恶性肿瘤与血栓

关于恶性肿瘤与血栓

静脉血栓与恶性肿瘤1865年Trousseau即报道静脉血栓出现于恶性肿瘤无症状时。1965年MDAnderson首先发现子宫颈癌术后发生PE。1982年MDAnderson开始应用肝素预防恶性肿瘤术后及化疗后DVT和PE。第2页,共47页，2024年2月25日，星期天

PE和DVT发生率逐年上升，美国2007年统计上升了3倍,日本2008年统计上升了3.5倍。恶性肿瘤患者的PE和DVT比非肿瘤人群高出6倍。第3页,共47页，2024年2月25日，星期天

日本妇产科学会统计19912007年十五年中子宫切除患者PE增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍。而恶性肿瘤患者的PE发生率为7倍，高出良性疾病16倍。~第4页,共47页，2024年2月25日，星期天

临床上易形成血栓的恶性肿瘤各种恶性肿瘤的血栓发生率有明显不同。恶性脑肿瘤、卵巢恶性肿瘤、胰腺癌、大肠癌患者发生率最高，肺癌近年也有所增加,肝癌发生率最低。

日本ACCP资料10,2008第5页,共47页，2024年2月25日，星期天恶性肿瘤手术切除发生PE是非癌症患者的3倍以上。子宫体癌、卵巢癌由于清除造成骨盆内静脉压迫和挤压易发生PE和DVT。第6页,共47页，2024年2月25日，星期天抗癌药物

铂类、烷化剂、蒽环类、紫杉类等细胞因子

GM-CSF，G-CSF，M-CSF，EPO,TPO第7页,共47页，2024年2月25日，星期天中心静脉导管由于金黄葡萄菌感染也易发生血栓。第8页,共47页，2024年2月25日，星期天病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。第9页,共47页，2024年2月25日，星期天

临床诊断：化疗后肺感染，左心衰竭。

第10页,共47页，2024年2月25日，星期天第11页,共47页，2024年2月25日，星期天第12页,共47页，2024年2月25日，星期天第13页,共47页，2024年2月25日，星期天第14页,共47页，2024年2月25日，星期天

进行局部解剖死因：肺静脉栓塞。第15页,共47页，2024年2月25日，星期天

癌症发生血栓基础原因单核巨噬细胞系统的宿主细胞和癌细胞互相作用，释放细胞因子，造成血管内皮损伤而产生血栓。肿瘤细胞和单核巨噬细胞相互作用活化了血小板、X因子、Ⅶ因子，形成凝血活酶而产生血栓。

第16页,共47页，2024年2月25日，星期天肿瘤细胞表达组织因子促进血栓形成。腺癌细胞的颗粒凝血活酶部分产生促进X因子活化而易产生血栓。

第17页,共47页，2024年2月25日，星期天

癌症对凝血的影响组织因子的表达凝血机制通路激活第18页,共47页，2024年2月25日，星期天凝血因子上调（Ⅷ因子、纤维蛋白原↑）血小板增多纤维蛋白溶解减弱第19页,共47页，2024年2月25日，星期天增加内皮的致血栓性减少生理抑制物下调凝血酶调节蛋白第20页,共47页，2024年2月25日，星期天“高危”的定义VTE危险评分≥4Points:

癌症

3(ICDcodes)

曾患

VTE

3(ICDcodes)

易栓症

3(FVLeiden;ACLA)

大手术

2(>60minutes)

卧床

1(‘bedrest’order)

高龄

4(>70years)

肥胖

1(BMI>29Kg/m2)HRT/OC

1(orderentry)KucheN,etal.NEnglJMed,2005;352第21页,共47页，2024年2月25日，星期天癌细胞有关的止血调节因子蛋白水解酶膜蛋白/细胞膜关连物质成长因子其他凝固系统癌细胞来源蛋白核酸TF，PAR黏蛋白纤溶系统T-PA，PAⅠ-Ⅱ，MMP血栓烷ⅡuPAR血小板系统可识别凋亡细胞的物质TF促凝蛋白血管新生系统MMPTFVEGF其他黏蛋白第22页,共47页，2024年2月25日，星期天癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成癌细胞

(炎症性细胞因子TNF-α,IL-1)血小板激活·凝集TF-FⅦa-FXa活化血管内皮细胞活化TNF-α,IL-1白细胞堆积PARPAR纤维蛋白网凝血酶P-selectinIL-8vWF释放PAR凝血酶和PAR活化第23页,共47页，2024年2月25日，星期天癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成补体，PAF，LT，IL-8白细胞活化堆积补体活化凝血酶白三烯癌

