JACCHeartFail,2015,3(1):59-67.DOI:10.1016/j.[28]GrandeD,GioiaMI,Terlizzeseydisease[M]//AdvancesinExperimentalMedicineandBiology.Cham:SpringerInternationalPublishing,2017:219-238.DOI:10.1007/5584_201[29]MaiselAS,KatzN,HillegeHL,etal.Biomarkereartdisease[J].NephrolDialTransplant,2011,26(1ibitionmimicshemodynamiceffectsofB-typenatriureticpeptideaionalheterogeneityofcirculatingB-typenatriureticpeptid[32]ChenHH,HuntleyBK,SchirgerJA,etal.Maximizingclic3’-5’-guanosinemonophosphateraseinhibitionandexogenousnatriureticpeptide:anoveloimproverenalfunctioninexperimentalovSocNephrol,2006,17(10):2742-2747.DOI:10.1681/ASN.2006020161.[33]SchaubJA,CocanatriureticpeptideforDiagnosisandprognosisin1Dysfunction:asystematicreview[34]ZhaoHL,HuHJ,ZhaoXJ,etal.UrineN-terminalpro-B-typeiureticpeptideandplasmaproenkephalinarep earlydiagnosisofcardiorenalsdheartfailure:aprospective,double-centereal-world[J].RenFail,2022,44(1):1486-1497.DOI:10.1080/08860[35]NeedhamDM,ShufeltKA,Tomlinematicreviewoftheliterature[J].CanJCardiol,2004,20(12):1212Rthanserumcreatinine[J].Kidne[37]CocaSG,YalavarthyR,Concatoview[J].KidneyInt,2008,73(9):1008-1016.DOI:10.1038/sj.ki.50027[38]LassusJ,HarjolaVP,SundR,etionandNT-proBNP[J].EurHeartJ,2007,28(15):1841-1847.DOI:10.[39]ArimotoT,TakeishiY,Niizekisureofrenalfunction,isanindependentpredictorinpatientswithheartfailure[J].JCardFail,2005,11(8):595-601.rtAssoc,2018,7(20):e009077.DOI:10.1161/JAHA.118.009077.[41]RistiniemiN,LundJ,Tofallcausemortalityandmyocardialinfarctioninpatientswithnon-STelevationacutecoronarysyndrome[J].ClinBirenalsyndrome[J].JClinMed,2021,10(15):3433.DOI:10.3390/jcml[43]MishraJ,DentC,Tarabishardiacsurgery[J].Lancet,2005,365(9466):1231-1238.DOI:10.1016/gelatinase-associatedlipocalinelatinase-associatedlipocalin(NGAL)indiagnosisandcutekidneyinjury:asystematicreviewandmeta-analysisdneyDis,2009,54(6):1012-1024.DOI:10.105[46]vanDeursenVM,DammanK,VoorsAA,etal.Prognientswithheartfailu10.1161/CIRCHEARTFAILURE[47]WetterstenN,HoriuchiY,vanVeldhuisenDJ,etal.Shorognosticimplicationsofserumandurineneutrophilgelatinaseassocidy[J].EurJHeartFail,2020,22(2):251-263.DOI:10.1002/ejhf.164[48]GengJW,QiuYX,QinZ,etal.ThevalueofkidneyinjurymolecucreviewandBayesianmeta-analysis[J].JTranslMed,2021,15.DOI:10.1186/s12967-021-02776-8.0-1636.DOI:10.1172/JCI75417.[50]SokolskiM,ZymlinskiR,BiegusJ,etal.Urinarylevelstalityinpatientswithacuteheartfailure[J].Eurransporterstodiseasebiomarkers[J].Biomolecules,23.DOI:10.3390/biom13121753.[52]MizdrakM,KumriéM,KurirTTrlydetectionofchronickidneydisease[J].JPersMed,2022,12(4):548.DOI:10.3390/jpm12040548.cidbindingproteinasaprognosticmarkertfailure[J].ESCHeartFail,2022,9(1):442-hebiologicalfunctionsofliipidRes,2015,56(12):2238-2247.DOI:1[55]AsakageA,IshiharaS,BoutinL,efneutrophilgelatinaseassociatedlipocalin,livertype[56]MitsidesN,MitraV,Saha[57]KimH,LeeJ,HyunJW,etalocalizationofgalectin-[58]DesmedtV,DesmedtS,Dthology:moreThanJustanInnocentBystander[J].AmJNephrol,43(5):305-317.DOI:10.1159/000446376.tivatedmacrophagesinfailure-pronehypertrophiedheartsutestocardiacdysfunction[J].Circulaessionandsecretionlinkosis[J].AmJPathol,2008,172(2):288-298.DOI:10.2353/ajpath.200[61]0’SeaghdhaCM,HwangSJ,HoJE,etal.edesthedevelopmentofCKD[J].JAmSocNephrol,updateofthe2013ACCF/AHAguidelinefortheManagementofheartfailure:areportoftheAmericancollegeofcardiology/americanheartaailuresocietyofAmerica[J].JAmCollCard[63]ZhangY,KontosCD,AnnexBH,etal.Angiopathwayinendothelialcells:acomputatforkidneyfibrosis[J].Kid[65]MansourSG,Bhatrajusticmarkersforfutacutekidneyinjury[J].JAmSocNephrol,2022,33(3[66]SyrjaläSO,Tuuminentionpreventstransplantischemia-reperfusioninjuryandchronicrejectioninratcardiacallografts[J].AmJTransplant6-1108.DOI:10.1111/ajt.12672.[67]ChenJX,ZengH,ReeseJ,etal.Overexpressionofang2impairsmyoc[68]BoehmeMW,GalleP,StremmelW.Kineticsofthrombomodulinreleaseandendothelialcellinjurybyneutrophiygenradicals[J].Immunology,2002,107(3):340-349.DOI:10.1046/j.1[69]ShiCS,ShiGY,popolysaccharide-inducedinflammatoryresponse[J].Blood,2008,112andangiopoietin-2predictthedevelopmenpatientswithacutemyocardialinfarction[J].Crit14,18(3):R100.DOI:10.[72]RochetteL,DogonGressinprotectivecardiacfunctio[73]SreejitG,Abdel-LatifA,Athmanathanrculation,2020,141(13):1080-1094.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.[74]HealyAM,PickardMD,PradhanAD,etal.Plateletexpressionpfilingandclinicalvalidatieldeterminantofcardiovascularevents[J].Circulation,2006,113(19):2278-2284.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.607333.cutec