药物化学 第十一章 激素

第十一章激素激素：是由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质。天然激素是人体内源性活性物质。它们的分泌过程由神经——内分泌双重调节。

概述内分泌激素的产生及双重调节下丘脑分泌促激素释放激素，使垂体前叶分泌各种“促激素”，“促激素”使靶器官分泌细胞分泌出“真正的”起作用的激素。这一分泌作用经过长短两种反馈机制进行调节。第一节前列腺素Prostaglandins前列腺素基本化学结构★20个碳的酸脂环上有取代基15α羟基双键

根据分子中五元脂环上取代基（主要是羟基及氧）不同将PG分为A、B、C、D、E、F等类型，用PGA、PGB……PGF表示分子中侧链的双键数则标在E或F等的右下角

-如上侧链和下侧链分别有一个双键，则称为PGF2和PGE2

脂环上9位的立体情况在命名时加上α、β在数字之后前列腺素（PG）的命名９９９９９９９９９PGE和PGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可用于终止妊娠和催产。PGE1、PGE2和PGA能抑制胃液的分泌，保护胃壁细胞，可以用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎。PGI2对血小板功能有多种生理作用，是当前抗血栓形成药物研究的重要对象。PGS为炎症介质。PG的生理功能前列腺素的生物合成促使血小板凝聚形成血栓抑制血栓的形成天然PGE1易失活

因为天然PGE1通过血液流过肺和肝脏一次，失活80%，因而半衰期只有1min

-主要原因是在15-羟前列腺素脱氢酶的作用下，C-15的羟基被氧化成酮基而失活。-再进一步受△13还原酶的作用使双键还原。-再进行β及ω氧化成代谢产物从尿中排泄。代谢尿中排泄米索前列醇化学命名(±)-11α，16-二羟基-16-甲基-9-氧前列烷-13-（反式）烯酸甲酯(±)-Methyl-(13E)-11α，16-dihyroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-encateMisoprostol前列腺素药典型药

米索前列醇药用品是两对消旋体的混合物（1：1）药效成分

米索前列醇是PGE1

类似物1515前列腺素药典型药C-9氧911C-11α羟基米索前列醇代谢途径水解氧化起作用的活性形式失活氧化米索前列醇临床应用

抑制胃酸分泌，保护胃粘膜用于消化道溃疡和妊娠早期流产前列腺素药典型药米索前列酸米索前列醇稳定性与降解途径88室温差向异构化C-8差向异构体11脱水异构化前列腺素药典型药米索前列醇与PGE1比较

为防止PGE1

在体内代谢快现象，而进行的结构改变。

-当C-15羟基移位到C-16之后，同时又引入了甲基，使该碳上的羟基因位阻增加，C-16羟基已不可能受酶的影响而氧化。

代谢失活的时间变慢，作用时间延长而且口服有效。PGE1米索前列醇1516第二节肽类激素PeptideHormones肽类激素由氨基酸通过肽键连接而成。肽类激素主要分泌器官是下丘脑及脑垂体，还有胃肠道、脑组织、肺以及心脏等。肽类激素按分子量分为多肽激素和蛋白质激素（分子量>5000）。

简介分子量<5000具酸碱性。往往具紫外吸收，可用于鉴定。有旋光性。在室温条件下，纯品多肽或合成物是稳定的。寡肽在水中有一定溶解度。分子量大的多肽在水中通常不溶，但能形成溶胶。一般不作口服用药。

理化性质来源与研究动态

用脏器为原料提取

-大分子量的蛋白质激素，目前只能依靠天然来源

用全合成法制得

-20肽左右的多肽激素全合成法则越来越重要如降钙素

现在正设法用基因工程的技术来生产

-主要生产天然来源很少，全合成又十分困难的多肽激素

组合化学是肽类药物研究的重要方法常用的肽类药物

胰岛素

缩宫素促皮质素绒促性素

降钙素促黄体激素加压素生长激素降钙素鲑鱼降钙素的一级结构药品和作用

现在商品应用

-人降钙素、鲑鱼及鳗鱼降钙素、Asu1,7-鳗鱼降钙素最常用的是人和鲑鱼降钙素

-均用合成法制得用于治疗高血钙症及骨质疏松症肽类药物典型药降钙素的结构特点

降钙素是由14种32个氨基酸组成不能口服A1A7一个酸性谷氨酸一个碱性精氨酸一个组氨酸氨基端几种降钙素的活性差异

降钙素的生物活性，因种属不同有很大差异Asu1,7-鳗鱼降钙素与鳗鱼降钙素区别

Asu1,7鳗鱼降钙素是半合成多肽替代NH2降钙素构效关系的研究

所有32个氨基酸残基都必需存在尚未发现与活性相关的特殊位点结构修饰目前仅限于对分子进行修饰而使其活性不降低活性依赖7个氨基酸残基组成的环，二硫键不是必需，可以断开或替代羧基末端的酰胺应该是活性必需学习要求

