中国抗癫痫协会癫痫药物治疗

关于中国抗癫痫协会癫痫药物治疗现状和总体评估治疗方法以药物为主新诊断患者药物治疗发作控制率

50~80%药物治疗中存在的问题第2页,共42页，2024年2月25日，星期天现状和总体评估治疗方法以药物为主新诊断患者药物治疗发作控制率

50~80%药物治疗中存在的问题发作分类不正确选择的药物对于发作是恰当的，但对于治疗的个体不合适治疗剂量不恰当有明显的副作用，却没有进行相应的调整治疗缺口达60-70%第3页,共42页，2024年2月25日，星期天传统AEDs苯巴比妥 （Phenobarbitone－PB)苯妥英钠 （Phenytoin－PHT)卡马西平 （Carbamazepine－CBZ)丙戊酸钠 （Sodiumvalproate－VPA)扑米酮 （Primidone－PRM)乙琥胺 （Ethosuximide－ESM)氯硝西泮 （Clonazepam－CZP)第4页,共42页，2024年2月25日，星期天新型AEDs非氨脂 （Felbamate－FBM)加巴喷丁 （Gabapentin－GBP)拉莫三嗪 （Lamotrigine－LTG)左乙拉西坦 （Levetiracetam－LEV)奥卡西平 （Oxcarbazepine－OXC)替加宾 （Tiagabine－TGB)托吡酯 （Topiramate－TPM)氨己烯酸 （Vigabatrin－VGB)唑尼沙胺 （Zonisamide-ZNS）第5页,共42页，2024年2月25日，星期天传统抗癫痫药的作用机制电压依赖性的钠通道阻滞剂增加脑内或突触的GABA水平选择性增强GABAA介导的作用直接促进氯离子的内流钙通道阻滞剂其它卡马西平++？+苯二氮卓类+++（L型）苯巴比妥++++？苯妥英钠++？+扑米酮++++？丙戊酸钠？+？+（T型）++第6页,共42页，2024年2月25日，星期天新型抗癫癎药的作用机制电压依赖性的钠通道阻滞剂增加脑内或突触的GABA水平选择性增强GABAA介导的作用直接促进氯离子的内流钙通道阻滞剂其它非氨脂+++++（L型）+加巴喷丁？？＋＋（N型，P/Q型）？拉莫三嗪+++＋＋（N，P/Q，R，T型）+左乙拉西坦？++（N型）++奥卡西平++？＋（N，P型）+替加宾++托吡酯+++++（L型）+氨己烯酸++唑尼沙胺++？＋＋（N，P，T型）第7页,共42页，2024年2月25日，星期天抗癫痫药的药代动力学特征理想的AEDs应具有以下特征：

-生物利用度完全且稳定

-半衰期较长，每日服药次数少

-一级药代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化

-蛋白结合率低，并且呈饱和性

-无肝酶诱导作用

-无活性代谢产物第8页,共42页，2024年2月25日，星期天传统抗癫痫药的药代动力学特征生物利用度（％）一级动力学蛋白结合率（％）半衰期（h）血浆达峰浓度时间（h）活性代谢产物对肝酶的作用卡马西平75－85是65－8525-34(初用药)8－20(几周后)4－8有诱导自身诱导氯硝西泮>80是8520－601－4有苯巴比妥80－90是45－5040－901－6无诱导苯妥英钠95否9012-223-9无诱导扑米酮80~100是20-3010-122-4有间接诱导丙戊酸钠70-100否90-958-151-4有抑制第9页,共42页，2024年2月25日，星期天新型抗癫痫药的药代动力学特征生物利用度（％）一级动力学蛋白结合率（％）半衰期（h）血浆达峰浓度时间（h）活性代谢产物对肝酶的作用非氨脂≧80是3014-251-4有抑制加巴喷丁～60否05-72-3无无拉莫三嗪98是5515-302-3无无左乙拉西坦～100是06-80.6-1.3无无奥卡西平～95是408-254.5-8有弱诱导替加宾≧90是964-130.5-1.5无无托吡脂≧80是1320-302-4无抑制氨己烯酸≧60是05-81-3无无唑尼沙胺≧50否5050-702-6无无第10页,共42页，2024年2月25日，星期天开始药物治疗的指征AEDs应该在癫痫的诊断明确之后开始使用在出现第二次无诱因发作之后应该开始AEDs治疗一些特殊情况可以在首次发作后考虑开始AEDs治疗发作间歇期太长（1年以上甚至更长），可以暂时推迟药物治疗有明确促发因素的发作，并不需要立刻开始AEDs治疗。第11页,共42页，2024年2月25日，星期天首次发作后开始AEDs治疗的情况并非真正的首次发作有预示再次发作风险的因素典型的临床表现及脑电图特征提示某些特殊的癫痫综合征，如：Lennox-Gastaut综合征、婴儿痉挛等患者本人及监护人认为再次发作难以接受第12页,共42页，2024年2月25日，星期天抗癫痫药物的选择根据发作类型和综合征的选药原则部分AEDs可能使某些发作类型加重，应尽量避免使用苯巴比妥：可用于经济欠发达地区，没有条件使用其他更好的AEDs的惊厥性癫痫患者第13页,共42页，2024年2月25日，星期天根据发作类型的选药原则部分性发作的单药治疗：

