生化遗传病血红蛋白病与贫血

关于生化遗传病血红蛋白病与贫血12第一节血红蛋白病（Hemoglobinpathy)与珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血thalassemia)

血红蛋白（Hemoglobin—Hb

）结构和量异常引起的疾病一．正常Hb的组成、结构及遗传控制第2页,共40页，2024年2月25日，星期天3

１．Hb的分子结构

结合蛋白：血红素＋珠蛋白（Heme)(globin)一条肽链＋一分子血红素Hb单体４个Hb单体球形四聚体第3页,共40页，2024年2月25日，星期天4第4页,共40页，2024年2月25日，星期天5第5页,共40页，2024年2月25日，星期天62．Hb种类

1)多肽链种类分两大类：

链（类

链）：

、

----141个氨基酸组成

β链（类β链）：、、、(G

、A

）

-----146个氨基酸组成

珠蛋白链（６种）：、、、、、第6页,共40页，2024年2月25日，星期天72)Hb类型（6种）：胚胎Hb：HbGowerⅠ

2

2

(妊娠12周内)HbGowerⅡ

2

2

HbPortland

2

2

胎儿Hb：HbF

2

2成人Hb

：Hb

A

2

2

97～98%Hb

A2

2

22～3%

HbF＜1%第7页,共40页，2024年2月25日，星期天83.人类珠蛋白基因结构和表达类珠蛋白基因簇类珠蛋白基因簇两类1)类珠蛋白基因簇:16pter-P13.2

2

1

2

1

基因有两个:

1、

2每个正常个体：

2

1

2

1

1

2/

1

2

-LCR(locuscontrolregion)θ第8页,共40页，2024年2月25日，星期天92)类珠蛋白基因簇:

2

G

A

1

-LCR11p15.4-pter第9页,共40页，2024年2月25日，星期天103)珠蛋白基因结构

1313299100141

13031104105146

基因：

基因：

exon

IVS-1(Interveingsequence)IVS-

2第10页,共40页，2024年2月25日，星期天114．Hb的发育演变与遗传控制

2

1

2

1

G

A

1

胚胎Hb胎儿Hb成人HbHb类型珠蛋白链

GowerⅠHb

2

2基因

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2GowerⅡPortlandHbＦHbＡ２HbＡ转录翻译第11页,共40页，2024年2月25日，星期天12

Hb发育演变与遗传控制的特点⑴胚胎早期先合成

和

→HbGowerⅠ

同时或稍后合成

和

→GowerⅡ、Portland⑵12周时

和

逐渐消失，

链迅速增加，

开始合成，HbF为主。⑶妊娠末期和出生不久，

链迅速降低，

链迅速增加，HbA为主。第12页,共40页，2024年2月25日，星期天13图：正常人体发育过程中珠蛋白肽链合成的演变第13页,共40页，2024年2月25日，星期天14二．Hb病的分类和分子基础（Hb变异体）

Hb病的分类异常Hb病：基因突变导致珠蛋白结构改变地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常（一）异常Hb病Hb变异体（异常Hb的分子基础）附：Hb描述符号和电泳诊断（参P126）

⑴单个碱基的替代（90%）HbAHbSHbC/A21234第14页,共40页，2024年2月25日，星期天15①错义突变：原密码子→另一密码

例：HbS（镰形细胞贫血症）

②无义突变：原密码子→终止密码例：HbMckees-Rock144AAGUAUCACUAA→AAGUAACACUAA赖—酪—组—终止赖—终止谷氨酸缬氨酸6

GAA→GUA第15页,共40页，2024年2月25日，星期天16例：HbConstantSpring

--141CGUUAA→--CGUCAAGCU----UAA173精—终止精—谷胺—丙------谷⑵移码突变：增加或减少一或几个碱基对例：HbWayne

137ACCUCCAAAUACCGUUAA

苏—丝—赖—酪—精

142ACCUCAAAUACCGUUAAG-----CGGUAG147苏—丝—冬胺—苏—缬—赖-------精缺失C③终止密码突变：终止密码→编码氨基酸密码第16页,共40页，2024年2月25日，星期天17⑶密码子缺失或插入（整码突变）：增加或减少一或多个密码子

例；HbGumHiu89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG-----丝—谷—亮—组—半胱—门冬—赖—亮—组—缬---919598

AGUGAGCUGCACGUG8990969798----丝—谷—亮—组—缬----91-95密码子缺第17页,共40页，2024年2月25日，星期天18⑷融合基因（fusiongene)：由两种非同源基因的部分片断因不等交换联接而成的基因。