熟悉前列腺素类化合物的基本化学结构。了解前列腺素类药物在临床上用途。熟悉米索前列醇的结构特点及用途。了解降钙素的结构特点及用途。了解多肽类药物的结构特点和特殊的理化性质第三节甾体激素SteroidalHormones

雄性激素和蛋白同化激素4简介1甾体雌激素2非甾体雌激素及抗雌激素3孕激素和抗孕激素5第三节甾体激素（SteroidalHormones）肾上腺皮质激素6一、简介甾体激素是指含有甾体母核结构的激素。是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。治疗多种疾病，并且也是计划生育及免疫抑制等不可缺少的药物。甾体药物的发展概况替补治疗：雌激素、雄激素和孕激素。1949年发现肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗类风湿关节炎，应用领域扩大至皮肤病、过敏性哮喘等变态反应疾病、器官移植，进而发现许多皮质激素新药。1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制的划时代成就，促使孕激素化学的深入研究。1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现。甾体四环脂烃化合物：环戊烷并多氢菲母核甾体激素-生理分类性激素雄激素雌激素孕激素皮质激素糖皮质激素盐皮质激素甾体激素-结构分类雌甾烷类雄甾烷类孕甾烷类结构反-反-反、顺-反-反、顺-反-顺式与环平面垂直的键称为直立键或a键与环平面夹角较小即平行的键称为平伏键或e键环平面以上的取代基称

位取代，环平面以下的取代基称为

位取代甾体激素的生产20世纪30年代，分离得到天然甾体激素处理过程：15000升尿15mg雄甾酮20000个母猪卵巢20mg黄体酮500kg小牛肾上腺20mg醛固酮1946年，经30步合成路线，加工575kg胆汁酸，才可得到938mg可的松时价$1200万/kg生产原料-薯蓣皂苷元在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献。

-杜塞尔.马克尔40年代，杜塞尔.马克尔发明了用薯蓣皂苷元作为甾体激素类药物的原料，合成各种激素的工业方法，使甾体激素药物的普遍应用成为现实。

氢化可的松成本1946年，经30步合成路线，加工了575kg胆汁酸，才可得到938mg可的松$1200万/kg1949年每克价值200多美元1951年每克10美元1955年每克3.5美元目前，每克￥4.5元归功于合成方法的改进二、甾体雌激素促进雌性附性器官及副性征的发育和维持；最早被发现的甾体激素；1923年从卵巢提取物中发现；属于A环芳香类甾体化合物。雌二醇雌激素分类：甾体雌激素非甾体雌激素A天然雌激素合成雌激素天然雌激素雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)和雌三醇（Estriol）雌二醇>雌酮>雌三醇：活性比1:0.3:0.1A环芳香类甾体化合物雌酮雌三醇

在酶的作用下三者互相可转化体内合成睾酮经芳构化酶将A环芳构化而成；局部雌激素的产生对肿瘤的增生具有重要作用，芳构化酶抑制剂可减少雌激素的合成并且可以抑制肿瘤细胞的生长。可用来治疗乳腺癌。天然雌激素的吸收和代谢可从皮肤、黏膜、胃肠道等途径吸收，口服后在胃肠道受微生物降解，并且在肝脏中迅速代谢失活。口服无效，可做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可做成栓剂用于阴道经黏膜吸收。在体内以硫酸酯钠盐或葡萄糖醛酸苷的形式，成为水溶性化合物从尿中排出。雌二醇的结构改造雌二醇有极强的生物活性：