CBZ、VPA、LTG、TPM、PB、LEV、ZNS、GBP各种类型的全面性发作的单药治疗：

VPA、LTG、TPM、LEV发作分类不确定：VPA、LTG、TPM、LEV部分性癫痫的添加治疗：所有新型AEDs第14页,共42页，2024年2月25日，星期天根据发作类型的选药原则发作类型

一线药物二线药物可以考虑的药物可能加重发作的药物强直阵挛VPALEV、TPMPB、PHT失神VPA、LTGTPMCBZ、OXC、PB、GBP肌阵挛VPA、TPMLEV、CZP、LTGCBZ、OXC、PHT、GBP强直VPALEV、CZP、LTG、TPMPB、PHTCBZ、OXC失张力VPA、LTGLEV、TPM、CZPPBCBZ、OXC部分性(有/无继发全面性）CBZ、VPA、OXC、LTGLEV、GBP、TPM、ZNSPHT、PB第15页,共42页，2024年2月25日，星期天根据综合征类型的选药原则癫痫综合征

一线药物二线药物可以考虑的药物可能加重发作的药物儿童失神VPA、LTGLEV、TPMCBZ、OXC、PHT青少年失神VPA、LTGLEV、TPMCBZ、OXC、PHT青少年肌阵挛VPA、LTGLEV、TPM、CZPCBZ、OXC、PHT仅有全面强直阵挛发作VPA、CBZLEV、OXCCZP、PB部分性癫痫VPA、CBZ、TPM、LTG、OXCLEV、GBP、PHTPB婴儿痉挛类固醇CZP、VPA、TPM、LTGCBZ、OXCL-G综合征VPA、TPMLEV、CZPCBZ、OXC第16页,共42页，2024年2月25日，星期天根据综合征类型的选药原则癫痫综合征

一线药物二线药物可以考虑的药物可能加重发作的药物伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫VPA、CBZ、LTB、OXCLEV、TPM伴枕部爆发活动的儿童良性癫痫VPA、CBZ、LTB、OXCLEV、TPM婴儿期严重肌阵挛癫痫VPA、TPM、CPZLEVCBZ、OXC慢波睡眠中持续棘慢波VPA、类固醇、LTG、CPZLEV、TPMCBZ、OXC获得性癫痫性失语VPA、类固醇、LTGLEV、TPMCBZ、OXC肌阵挛站立不能癫痫VPA、TPM、CPZLEV、LTGCBZ、OXC第17页,共42页，2024年2月25日，星期天单药治疗的原则强调单药治疗的原则当首选的一种一线药物已达最大可耐受剂量仍然不能控制发作，可换另一种一线或二线药物治疗如果两次单药治疗无效，再选第三种单药治疗获益的可能性很小，预示属于难治性癫痫的可能性较大，可以考虑合理的多药治疗。方案简单，依从性好；药物不良反应相对较少；致畸性较联合用药小；方便对于疗效和不良反应的判断；无药物之间的相互作用；减轻经济负担。第18页,共42页，2024年2月25日，星期天合理的多药治疗两次单药治疗后仍不能很好控制多药治疗对药物的作用机制、药代动力学特点以及与其他药物之间的相互作用有所了解选择不同作用机制的药物避免有相同的不良反应、复杂的相互作用和肝酶诱导的药物合用如果联合治疗仍不能获得更好的疗效，应注意药物疗效及其不良反应之间的利弊平衡第19页,共42页，2024年2月25日，星期天抗癫痫药物的调整从较小的剂量开始，缓慢的增加剂量直至发作控制或至最大可耐受剂量。多数患者不需要用至最大可耐受剂量出现剂量相关的副作用，可暂时停止增加剂量或酌情减少当前用量，待副作用消退后再继续增加量至目标剂量合理安排服药次数：方便治疗，提高依从性，保证疗效，减少不良反应表现AEDs治疗失败－检查患者的依从性－重新评估癫痫的诊断－选择另一种有效且副作用较小的，逐渐加量至发作 控制或最大可耐受剂量第20页,共42页，2024年2月25日，星期天常用抗癫痫药物使用方法及有效血药浓度