参下图

第18页,共40页，2024年2月25日，星期天19

G

A

G

A

G

A

G

A

G

A

图4—14血红蛋白融合基因形成机理

链HbLeporeHbanti-LeporeN端C端

第19页,共40页，2024年2月25日，星期天202．异常Ｈb病的类型⑴镰形细胞贫血症（sicklecelldisease)（ＨbＳ）

临床症状：Hb溶解度低，红细胞镰变，血管阻塞，腹部疼痛，脾肿大，严重的慢性溶血性贫血患者多在成年期死亡。遗传特点：

s

sAR

6

GAA（谷氨酸）→GUA（缬氨酸）诊断：1)用RFLP诊断（后详述）2）血涂片“镰变试验”阳性

第20页,共40页，2024年2月25日，星期天21第21页,共40页，2024年2月25日，星期天22第22页,共40页，2024年2月25日，星期天23第23页,共40页，2024年2月25日，星期天24(2)HbC病症状：轻度溶血性贫血，肝脾肿大，遗传特点：

c

cARHbC(

6谷→赖

)（3）HbM遗传性高铁Hb血症症状：HbMboston(

58组→酪）酪氨酸占据血红素Fe配基位置，高铁状态，失去结合氧的能力，组织缺氧，紫绀。遗传特点：AD第24页,共40页，2024年2月25日，星期天25(4)ＨbBristol不稳定血红蛋白病症状：

链上的67位缬氨酸被天冬氨酸替代后，使Ｈb分子构型改变，导致Ｈb变性沉淀，形成亨氏小体（Ｈeinz）。致溶血性贫血，黄疸，脾肿大。

Ｈeinz小体遗传方式：AD第25页,共40页，2024年2月25日，星期天26（二）珠蛋白生成障碍性贫血或

地中海贫血（地贫）（Thalasemias，Thal)概念：因基因突变致珠蛋白或链量不足或缺引起的疾病。分类

地中海贫血：链合成不足或缺陷

地中海贫血：链合成不足或缺陷特点：或链不平衡，ＨbＡ↓都表现为低色素性贫血第26页,共40页，2024年2月25日，星期天27１．珠蛋白生成障碍性贫血（

地贫）正常人：

2

１／2

１

2

1

2

1

⑴

地贫的类型：纯合子杂合子

地１(o地贫)

地２(＋地贫)–

／–

–

／

––／––––／

第27页,共40页，2024年2月25日，星期天28⑵

地贫的临床类型：

①HbBart’胎儿水肿综合症（hydropsfetalissyndrome)

４个基因受累，为地１纯合子（--/--）

临床表现：胎儿水肿，死胎或新生儿死亡

Hb特点：P

––／

×––／

配子––

––

无HbF、HbA、HbA280%为HbBart’s(

4)对氧亲和力高第28页,共40页，2024年2月25日，星期天29第29页,共40页，2024年2月25日，星期天30第30页,共40页，2024年2月25日，星期天31②HbH病

3个基因受累，为杂合子（--/-）临床表现：中度贫血，黄疸，肝脾大。

Hb特点：HbA↓，HbA2↓

HbH（

4

）（易沉淀）占5～30%，少量为HbBart’s第31页,共40页，2024年2月25日，星期天32③轻型地贫2个基因受累

临床表现：轻度低色素性小细胞血象或无症状

患者基因型：地1杂合子（--/）地2纯合子（-/-）

④静止型地贫

1个基因受累患者为地2杂合子（-/）无症状第32页,共40页，2024年2月25日，星期天33⑶地贫的分子遗传基础（简）P129非缺失型（微缺失型）（点突变），括：LCR、E和I拼接信号、终止密码等部位的碱基替代、插入、缺失、移码突变等。缺失型：括

、基因及LCR大范围缺失。（参图p130第33页,共40页，2024年2月25日，星期天34

1

2图4—15类基因簇缺失类型种族或地区类型中国人、

+

黑人融合基因地中海人右缺失

+

中国人

2缺失左缺失地中海人（罕见）0地中海区人（罕见）

0东南亚人（常见）0地中海区人（常见）

0北欧人0菲律宾人0

-LCR第34页,共40页，2024年2月25日，星期天352．

珠蛋白生成障碍性贫血（地贫）

Hb特点

HbA↓，HbＦ↑，HbA2↑

按临床症状分类：1)0珠蛋白生成障碍性贫血(重型地贫)：(thalassemiamajor)基因型：(

地/

地)（纯合子）症状：严重的进行性溶血性贫血，发育障碍