10-8～10-10mol/L对靶器官即能表现出活性。在肝及胃肠道中迅速失活，口服无效。改造目的：使用方便、能够口服、能够长效。

炔基化成醚、成酯成酯雌二醇结构改造天然甾体雌激素在消化道能迅速被破坏，故口服无效需肌注给药。经对其进行结构修饰，得到系列时效长、活性高、可口服衍生物。①将3位酚羟基或17β位仲醇基酯化。如：雌二醇酯化制得戊酸雌二醇和苯甲酸雌二醇。

苯甲酸雌二醇代谢代谢317酯化3雌二醇17酯化戊酸雌二醇234510167891211151413161718②在17α位引入乙炔基，仲醇变成叔醇，使空间位阻增加，阻碍了酶对药物的氧化代谢，如：炔雌醇和炔雌醚等，可以口服炔雌醚炔雌醇尼尔雌醇乙炔雌三醇的环戊醚(我国自行研制开发的)；雌激素活性小于炔雌醚，

–口服一片5mg可延效一个月，

–药物进入体内后缓慢地进行脱烷基，产生3-羟基后发挥作用。作用促进和维持女性生殖器官和副性征的发育。治疗更年期综合症、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病及骨质疏松症等。用作女性避孕药的配伍成分。主要副作用是恶心，其他不良反应包括呕吐、厌食和腹泄。如果开始用小剂量，逐渐加大剂量，可避免大多数副作用。剂量过大可加速骨闭合，抑制年青患者的骨骼发育。

Nonsteroidalestrogenandestrogenantagonists

非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物

抗雌激素主要是三苯乙烯类化合物二、非甾体雌激素及抗雌激素非甾体雌激素抗雌激素抗雌激素又称选择性雌激素受体调节剂（SERMs）雌激素结构活性的基本要求Schueler（1946年）提出：刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm；分子宽度应为0.388nm。雌二醇进入靶细胞与受体结合的模式受体结合复合物条件复合物对核亲和力增加诱导信使mRNA诱导相互作用合成（E）-4，4′-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚4，4′-（1，2-Diethyl-1，2-ethenediyl）bisphenol化学命名Diethylstilbestrol非甾体雌激素典型药1.己烯雌酚己烯雌酚是非甾体激素,分子中两个苯环取代相对对称，含有两个酚羟基，两个酚羟基是活性功能基，用于制备各种衍生物。在反式己烯雌酚中，两个羟基距离是1.45nm，具有较强雌激素活性，而顺式己烯雌酚两个羟基之间的距离为0.72nm，药理活性很低，因而药用品为反式己烯雌酚。结构特点非甾体雌激素典型药己烯雌酚的体内吸收

己烯雌酚可以很快从胃肠道吸收，在肝脏失活很慢。口服有效，多制成口服片剂应用。

也有将它溶在植物油中制成油针剂。己烯雌酚衍生物

有己烯雌酚丙酸酯、己烯雌酚磷酸酯和它的钠盐。前者作长效油剂使用，后者主要用于前列腺癌。

-癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性-钠盐可制成静脉注射剂2.抗雌激素2,2-二苯乙烯和三苯乙烯在鼠体内具有弱的雌激素作用；三苯乙烯类，是以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物。枸橼酸他莫昔芬(Z)-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺的枸橼酸盐本品遇光不稳定，对紫外光敏感，特别在溶液状态时，光解产物为E-型异构体和两种异构体环合而成的菲。他莫昔芬有两种类型的结构修饰：在相当于甾体母核A环的苯环上取代改变或移去二甲氨基乙氧基侧链。这两种修饰对他莫昔芬与受体的亲和力产生影响对乳腺的雌激素受体亲和力较大，主要用于治疗乳腺癌。与雌激素受体竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。抗雌激素作用机制在二苯乙烯类分子中的C-2位引入大体积的苯环，产生立体障碍，同时顺式结构均使得受体的结合受到影响。主要是在靶细胞中竞争性阻断雌激素与细胞浆受体的结合，形成生物活性较低的抗雌激素化合物-雌激素受体复合物。后者虽然也能缓慢进入细胞核内，但不能够和核受体部位相互作用而激发出雌激素活性，同时也干扰雌激素受体的循环，使细胞溶质不能及时得到受体的补充，从而表现出抗雌激素作用。抗雌激素药物的应用乳腺癌的治疗可区分雌激素依赖型与非雌激素依赖型两种，前者在癌细胞中存在大量的雌激素受体，使用抗雌激素药物治疗有显著疗效。不孕症的治疗在避孕药的研究中发现，雌激素通过负反馈机制抑制丘脑下部的促性腺激素的释放，从而减少促卵泡激素的分泌，卵泡的生长成熟过程受抑制。抗雌激素药物能阻断雌激素的负反馈，有促使排卵的作用，可用于不孕症的治疗。结构特点三苯乙烯类是以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物，具有二苯乙烯的基本结构，在双键一端碳上引入二甲氨基乙氧苯基。