起始剂量增加剂量维持剂量最大剂量有效浓度服药次数

(次/日)卡马西平

成人100~200mg/d

逐渐增加400~1200mg/d1600mg/d4~12mg/L2～3

儿童<5岁5mg/(kg.d)6~12岁100mg/d5~7天增加1次每2周增加1次10~20mg/(kg.d)400~800mg400mg1000mg23~4氯硝西泮

成人1.5mg/d0.5~1mg/3d4~8mg/d20mg/d3

儿童10岁以下或体重<30kg,0.01~0.03mg/(kg.d)0.03~0.05mg/kg/3d0.1~0.2mg/(kg.d)20－90ug/L2~3苯巴比妥成人

90mg/d极量250mg/次,500mg/d15~40mg/L1~3儿童3~5mg/(kg.d)1~3苯妥英钠成人200mg/d逐渐增加250－300mg/d10~20mg/L2~3儿童5mg/(kg.d)逐渐增加4~8mg/(kg.d)250mg2~3第21页,共42页，2024年2月25日，星期天常用抗癫痫药物使用方法及有效血药浓度

起始剂量增加剂量维持剂量最大剂量有效浓度服药次数（次/日）扑痫酮（扑米酮）成人50mg/d,1次晚服逐渐增加750mg/d1500mg/d3儿童8岁以下50mg/d,

1次服5mg/(kg.d);8岁以上同成人逐渐增加375~700mg/d或10~25mg/(kg.d)3丙戊酸钠成人5~10mg/(kg.d)

逐渐增加600~1200mg/d1800mg/d50~100mg/L2~3儿童15mg/(kg.d)20~30mg/(kg.d)15~30mg/kg/天

2~3加巴喷丁成人300mg/d300mg/d900~1800mg/d2400~3600mg/d3儿童老人12岁以下剂量未定，12岁~18岁剂量同成年人首次剂量由肌肝清除率决定30－90mg/d第22页,共42页，2024年2月25日，星期天常用抗癫痫药物使用方法及有效血药浓度

起始剂量增加剂量维持剂量最大剂量有效浓度服药次数（次/日）拉莫三嗪单药治疗成人50mg/d25mg/w100~200mg/d500mg/d2儿童0.3mg/(kg.d)0.3mg/(kg.d)2~10mg/(kg.d)2与肝酶诱导类的AEDs药物合用成人50mg/d50mg/2w100~200mg/d2儿童0.6mg/(kg.d)0.6mg/(kg.d)5~15mg/(kg.d)2与丙戊酸类药物合用成人12.5mg/d12.5mg/2w100~200mg/d2儿童0.15mg/(kg.d)0.15mg/(kg.d)1~5mg/(kg.d)2第23页,共42页，2024年2月25日，星期天常用抗癫痫药物使用方法及有效血药浓度

起始剂量增加剂量维持剂量最大剂量有效浓度服药次数（次/日）左乙拉西坦（尚无4岁以下儿童的使用资料）成人1000mg/d500~1000mg/2w1000~4000mg/d2奥卡西平成人300mg/d300mg/w600~1200mg/d2400mg/d2儿童8~10mg/(kg.d)10mg/(kg.d)20~30mg/(kg.d)45mg/(kg.d)2托吡酯成人儿童25mg/d0.5~1mg/(kg.d)25mg/w0.5~1mg/(kg.d)100~200mg/d3~6mg/(kg.d)2唑尼沙胺成人100~200mg/d100mg/1~2w200~400mg/d2儿童2~4mg/(kg.d)2~4mg/(kg.w)4~8mg/(kg.d)2第24页,共42页，2024年2月25日，星期天抗癫痫药物的不良反应所有的AEDs都可能产生不良反应，其严重程度在不同个体有很大差异最常见的不良反应包括对中枢神经系统、对全身多系统的影响和特异体质反应。可以分为四类：