CD11/CD18，VLA-4，SLX，L-selectinP-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1癌炎症性细胞因子IL-1，TNF，IFN补体、活性酸素和微循环障碍游走血管内皮细胞活化活化活性酶iNOS破坏血栓红细胞破坏血红素活性酸素第24页,共47页，2024年2月25日，星期天血管新生增殖因子血小板活化血管新生抑制因子血液凝固系统和血管增生F2F1+2aaATAT凝血酶凝血酶原

VEGFreceptor表达血管生成素产生（内皮细胞）

VEGF游离（血小板）内皮细胞的通透性增强血管平滑肌的PDGF，TGFb产生FibrinogenbFGF游离（内皮细胞）

PA，PAI游离（内皮细胞）

ProMMP2活化内皮细胞的增殖基质、基底膜的分解Fibrin

F1+2:prothrombinfragment1+2，F2:prothrombinfragment2，AT:antithrombin，aaAT:antianglogenicantithrombin(ThrombosisandCirculationVol13，p23，2005）凝血酶第25页,共47页，2024年2月25日，星期天血液血管新生Vol.18,No.10,2008CancercellMonocyte/MØFibrinClotDICDVTDIC/MOFMicrothrombiFormation→Microcirculation↓↓ATⅢ↓(Liver)TcellFibrinClotECsdamageFⅡaFⅡIL-6↑PAI-Ⅰ↑↑FXFXaFVFⅦFⅦaoxgenfreeradicalelastaseTM↓TF↑TF↑TF↑TM↓TF↑FXFⅡaFⅡFXaFVTFTFTFIL-1,TNFTFCancercellTFTFTFTumorantigenImmunecomplexG-CSF,TNFTFTFECsPMN第26页,共47页，2024年2月25日，星期天日本恶性肿瘤妇产外科手术和

术后发生肺栓塞（PE)的频率（日本［2000～2004.4］）病例数（N）

发生病例数(N)频度（%）子宫体癌胰腺癌食道癌肺癌直肠癌胃癌大肠癌

1,421

78

745

102

3051,251

1,243

68

3

24

3

5

16

64.79

3.85

3.22

2.94

1.641.280.48最高高高高中中中第27页,共47页，2024年2月25日，星期天消化系统癌症患者发生频率（未预防治疗）文献循证（%）循证（%）子宫体癌

食道癌

胃癌4.62

3.22

1.11

6.2

–

0.16

胰腺癌

结肠癌

直肠癌

肝囊癌

肝脏癌

3.85

0.57

1.55

–

–

5.8

1.63

2.78

2.5

0.91

合计

1.50

1.53第28页,共47页，2024年2月25日，星期天消化系统癌VTE主要病因血流滞留长期卧床（术后、再发时）腹水所致血管压迫血管内皮细胞障碍抗癌剂治疗、放射线治疗血管新生抑制剂手术、廓清操作癌细胞所致血管内皮细胞的抗血栓性能低下凝血系统亢进术后的高凝状态癌细胞使血小板的激活Tumorprocoagulant(tissuefactor等）细胞因子（Ⅱ-1，TNF，VEGF）第29页,共47页，2024年2月25日，星期天各种恶性肿瘤患者VTE比例患者特点危险评分子宫体癌卵巢癌胃癌胰腺癌2肺淋巴瘤1睾丸癌1血小板计数≥350×109/L

1血红蛋白<100g/L

1白细胞计数>11×109/L

1体重指数≥35Kg/m2

1AdaptedfromKhorana,etal.Blood2008,111:4902-4907第30页,共47页，2024年2月25日，星期天急性静脉血栓栓塞（VTE）深静脉血栓(DVT)肺

栓

塞(PE)第31页,共47页，2024年2月25日，星期天VTE治疗指南（AHS2008年12月）

起始治疗

皮下注射肝素

逐与VK拮抗剂重叠

再过渡到二级预防治疗

通常需治疗3-12个月。

低分子量肝素未级分肝素磺达肝癸钠（安卓）第32页,共47页，2024年2月25日，星期天抗凝治疗基于两种药物，肝素和华法林，它们早在60多年前便已引入。肝素为快速起效的肠外抗凝药，而华法林则是一种可长期使用的有效口服抗凝药。然而，基于这两种药物的局限性，需要抗凝患者的数目大且不断增长，以及凝血系统生物化学的进展，都促使药品工业不断努力开发新的药物。新的肠外抗凝药物包括广泛使用的低分子量肝素、磺达肝癸钠和凝血酶直接抑制剂。第33页,共47页，2024年2月25日，星期天新的抗凝血药的药代动力学特性药物代谢半衰期剂量监测阿加曲班100%肝45min0.75μg/kg/min