雷洛昔芬1998年上市的选择性雌激素受体调节剂。能呈现组织特异性地活化雌激素受体和抑制雌激素受体双重活性。是指能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低血浆胆固醇水平。

可看作是三苯乙烯类化合物，有更好的刚性。对雌激素受体的亲和力比较强，拮抗子宫和乳腺细胞中的雌激素受体，激动骨细胞和心血管系统的雌激素受体。因此用于治疗绝经后的妇女的骨质疏松症，降低冠心病的发生率。其疗效与雌激素替代疗法相近，但没有雌激素的种种不良作用。本品不会增加任何器官癌症的发病率，不良反应轻微。四、雄性激素和蛋白同化激素雄性激素是促进男性及第二性征发育的激素，具有蛋白同化作用。可促进男性性器官的形成、发育、成熟，并对抗雌激素，抑制子宫内膜生长及卵巢垂体功能。临床用于男性性腺机能减退症、无睾症及隐睾征；妇科疾病，如月经过多、子宫肌瘤、子宫内膜异位症。促进蛋白质合成代谢、兴奋骨髓造血功能，刺激血细胞的生成。老年骨质疏松及小儿再生障碍性贫血。蛋白同化激素对雄性激素化学结构修饰的结果得到一些雄性活性很微弱，而蛋白同化活性增强的新化合物。即促使蛋白质的合成代谢作用(同化作用)，抑制蛋白质的代谢，使肌肉发达，骨骼粗壮，体重增加。

临床主要用于蛋白质吸收不足，或分解亢进，如慢性消耗性疾病：营养不良、严重烧伤、手术前后，骨折不易愈合和老年骨质疏松、儿童生长发育不良、恶性肿瘤晚期等。

主要副作用：雄性活性：妇女使用后可有轻微的男性化作用，如可引起多毛、痤疮、声音变粗、闭经、月经紊乱等反应，此时应立即停药。雄性活性的结构专一性很强，对睾丸素的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，如19去甲基，A环取代，A环骈环等修饰。但目前未能得到无雄性活性的药物。也就是说，雄性激素具有蛋白同化作用的副作用，而蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。常见的雄性激素及蛋白同化激素注：M=蛋白同化活性，A=雄性活性，*为蛋白同化激素。1.雄性激素睾酮Testosterone17

-羟基-雄甾-4-烯-3-酮睾酮为天然雄性激素，1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品。最早获得的天然雄性激素纯品。丙酸睾酮睾酮口服后很快被肠道吸收，并在肝脏被代谢失活：因首过效应，大部分被代谢成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出体外。将睾酮制成丙酸酯前药，可做成油溶液用于肌肉注射，进入体内后渐水解出睾酮起作用。生物转化活性比二氢睾酮：Testosterone：

4雄烯二酮

=150：100：10

4雄烯二酮活性很小–是Testosterone在体内的贮存形式；–不会形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外。结构改造目的：使用方便和长效。戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物，

–可每周或每月使用一次。睾酮的17

-甲基衍生物。口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。常用的口服雄激素。副作用：肝脏的毒性。甲睾酮2.同化激素17

-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去甲基的雄激素类化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物。副作用是男性化及对肝脏的毒性。苯丙酸诺龙3.抗雄激素药物5

-还原酶抑制剂5

-还原酶是使睾酮转化为有活性的二氢睾酮的重要酶，选择性的抑制5

-还原酶可降低血浆中和前列腺组织中的二氢睾酮的浓度，减少雄性激素的作用。临床上主要用于治疗良性的前列腺增生，如非那雄胺。雄性激素受体拮抗剂能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的效应。临床上主要用于治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。非那雄胺

非那雄胺为4-氮杂甾类化合物，它是睾酮的类似物，可竞争性抑制5

-还原酶，是血清双氢睾酮的浓度降低60-70%，前列腺中双氢睾酮的浓度降低85-90%，从而导致前列腺上皮细胞凋亡、腺体缩小。雄性激素受体拮抗剂能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的效应。临床上主要用于治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。氟他胺苯丙酸诺龙17