-剂量相关的不良反应

-特异体质的不良反应

-长期的不良反应

-致畸作用第25页,共42页，2024年2月25日，星期天传统抗癫痫药物常见的不良反应药物剂量相关的副作用长期治疗的副作用特异体质副作用对妊娠的影响卡马西平头晕、视物模糊、恶心、困倦、中性粒细胞减少、低钠血症低钠血症皮疹、再生障碍性贫血、stevens－Johnson综合征、肝损害FDA妊娠安全分级D级,能透过胎盘屏障，可能导致神经管畸形氯硝西泮常见：镇静（成人比儿童更常见）、共济失调易激惹、攻击行为、多动（儿童)少见，偶见白细胞减少FDA妊娠安全分级D级,能透过胎盘屏障，有致畸性及胎儿镇静、肌张力下降苯巴比妥疲劳、嗜睡、抑郁、注意力涣散、多动、易激惹（见于儿童）、攻击行为、记忆力下降少见皮肤粗糙、性欲下降、突然停药可出现戒断症状，焦虑、失眠等皮疹、中毒性表皮溶解症、肝损害FDA妊娠安全分级D级,能透过胎盘屏障，可发生新生儿出血第26页,共42页，2024年2月25日，星期天传统抗癫痫药物常见的不良反应药物剂量相关的副作用长期治疗的副作用特异体质副作用对妊娠的影响苯妥英钠眼球震颤、共济失调、厌食、恶心、呕吐、攻击行为、巨幼红细胞性贫血痤疮、齿龈增生、面部粗糙、多毛、骨质疏松、小脑及脑干萎缩（长期大量使用）、性欲缺乏、维生素K和叶酸缺乏皮疹、周围神经病、Stevens－Johnson综合征、肝毒性FDA妊娠安全分级D级,能透过胎盘屏障，可能导致胎儿头面部畸形、心脏发育异常、精神发育缺陷及新生儿出血扑米酮同苯巴比妥同苯巴比妥皮疹、血小板减少、狼疮样综合征FDA妊娠安全分级D级，同苯巴比妥丙戊酸钠震颤、厌食、恶心、呕吐、困倦体重增加、脱发、月经失调或闭经、多囊卵巢综合征肝毒性（尤其在2岁以下的儿童）、血小板减少、急性胰腺炎（罕见）、丙戊酸钠脑病FDA妊娠安全分级D级,能透过胎盘屏障，可能导致神经管畸形及新生儿出血第27页,共42页，2024年2月25日，星期天新型抗癫痫药物常见的不良反应药物剂量相关的副作用长期治疗的副作用特异体质副作用对妊娠的影响加巴喷丁嗜睡、头晕、疲劳、复视、感觉异常、健忘较少罕见FDA妊娠安全分级C级拉莫三嗪复视、头晕、头痛、恶心、呕吐、困倦、共济失调、嗜睡攻击行为、易激惹皮疹、Stevens－Johnson综合征、中毒性表皮溶解症、肝衰竭、再生障碍性贫血FDA妊娠安全分级C级奥卡西平疲劳、困倦、复视、头晕、共济失调、恶心低钠血症皮疹FDA妊娠安全分级C级左乙拉西坦头痛、困倦、易激惹、感染、类流感综合征较少无报告FDA妊娠安全分级C级托吡酯厌食、注意力、语言、记忆障碍、感觉异常、无汗肾结石、体重下降急性闭角型青光眼（罕见）FDA妊娠安全分级C级第28页,共42页，2024年2月25日，星期天药物之间的相互作用肝酶诱导作用肝酶抑制作用蛋白结合置换作用药效学方面的相互作用第29页,共42页，2024年2月25日，星期天抗癫痫药物之间可能的相互作用基础AEDs添加AEDs相互作用结果建议LTGVPALTG半衰期延长、血浆浓度升高减少LTG剂量VPAPBPB半衰期延长、血浆浓度升高可导致PB的镇静作用增强，减少PB剂量PHTVPA相互作用复杂，结果不确定需要监测血药浓度PHTTPMTPM降低PHT的清除率，PHT浓度升高如果出现毒性反应，减少PHT剂量PHTOXCOXC降低PHT的清除率，PHT浓度升高同上第30页,共42页，2024年2月25日，星期天抗癫痫药物之间可能的相互作用基础AEDs添加AEDs相互作用结果建议CBZVPA抑制CBZ代谢产物环氧化物的代谢（导致CBZ主要副作用的物质）可能导致恶