临床药物代谢动力学

关于临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学第2页,共85页，2024年2月25日，星期天药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学（Pharmacokinetics）第3页,共85页，2024年2月25日，星期天药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）药物在体内随时间变化的速率过程

主要研究内容为两部分：第4页,共85页，2024年2月25日，星期天血液2.1药物的跨膜转运消化道皮肤肺皮下肌肉细胞膜间隙第5页,共85页，2024年2月25日，星期天药物通过细胞膜的方式：（一）简单扩散（simplediffusion）（二）滤过（三）易化扩散（passivediffusion）第6页,共85页，2024年2月25日，星期天外内简单扩散载体转运膜孔滤过第7页,共85页，2024年2月25日，星期天一、被动转运(passivetransport)

指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运

特点：①不需要载体②不消耗能量③转运时无饱和现象④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象⑤当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平第8页,共85页，2024年2月25日，星期天

影响跨膜转运的药物理化性质：

（1）分子量（2）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。（3）解离性

离子障（iontrapping）是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。第9页,共85页，2024年2月25日，星期天弱酸或弱碱药物的解离Handerson-Hasselbalch公式以弱酸药物为例HAH+Ka+A-[HA]Ka=[A-][H+]当pH=pKa时，[HA]=[A-]10pH-pKa=[HA][A-]log[HA][A-]pKa=pHpKa

即弱酸性或弱碱性药物在50%解离时的溶液pH值。第10页,共85页，2024年2月25日，星期天例：丙磺舒的pKa=3.4

胃液pH=1.4血液pH=7.4=101.4-3.4=[离子型][非离子型]1001[离子型][非离子型]=10000110pH-pKa=[离子型][非离子型][离子型][非离子型]107.4-3.4=[离子型][非离子型]10pH-pKa=[离子型][非离子型]第11页,共85页，2024年2月25日，星期天

50020100-2-112-33BHApH-pKa高pH低pH分子型药物浓度（%）第12页,共85页，2024年2月25日，星期天二、主动转运（activetransport）

是药物以载体及需要能量的跨膜运动，不依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和性。第13页,共85页，2024年2月25日，星期天三、膜动转运1.胞饮（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）第14页,共85页，2024年2月25日，星期天2.2药物的体内过程

药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）排泄（excretion）简称ADME系统转运转化第15页,共85页，2024年2月25日，星期天一、吸收（absorption）指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。吸收速度：

首关消除（first-passelimination）吸入舌下直肠肌注皮下口服透皮吸入舌下直肠肌注皮下口服

药物在通过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭活，而进入体循环的量减少。第16页,共85页，2024年2月25日，星期天影响吸收的因素：理化因素分子量、脂溶性、解离度、药物pH。胃肠血流量溶解度及溶解速率第17页,共85页，2024年2月25日，星期天指经过肝脏首关消除后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度。公式为：

AUC（血管内给药）

AUC（血管外给药）

×100%绝对生物利用度F=

相对生物利用度F’=F=AD×100%

生物利用度(bioavailability,F)AUC（标准药）

AUC（受试药）

×100%体内药物总量给药量第18页,共85页，2024年2月25日，星期天生物等效性（bioequivalence）指实验药品和参比药品在相同的试验条件下，以相同剂量给药，其活性成分吸收程度和速度无差异。药学等效性（pharmaceuticalequivalence）治疗等效性（therapeuticepuivalence）两药品含相同量的同一活性成分，有相同剂型，符合同样或可比较的质量标准则认为它们药学等效两制剂含相同活性成分，有相同剂型，并且临床显示具有相同安全性和有效性则认为两药治疗等效第19页,共85页，2024年2月25日，星期天二、分布（distribution）

分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。是药物自血浆消除的方式之一。影响因素：理化性质（药物的酸碱度及体液的pH）与血浆蛋白结合机体的各种屏障血脑屏障（blood-brain-barrier）

胎盘屏障（placentalbarrier）血眼屏障（blood-eye-barrier）亲和力

第20页,共85页，2024年2月25日，星期天与血浆蛋白的结合清蛋白、β-球蛋白、酸性白蛋白等。游离型（freedrug）结合型（bounddrug）发挥药理作用跨膜转运代谢排泄暂时的贮库第21页,共85页，2024年2月25日，星期天药物作用部位代谢给药部位游离型药物血浆蛋白结合型药物结合物代谢物血液组织第22页,共85页，2024年2月25日，星期天三、代谢（生物转化）(一)药物的代谢作用代谢是指药物在体内发生的化学变化(二)药物代谢的步骤Ⅰ相反应氧化、还原、水解Ⅱ相反应结合第23页,共85页，2024年2月25日，星期天（三）转归