-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去甲基的雄激素类化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物。副作用是男性化及对肝脏的毒性。四、孕激素

孕激素是由黄体所分泌，与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。主要用于保护妊娠，它与雌激素配伍用做口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的用药。

⒈孕激素分类孕酮类睾酮类

合成孕甾烷类药有孕激素类和肾上腺皮质激素类肾上腺皮质激素1010101013131313171717179202111202111111143孕激素1.黄体酮孕甾-4-烯-3,20-二酮,又名孕酮Pregna-4-ene-3,20-dione1341718192021黄体酮Progesterone化学命名孕酮类典型药结构特征★为天然存在孕酮类孕激素孕甾烷母核含4-烯3，20-二酮1３４1720孕酮类典型药黄体酮的结构改造孕酮类化合物失活的主要途径是6位羟基化、16位和17位氧化或3，20二酮被还原成二醇结构修饰在C6及C16位上进行用烷基、卤素、双键等进行取代结构改造在黄体酮17α位引入羟基,孕激素作用降低。但羟基成酯后，作用增强而持久。为获得可口服并长效孕激素，对黄体酮进行了大量结构改造1013216孕酮类典型药在黄体酮17α位引入酰氧基，阻止在20位的代谢，得到长效的己酸孕酮。

在黄体酮17α位引入酰氧基，并在6位引入甲基、双键或氯原子等可进一步阻止在4位、3位、6位的代谢，得到可口服、长效、强效的合成孕激素：醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮123456172021643己酸孕酮化学命名孕酮类典型药６α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯６α-17-Hydroxy-6-methylpregn-4-ene-3,20-dioneacetateMedroxyprogesteroneAcetate2.醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮4617可口服口服进入体内通过还原酶作用易代谢失活。代谢发生在4-烯、3-酮、20-酮处；及6位羟基化，16位和17位氧化。4320202020333444代谢代谢代谢代谢6孕酮类化合物失活途径★仅能肌注给药4孕激素的构效关系1916176４3四、甾体避孕药SterodialContraceptive

●甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，给药途径以口服、外用、注射的方式。★临床上长期使用，安全、有效。抗排卵改变宫颈粘液的理化性状影响孕卵在输卵管中的运行抗着床及抗早孕几种类型甾体避孕药按药理作用分类：它们以不同剂型及方式使用包括：复合避孕药、单纯孕激素避孕药（低剂量或缓释剂型）、事后避孕药等避孕药避孕药是人工合成的雌激素和孕激素配伍成。

1、雌激素：口服复方短效避孕药中的雌激素几乎全是乙炔雌二醇（炔雌醇）组成。

2、孕激素：是各种短效避孕药的主要成分。常用的：第一代：炔诺酮、甲地孕酮。第二代：左炔诺孕酮。第三代：地索高诺酮、孕二烯酮。

（17α）-17β-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-20-炔-3-酮（17α）-17β-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one17194203Norethisterone化学命名炔诺酮炔诺酮睾酮类典型药211813101114结构特征19去甲基雄甾烷-将17α乙炔基作为取代基或19去甲基孕甾烷-将17β乙炔基作为母核一部分雌甾烷-19位本来就没有甲基-A环保持△４-3-酮特征1943睾酮类典型药发现-炔孕酮睾酮17

位引入乙炔基后，雄激素活性减弱而显示出孕激素活性且口服有效炔孕酮的口服活性比黄体酮强15倍发现-19-去甲睾酮炔孕酮仍保留1/10睾酮的雄性活性妇女使用中带来副作用除去19位甲基后，得炔诺酮口服孕激素活性比妊娠素增强了五倍而雄性活性只及睾酮的1/20治疗剂量已很少显示男性化副作用炔诺酮的衍生物醋炔诺酮和庚酸炔诺酮引入长链脂肪酸酯，脂溶性增加，制成油剂后注射一针可延效一个月双醋炔诺醇

