丁基苯酞研发的实践体验-冯亦璞

正式品名：丁苯酞商品名：恩必普化学名：dl-3-正丁基苯酞英文名称：Butylphthalide或Dinbente结构式：创新药丁基苯酞的研制丁基苯酞研究历程:1987年开始脑缺血研究。1993年申请了创造专利保护。1993完成临床前研究。1994年通过北京市卫生局审批。1995.5--1996.5通过卫生部药政管理局审批。1996.6--1999.9由北京协和医院神经科完成I期临床试验和Ⅱ期临床预试验(60例),用药组有效率85％,抚慰剂组有效率59％。1999.12--2002.3以北京协和医院为组长单位，会同全国12家著名的临床药理基地，完成了治疗中度急性缺血性脑卒中的Ⅱ、III期临床试验，恩必普的有效率分别为70.3%和63.9%,。抚慰剂组为40.0%2002.9获得SFDA颁发的新药证书和试生产文号批件2003.8至今，以北京协和医院为组长单位，全国83家三甲医院参加的IV期临床试验已完成。2005.2获“准”字号批文，恩必普已上市。工程基金

国家科委1035工程重大工程基金“抗脑缺血药丁基苯酞的研究”(№94-ZD-01,1995～2001)国家自然科学基金重大工程子课题“光学活性丁基苯酞及其衍生物的化学和生物活性研究”(№29790122,1997～2001年)3.国家开展方案委员会的“国家一类新药丁苯酞原料及制剂高技术产业化示范工程”工程资助(计高技[2002]2269号)。4.国家“十五”863重大科技专项“创新药物与中药现代化”工程的支持(2002AA2Z3101,2002,11～)丁苯酞开发的背景和依据死亡率和致残率很高经济负担和社会负担脑卒中的防治已成为医药卫生工作中的重要课题脑卒中流行病学治疗药物现况溶栓药rt-PA〔组织型纤溶酶原激活剂〕，治疗时间窗〔3小时〕使95%以上的患者无法得到治疗，且有颅内出血高的风险。脑保护药(-)因此临床上急需一种平安有效、治疗窗较宽的药物用于脑卒中的治疗。芹菜〔ApiumGraveolensLinn.〕民间用于降压等。国内外对芹菜的化学成分研究有一些报道，但未见在治疗脑血管疾病方面的研究。左旋丁基苯酞〔即芹菜甲素〕是芹菜及其籽中的有效成分之一。从芹菜籽中别离出左旋丁基苯酞，由于直接提取药源有限,后来合成消旋正丁基苯酞,它的化学结构与芹菜中所含的芹菜甲素相同,均用作抗惊药研究。丁基苯酞的研制但毒性剂量和有效剂量接近，治疗指数小，无法开发成抗癫痫药物。脑缺血和癫痫在病理上有某些共同之处，推测丁苯酞可能对脑缺血有治疗作用，丁基苯酞是源自天然食药两用的芹菜,易被患者接受。经10余年系统研究,完成丁苯酞的临床前研究。发现丁基苯酞有独特的治疗脑卒中的作用。一类创新药丁基苯酞的研究内容

一、丁基苯酞(NBP)的药效学改善脑能量代谢。缩小脑缺血动物脑堵塞体积。能減轻脑水肿。改善缺血区脑血流和脑微循环。能抗血小板聚集和抗血栓的作用等。丁基苯酞能明显改善大脑中动脉阻断(MCAO)大鼠纹状体血流。(用氢去除法，将氫电极插入纹状体,缺血后10min给药)Effectofpost-treatmentwithNBPonbloodflowvelocityofpialarterioleintMCAOrats****************ChangeofpialarteriolediameterinMCAOratswithNBPpretreatmentDrugischemianorm**********************************************Timeafterdrugs(min)Timeafterischemia(min)丁基苯酞能明显抑制花生四烯酸引起的血小板聚集丁基苯酞能明显抑制ADP引起的血小板聚集临床试验丁基苯酞II,III,期临床试验

北京协和医院主持,全国13个医院参与,共560例，按我国药审中心的方法要求进行严格评价疗效。有效率:(根本痊愈+显著进步):治疗组70.3%对照组40.4%;

丁基苯酞IV期临床试验北京协和医院主持,全国有83家医院参与,共2000例.为降低不良反响,服药剂量由原来的800mg/日降低到400mg/日.现总结2000例疗效如下；有效率为75.1%,与II,III期的临床疗效相似。不良反响降低:肝转氨酶(ALT,AST)升高由原来的18％和7.5%降为4.7％和1.44%,且停药后可恢复.