1.失活（inactivation）2.活化（activation）

3.仍保持活性，强度改变第24页,共85页，2024年2月25日，星期天代谢I相II相药物结合药物无活性活性

或

结合结合药物亲脂

亲水

排泄第25页,共85页，2024年2月25日，星期天（四）细胞色素P450单氧化酶系专一性酶

AChECOMTMAO非专一性酶

肝脏微粒体混合功能酶系统，主要的酶为细胞色素P-450（cytochromeP-450,CYP）

家族亚家族酶个体CYP2CYP2CCYP2C19在人类肝中与药物代谢有关的P-450为CYP3和CPY2C，约有1/3的药物是被CYP3A4所代谢。第26页,共85页，2024年2月25日，星期天CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6第27页,共85页，2024年2月25日，星期天（五）药物代谢酶的特点：1.专一性低2.个体差异较大3.可被某些药物诱导或抑制

第28页,共85页，2024年2月25日，星期天药物代谢酶的诱导与抑制

酶诱导剂(enzymeinducer)

能够增强酶活性的药物酶抑制剂(enzymeinhibiter)

能够减弱酶活性的药物自身诱导作用

第29页,共85页，2024年2月25日，星期天四、排泄（excretion）

排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。1．肾脏排泄

三种方式：肾小球滤过(glomerularfilt-ration)肾小管主动分泌(activetubulesecretion)

竞争性抑制

肾小管被动重吸收(passivetubulereabsorp-tion)

第30页,共85页，2024年2月25日，星期天肾小球滤过肾小管重吸收肾小管分泌第31页,共85页，2024年2月25日，星期天

弱酸性药物

弱碱性药物

乙酰水杨酸

吗啡头孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶青霉素

多巴胺

噻嗪类利尿药

一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物第32页,共85页，2024年2月25日，星期天2.胆汁排泄（1）胆汁浓度高（2）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环（hepato-enteralcirculation）,使药物作用时间延长。3.其他途径

乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等第33页,共85页，2024年2月25日，星期天胆汁排泄肝肠循环第34页,共85页，2024年2月25日，星期天2.3药物代谢动力学的

一些基本概念第35页,共85页，2024年2月25日，星期天一、药物浓度-时间曲线给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，称为药物浓度-时间曲线图（concentration-timecurve），简称浓度-时间曲线或时量曲线。

第36页,共85页，2024年2月25日，星期天中毒浓度血药浓度（%）2（Tmax）有效浓度时间（T）164387059（Cmax）第37页,共85页，2024年2月25日，星期天时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一次给药第38页,共85页，2024年2月25日，星期天时间（h）AUC曲线下面积Areaundercurve血药浓度（%）第39页,共85页，2024年2月25日，星期天二、药物的转运速率与药物消除动力学1.被动转运速率积分Ct=C0·e-ktXChCldCdt=KDS•=kCdCdtlogCt=

k2.303t+logC0第40页,共85页，2024年2月25日，星期天血药浓度C0213t40t0血药浓度logCk斜率=-2.303一级动力学的时量曲线第41页,共85页，2024年2月25日，星期天一级消除动力学

(Firstordereliminationkinetics

)

体内药物在单位时间内消除的百分率不变,也称定比消除。

第42页,共85页，2024年2月25日，星期天

一级消除动力学特点：(1)药物以恒比方式消除(2)t1/2是固定值,t1/2=0.693/k(3)以C为纵坐标，时量关系曲线为曲线；logC为纵坐标，时量关系曲线为直线(4)机体对药物的消除以被动转运方式，反映机体对药物的消除能力有余第43页,共85页，2024年2月25日，星期天2.主动转运速率=dCdtKm+CVmax

•C当Km＞＞C时，则•CVmaxdCdt=Km当C

＞＞Km时，则dCdt=VmaxdC／dt=-kdC／dt=-kCCt=C0-kt第44页,共85页，2024年2月25日，星期天血药浓度C0213t40t0血药浓度logC零级动力学的时量曲线第45页,共85页，2024年2月25日，星期天