分子中已无雄性激素的△4-3-酮特征基元，雄性活性更低醋炔醚环戊烯醇醚进入体内之后很慢地分解出△4-3-酮，是长效的口服避孕药的组分临床应用炔诺酮口服有效。-能抑制垂体释放促黄体生成素和促卵泡生成素-抑制排卵作用强于黄体酮用于功能性子宫出血、痛经、子宫内膜异位等适应症。不用来维持妊娠。-因维持妊娠作用太弱睾酮类典型药D-（-）17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮左炔诺孕酮171843化学命名1.左炔诺孕酮甾体避孕药典型药结构特点C-13是乙基取代（即C-18甲基取代）其余与炔诺酮的化学结构一致。使孕激素活性↗其它激素活性↘具光学活性，药用左旋体，右旋异构体无效C-18甲基取代化合物不是通过构效关系研究发现的甾体全合成中，合成C-18乙基取代化合物较易第一个用全合成法制备的用于生产的甾体药物

作用特点

左炔诺孕酮与炔诺酮的作用及用途相同。口服后吸收完全，生物利用度极好（87～99%）。孕激素活性几乎是炔诺酮100倍，而抗雌激素活性亦大10倍副作用

-具有一定的雄激素及同化激素作用应用1998年由国家计划生育委员会科研所、国家计划生育委员会药具服务中心与有关厂家联合开发推出国内第一个紧急避孕专用药——毓婷，学名左炔诺孕酮片，它只需在避孕失败和无保护同房后的72小时内服用一片，即可有效地防止非意愿妊娠的发生。

六、孕激素拮抗剂孕激素拮抗剂指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，也称抗孕激素。在20世纪80年代抗孕激素尚未成为药物。1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮作为抗早孕药促进了抗孕激素及抗皮质激素药物的发展。是甾体药物研究历史上的一个里程碑。11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮（11β，17β）-11-[4-（Dimethylamino）phenyl]-17β-hydroxy-17α-（1-propynyl）estra-4，9-dien-3-one米非司酮44931化学命名Mifepristone抗孕激素典型药1.米非司酮发现-抗雌激素的启示具三苯基乙烯基的结构双键碳上连接的两个苯环，相当甾体的A环和D环第三个苯环所处位置，相当于甾体母核中的

侧的C-11位结构特征：三个位点改变在C-11β位增加二甲氨基苯基（由孕激素活性转变为抗孕激素作用）。C-17α位由丙炔基代替传统的乙炔基（除使其保持口服活性外，还因丙炔基更加稳定）。引入了∆9（使整个甾体母核共轭性增加）。激素、合成激动剂和激素拮抗剂化学合成炔诺酮的合成中间体米非司酮氢迁移脱酰基脱氢亲核加成环氧化环氧化乙炔化开环脱水抗孕激素典型药氢迁移开环氢迁移引入取代基临床应用

米非司酮在靶细胞上竞争性抑制孕激素。

-黄体期和妊娠期的激素

妊娠早期使用可诱发流产。抗早孕时与前列腺素类药合用。

-如口服200mg后再口服1mg

对早孕妇女可获得90～95%的完全流产率前列腺素类抗孕激素典型药吸收与代谢

口服吸收迅速。

在肝脏中有明显首过效应。米非司酮代谢代谢代谢代谢抗孕激素典型药N-去甲基化物N-双去甲基化物丙炔醇构效关系抗孕激素典型药孕激素结构改造？

在睾酮的17α位引入乙炔基，得到炔孕酮。去掉炔孕酮C19甲基，得到活性更强炔诺酮，是人类历史上第一个口服避孕药炔诺酮的18位引入一个甲基，得到左旋体口服药左炔诺孕酮是第一个实现工业化生产的全合成甾类激素。在11位引入二甲氨基苯基，B环引入双键，如米非司酮可使活性进一步提高，无雄激素、雌激素活性。七、肾上腺皮质激素AdrenalCorticalHormone肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素。

到目前为止，共分离到47种甾类物质，其中7种化合物生物活性最强，如氢化可的松。按其生理作用特点分为盐皮质激素及糖皮质激素。盐皮质激素

有醛固酮及去氧皮质酮

-主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡-本身的临床用途不确切-代谢拮抗物作为利尿剂如：螺内酯糖皮质激素为皮质激素中最重要的一类。对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激、抗炎、抗毒素等能力。皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。主要天然肾上腺皮质激素天然肾上腺皮质激素的结构特点

孕甾烷基本母核和含有△4-3，20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧。

17位含有羟基时为可的松类化合物。

17位无羟基时为皮质酮类化合物。４３20211117皮质激素类药物结构与活性的关系氢化可的松Hydrocortisone11β，17α，21-三