丁基苯酞抗脑缺血损伤的多种

作用机制(一)改善线粒体功能:

线粒体控制细胞存亡起关键作用。它构成了死亡控制中心。(呼吸链复合酶IV活性,膜流动性,膜电位,ATPase,Bcl-2,细胞色素

c,MDA,抗氧化酶如SOD,GSH-Px等)抑制细胞凋亡抑制谷氨酸释放丁基苯酞抗脑缺血损伤的多种

作用机制(二)增加内皮细胞NO,eNOS,PGI2,(与增加rCBF有关)降低[Ca2+]i(抑制细胞内钙库释放)抑制炎症,抑制粘连分子保护神经细胞〔高K+，低糖低氧，NMDA，H2O2，Aβ〕脑保护作用是通过多种作用机制，以干预脑损伤的多个病理环节。Effectofdl-NBPontheactivityofcomplexIVof

respiratorychaininMCAOratsbrain(n=4-6).

dl-NBPwasadministrated10minbeforeischemia.Respi.

Effectofdl-NBPonmitochondrialmembrane

fluidityinMCAOratbrain.Mean

SD,n=4.

Mit.*Effectofd-,l-,dl-NBPonthedecreaseofmitochondrialmembranepotentialinfetalneuronalcellssubjectedto3h-hypoxia/hypoglycemia.n=4.

Deathstimuli[Ca2+]i,ROS,ceramide)MitochondrialdysfunctionCytochromecreleaseCaspase3

ApoptosisCaspasesubstrates(PARPetc.)(DNAfragmentation)CellapoptosisEffectsofNBPonPGI2productionofBAEC(牛主动脉内皮细胞)

andBCEC(牛脑微动脉内皮细胞)

##*********BAECBCECAspAsp应用现代先进科技手段，在整体动物、细胞、分子生物学水平上的研究说明：恩必普具有多种作用机制(通过多个靶点)，最主要的是通过增加缺血区脑血流，改善脑微循环，到达挽救半暗带的目的，这与国内外同类药物作用于单一靶点不同，这种独特的作用机制在国内外药物中属首创。小结与国内外同类药物比较对脑卒中病灶的治疗改善脑血循环溶栓降纤抗凝抗血小板其他：中药制剂脑保护国内外脑缺血药物研究近况1.改善脑血流的药物

溶栓药:

rt-PA(重组组织型纤溶酶原激活剂)

FDA批准,时间窗3h内,颅内出血6.4%

溶栓效果优于尿激酶

尿激酶,6h内,“九五”攻关随机双盲研究

初步结果(+)

原尿激酶,链激酶(-)降纤药:降纤酶、巴曲酶可改善急性患者近期神经功能及日常生活能力〔需注意出血倾向〕蚓激酶等，Ancord需要进一步临床研究

抗凝药:低分子量肝素,有争议，一般用于辅助治疗肝素,要注意颅内出血抗血小板药:阿司匹林(IST、CAST)，AbciximabGPIIb-IIIa受体等

改善毛细血管血流:

Pentoxifylline

2.保护脑组织的药物(一)钙阻断剂尼莫地平，氟桂嗪等钙螯合剂DP-b99自由剂去除剂Ebselen,Tirilazad

脑保护剂(二)GABA冲动剂氯甲噻唑谷氨酸拮抗剂:AMPA拮抗剂:(GYKI52466,NBQX,YM90K,YM872,ZK-200775);Kainate拮抗剂:(SYM2081);NMDA拮抗剂(Selfotel;LubeluzoleCerestat;CP-101,606;Dextrorphan;Dextromethorphan;Magnesium;Memantine;MK-801;Remacemide;Ifenprodil;ACEA1021;GV150526

生长激素;白细胞粘附抑制剂;N0抑制剂;阿片拮抗剂;5HT冲动剂;钠通道阻断剂;钾通道阻断剂>37个实验性脑保护剂，进行>114个临床试验,无一有效。推测其疗效不好的原因可能是单个靶点。其它:

中药制剂：血栓通、血塞通、三七、川芎嗪、銀杏制剂、灯盏花等制剂，但缺乏严格的临床评价。脑保护剂(三)丁基苯酞涵蓋了上述两类作用，这在国内外是独一无二的。

1.改善脑血流的药物

2.保护脑组织的药物(神经保护剂)

恩必普(丁基苯酞)是那种类型的药物是脑能量代谢改善剂？是脑循环改善剂？抗血小板聚集剂？自由基去除剂?丁基苯酞究竟是那类药:应按丁基苯酞的作用性质来定位，它是个创新药，不是仿制药。所以不能模仿国外药品定位。纵观国际药物的开展史，一个全新药物的诞生，往往代表着一个全新的类型。恩必普类型定位:增加缺血区脑血流,保护脑组织，挽救半暗带。对多靶点药物的看法中草药复方或单方√中草药多成分提取物√单一成分化合物？有不同说法*这个药有这么多作用机制,说明这个药无作用!*国外没有这么多作用机制的药物*你假设提出多靶点作用,可能别人不信。*药厂印的册子只提几种能接受的作用。寻找单靶点药物的不合理性在多数情况下，特别是CNS疾病,包含多种功能异常，有多种功能异常蛋白彼此失衡而紊乱。一个药物很强靶向一个蛋白，该蛋白的活性域(activedomain)可与其它蛋白共享。一个药物可靶向具多生理功能的多效性的细胞因子或其它蛋白，导致多个