1.5-3.baselinePTT

比伐卢定75%蛋白25min0.125mg/kgbolus1.5-2.5.baselinePTT25%肾水解0.125mg/kg/hr磺达肝癸钠100%肾18hrs0.1mg/kgoncedaily

0.5-1mg/L4hourspost-dose

第34页,共47页，2024年2月25日，星期天最常见的血栓及其诊断的实验室研究血栓实验一线检查因子ⅤLeiden突变PCR或凝血试验筛查凝血酶原突变20210PCR

抗凝血酶缺乏症显色或凝血试验蛋白C缺乏显色或凝血试验

蛋白S缺乏凝血试验或游离和总蛋白

S抗原的免疫吸附试验高同型半胱氨酸血症空腹同型半胱氨酸高脂蛋白（a）酶联免疫吸附试验抗磷脂抗体磷脂为基础的凝血试验，（PTT、DRVVT或者StaclotLA）使用外源性磷脂验证试验的抗体酶联免疫吸附试验法检测针对心脏和β2糖蛋白的IgG及IgM

因子Ⅷ增高一步凝血试验，显色法二线检查*纤维蛋白原异常血症凝血试验（Clauss法），免疫监测，凝血酶时间

因子Ⅸ、Ⅺ增高一步凝血试验*如果高度怀疑易栓症且一线检查正常第35页,共47页，2024年2月25日，星期天血栓形成倾向与凝血激活标志物作为儿童及成人静脉血栓栓塞预后预测因素的引文概括预测因素预后成人文献儿童文献

急起病后3~6月D二聚体升高VTE复发，PTS56-585缩略词：VTE，静脉血栓栓塞；PTS，血栓综合征；内在抗凝缺陷VTE复发20-2363纯合子莱顿Ⅴ因子VTE复发32，3763纯合子凝血酶原G20210AVTE复发——凝血酶原G20210AVTE复发—64Ⅷ因子升高VTE复发，PTS445高半胱氨酸症VTE复发48—抗磷脂抗体综合征VTE复发50-5366，69，70各种血栓形成倾向VTE复发35，54，5563

急性D二聚体升高VTE复发，PTS—5第36页,共47页，2024年2月25日，星期天癌症手术患者治疗计划高龄女性患者进行骨盆内手术后易发生血栓。肝素在癌症术后预防血栓治疗发生PE减少。低分子肝素和肝素预防同样有预防血栓的作用。第37页,共47页，2024年2月25日，星期天子宫体癌及卵巢癌患者术前及术后可应用肝素一日三次或一日二次，两者无差别。第38页,共47页，2024年2月25日，星期天一般癌症外科手术可给予低分子肝素5000单位，一日一次即可以。2500单位也有效。第39页,共47页，2024年2月25日，星期天妇科领域静脉血栓症预防指南妇产科领域预防法低危险度30分以内的小手术早期离床、积极活动中危险度激素疗法中患者良性疾患手术（开腹，腹腔镜）弹力袜（ES)间歇性空气压迫法（IPC）高危险度骨盆内恶性肿瘤根治术静脉血栓塞栓症或者既往有血栓性因素的良性疾患手术肝素或低分子肝素（LDH)最高危险度静脉血栓栓塞症血栓性因素的恶性肿瘤手术IPC+LDH或ES+LDH第40页,共47页，2024年2月25日，星期天关于日本症状性肺塞栓症·致死性肺塞栓症的频度（未预防治疗）症状性肺塞栓症（%）致死性肺塞栓症（%）妇产科领域胸部外科领域腹部外科领域胸·腹部外科领域

3.721.150.320.18

1.10.340.030.07第41页,共47页，2024年2月25日，星期天肝脏乳房甲状腺血液肿瘤脑肺子宫消化管卵巢肾脏前列腺胆囊膀胱肾上腺95%confidenceinterval

PE的频度（%）恶性肿瘤PE合并频度024680.773.035.39第42页,共47页，2024年2月25日，星期天恶性肿瘤化疗后预防VTE指南脑、脊髓手术和出血有活动性出血血小板减少（<50×109/L）血小板功能低下近期大手术（有出血可能）凝血障碍硬膜外麻醉NOYES肝素

5000IUSC3次/日低分子肝素

5000IUSC/日IPCES第43页,共47页，