心、疲乏等副作用加重，尤其在儿童，如果出现，CBZ需减量CBZPB增加CBZ的代谢，降低CBZ的浓度CBZ可能需要更大的剂量CBZLTG药效学的相互作用可能导致神经毒性增加如果出现神经毒性反应(头晕、恶心、复视等),可减少CBZ剂量PBPHT不确定测定PHT和PB的血浆浓度，调整剂量第31页,共42页，2024年2月25日，星期天与其它非抗癫痫药的相互作用其它非AEDsAEDs相互作用潜在的临床后果口服避孕药肝酶诱导剂(卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、苯巴比妥、托吡酯）加快口服避孕药的代谢意外怀孕华法林肝酶诱导剂（卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥）增加华法林的代谢抗凝作用下降，如果撤掉AEDs物会导致华法林作用增加，导致出血，需密切监测INR茶碱类肝酶诱导剂(卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、苯巴比妥、托吡酯）增加茶碱的代谢降低抗哮喘作用地高辛苯妥英钠降低地高辛的血浆浓度降低地高辛疗效第32页,共42页，2024年2月25日，星期天与其它非抗癫痫药的相互作用其它非AEDsAEDs相互作用潜在的临床后果奥美拉唑苯妥英钠奥美拉唑可抑制苯妥英钠代谢可能导致苯妥英钠的血浆浓度升高，出现中毒需根据血浆浓度调整苯妥英钠的剂量红霉素卡马西平抑制卡马西平代谢，增加卡马西平的血浆浓度需监测卡马西平毒性反应,必要时减少剂量抑酸药卡马西平、苯妥钠、苯巴比妥降低AEDs的吸收AEDs疗效下降，发作增加三环类抗抑郁药卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥TCAs浓度降低和AEDs浓度升高（双向作用）TCAs疗效下降、AEDs毒性增加（TCAs）第33页,共42页，2024年2月25日，星期天与其它非抗癫痫药的相互作用其它非AEDsAEDs相互作用潜在的临床后果氟西汀（百忧解）卡马西平、苯妥英钠抑制AEDs的代谢，升高AEDs的浓度增加AEDs的毒性反应（如头晕）舍曲林拉莫三嗪抑制拉莫三嗪的代谢，升高其浓度增加拉莫三嗪毒性反应，必要时可降低剂量环胞霉素A卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥AEDs加快环胞霉素A的代谢，降低其血浆浓度降低其免疫抑制作用，可能需要增加剂量氟康唑（抗真菌药）苯妥英钠抑制苯妥英钠的代谢，升高其浓度苯妥英钠中毒，必要时降低其剂量第34页,共42页，2024年2月25日，星期天血药浓度监测中需要注意的一些问题要有相对稳定和可靠的测定方法，实验室应该有质量控制，避免因试剂、仪器不稳定而造成误差临床医师和实验室人员需要掌握基本的药代动力学知识，以做到适时采集标本和合理解释测定结果掌握AEDs监测的指征，根据临床需要来决定进行监测的时间及频度第35页,共42页，2024年2月25日，星期天血药浓度监测的指征苯妥英钠治疗窗窄，安全范围小，因此患者服用苯妥英钠达到维持剂量后以及每次剂量调整后都应测定血药浓度AEDs已用至维持剂量仍不能控制发作在服药过程中患者出现了明显的不良反应出现特殊的临床状况，如患者出现肝、肾或胃肠功能障碍，癫痫持续状态、怀孕等合并用药尤其与影响肝酶系统的药物合用患者应用了成分不明的药物评价患者对药物的依从性第36页,共42页，2024年2月25日，星期天血药浓度监测测定时间：患者连续服用维持剂量超过5个