指血药浓度按恒定速度进行消除，与血药浓度无关，也称为定量消除。

零级消除动力学

(Zeroordereliminationkinetics)第46页,共85页，2024年2月25日，星期天

零级消除动力学特点：(1)药物以恒量的方式消除(2)t1/2不固定，与C0值有关，(3)以C为纵坐标，时量关系曲线为直线；logC为纵坐标，时量关系曲线为曲线(4)机体对药物的消除以主动转运方式，反映机体对药物的消除能力不足0.5

Cok

t1/2=第47页,共85页，2024年2月25日，星期天

一般是指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。一级动力学消除的药物

t1/2=0.693/k零级动力学消除的药物

t1/2

=0.5C0/k

三、半衰期（half-life,t1/2）logCt=

k2.303t+logC0Ct=C0-kt第48页,共85页，2024年2月25日，星期天每隔一个t1/2药物在体消除的量

每隔一个t1/2

给药C0

,药物在体内累积量：

Ct=C0(1/2)nCt

=C0

[

1-(1/2)n]第49页,共85页，2024年2月25日，星期天半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量

1100%×0.5=50%50%2100%×(0.5)2=25%75%3100%×(0.5)3=12.5%87.5%4100%×(0.5)4=6.25%93.5%5100%×(0.5)5=3.125%96.5%6100%×(0.5)6=1.56%98.4%7100%×(0.5)7=0.78%99.2%半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量第50页,共85页，2024年2月25日，星期天时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.5

9497第51页,共85页，2024年2月25日，星期天四、房室概念和房室模型第52页,共85页，2024年2月25日，星期天五、表观分布容积表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）

是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，以L或L/kg表示，而并非药物在体内真正占有的体液容积，故称“表观”分布容积。Vd=A(体内药物总量，mg)C(血浆药物浓度，mg/L)第53页,共85页，2024年2月25日，星期天

判断药物在内体的分布状况：

Vd=4L血浆容积Vd=20L细胞外液Vd=40L细胞内、外液Vd=100L集中分布于某一器官血浆4L细胞间液20L细胞内液40L第54页,共85页，2024年2月25日，星期天六、清除率(Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能

单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 计算公式：CL=A/AUC第55页,共85页，2024年2月25日，星期天七、多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度1.按照一级消除动力学的规律，连续给药5个t1/2血浆中药物浓度达到稳态浓度（

CSS）。2.达到CSS时，给药速度与消除速度相等。3.CSS可用单次给药的AUC(g•h/L)计算：

4.静脉滴注给药，速度为R，达到CSS时，R与消除速度相等：R=ASS•k（ASS=CSS•Vd）

τ

AUC（单剂量）

CSS=第56页,共85页，2024年2月25日，星期天多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度5.多次静脉注射时，一次剂量为D，给药间隔时间为τ：D/τ=CSS•Vd•K=CSS•Vd•

0.693/t1/26.为使体内血药浓度迅速达到CSS，可首次剂量加倍（loadingdose）。第57页,共85页，2024年2月25日，星期天第58页,共85页，2024年2月25日，星期天第59页,共85页，2024年2月25日，星期天第60页,共85页，2024年2月25日，星期天第61页,共85页，2024年2月25日，星期天常见的药物代谢酶

与临床合理用药第62页,共85页，2024年2月25日，星期天氧化代谢酶CYP1A2茶碱3-甲基黄嘌呤CYP1A2氯氮平去甲氯氮平CYP1A2第63页,共85页，2024年2月25日，星期天CYP1A2底物茶碱氯氮平米帕明咖啡因对乙酰氨基芬第64页,共85页，2024年2月25日，星期天CYP1A2抑制剂西米替丁环丙沙星红霉素氟哌酸第65页,共85页，2024年2月25日，星期天氧化代谢酶CYP2C9S-布洛芬S-2-羟基布洛芬CYP2C9CYP2C9S-3-羟基布洛芬甲苯磺丁脲4-羟基甲苯磺丁脲CYP2C9第66页,共85页，2024年2月25日，星期天CYP2C9底物甲苯磺丁脲苯妥英S-华法林非甾体抗炎药双氯芬酸布洛芬氯诺昔康诱导剂：利福平抑制剂：奥美拉唑第67页,共85页，2024年2月25日，星期天氧化代谢酶CYP2C19奥美拉唑4-羟基甲苯磺丁脲CYP2C19第68页,共85页，2024年2月25日，星期天CYP2C19底物苯妥英地西泮米帕明普萘洛尔第69页,共85页，2024年2月25日，星期天CYP2C19诱导剂利福平泼尼松巴比妥第70页,共85页，2024年2月25日，星期天CYP2C19抑制剂西米替丁奥美拉唑酮康唑第