临床药代动力学

关于临床药代动力学生理条件的改变病理改变直接影响药物的体内过程对药物代谢动力学的影响较大的疾病1，肝功能障碍2，肾功能障碍3，充血性心力衰竭概述4，内分泌疾病第2页,共41页，2024年2月25日，星期天第一节肝功能异常时临床药物代谢动力学的改变肝脏疾病时影响药物代谢动力学的因素1.CYP含量和活性下降2.肝清除率下降3.药物与血浆蛋白结合率降低4.肝血流量减少5.首关效应低下和生物利用度增加第3页,共41页，2024年2月25日，星期天一、CYP含量和活性下降急性肝病时CYP活性几乎不发生变化或轻度改变慢性肝病、肝硬化时CYP活性明显下降在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为正常肝的63％、36％和47％(一）CYP含量减少（二)CYP的活性下降肝硬化时CYP的总量以及CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低第4页,共41页，2024年2月25日，星期天二、肝清除率下降肝疾患时肝清除率明显降低肝血流量大幅度下降肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致CYP的量和功能明显降低，肝内在清除率下降正常人（h）肝硬化（h）氯霉素地西泮茶碱4.646.66.010.45105.628.8肝硬化时半衰期延长的药物加大了药物中毒的危险性第5页,共41页，2024年2月25日，星期天三、药物与血浆蛋白结合率降低原因：1、肝脏功能障碍，肝脏的蛋白合成功能下降2、内源性抑制物蓄积内源性抑制物:血浆中游离脂肪酸、胆红素、尿素内源性抑制物能与药物竞争血浆蛋白的结合部位危害：血浆中游离型增多，容易导致药物过量和中毒第6页,共41页，2024年2月25日，星期天四、肝血流量减少肝硬化时肝血流量减少的原因正常人肝血流量为心输出量的1/4，约1.5L/min肝血流的75%由门静脉供给，25％来自肝动脉肝硬化时由于肝外侧枝循环的形成，门静脉血流的50－75％不经肝而进入大循环，导致肝血流量明显减少。第7页,共41页，2024年2月25日，星期天利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：CLH＝Q×fu×CLint/(Q+fu×CLint)（式1）Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CLint为内在清除率（intrinsicclearance）CLint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药物浓度的比值当fu×CLint>>Q时，根据式1，

CLH＝Q

即药物的肝清除率与肝血流量相等。

符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物（flow－limiteddrug）

当fu×CLint<<Q时，根据式1，CLH＝fu×CLint

符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacity－limiteddrug）

第8页,共41页，2024年2月25日，星期天肝代谢活性限速药物，由于CLH＝fu×CLint，与肝血流量无关即使在肝硬化时肝血流量减少，肝清除率的变化也不明显例：肝硬化时肝代谢活性限速药物华法令的肝清除率下降不明显对于肝血流限速药物，由于CLH＝Q

肝血流量明显减少时肝清除率也随之显著下降肝血流限速药物利多卡因第9页,共41页，2024年2月25日，星期天五、首关效应低下和生物利用度增加导致药物的首关效应低下的原因1，肝硬化时门静脉回流受阻，肝血流量减少2，肝内在清除率降低3，肝摄取比下降导致生物利用度增加的原因首关效应低下肝高摄取药物如拉贝洛尔、利多卡因、普萘洛尔、喷他佐辛等首关效应明显，AUC和生物利用度增加显著甲苯磺丁脲、茶碱等几乎无首关效应的药物，其AUC和生物利用度变化不明显第10页,共41页，2024年2月25日，星期天常见的有明显首关效应的药物维拉帕米尼非地平氯丙嗪地尔硫卓右丙氧芬喷他佐辛拉贝洛尔哌甲酯异丙肾上腺素阿司匹林吗啡哌唑嗪利多卡因硫酸甘油乙酰氨基酚哌替啶米帕明色甘酸钠普萘洛尔氯美噻唑阿普洛尔氢化可的松多塞平左旋多巴咪达唑仑美托洛尔螺内酯去甲替林丙米嗪甲睾酮第11页,共41页，2024年2月25日，星期天基于药代动力学的改变，肝疾患用药时的注意事项1.药物的肝清除率下降、2.蛋白结合降低3.Cmax和AUC增大4.药物的血浆半衰期延长药物在体内蓄积为了安全有效用药，肝病时应对其剂量进行调整第12页,共41页，2024年2月25日，星期天第二节肾脏功能异常时人体临床药物代谢动力学肾脏功能异常影响肾小球滤过率及肾血流量、肾小管分泌以及肾小管重吸收，从而改变药代动力学过程（一）药物的吸收减少以及生物利用度改变

肾功能障碍尿毒症胃炎消化道管壁水肿药物的吸收减少肾功能障碍肾脏对废物的排泄功能下降

血氨和胃内氨浓度升高胃内容pH升高

药物的解离度发生变化影响口服药物从胃肠道的吸收生物利用度降低双氢可待因的AUC比正常人的AUC高70％第13页,共41页，2024年2月25日，星期天（二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变药物的血浆蛋白结合率降低原因1，蛋白合成功能下降，产生低白蛋白血症，使蛋白数量减少，药物的蛋白结合位点数下降2，诱发尿毒症的内源性物质(如脂肪酸、芳香氨基酸、肽类等)以及某些药物代谢产物蓄积，从而竞争药物与白蛋白的结合部位3，尿毒症时药物的白蛋白结合部位发生结构或构型改变，使药物的亲和力降低蛋白结合降低游离型药物升高分布容积增大如苯妥英钠、多西霉素、头孢菌素类第14页,共41页，2024年2月25日，星期天肾机能低下时酸性药物的蛋白结合率（％）药物肾机能正常肾机能低下苄星青霉素6644头孢唑啉8569氯贝特9791氯唑西林9580双氯西林9791氟氯青霉素9492呋塞米9694吲哚美辛9090美托拉宗9590萘普生99.899.2戊巴比妥6659苯妥英8874吡咯他尼

9488水杨酸8774磺胺甲恶唑6642华法令9998第15页,共41页，2024年2月25日，星期天（三）药物的代谢发生改变主要经肝脏代谢而消除的药物，在肾功能不全时其消除速度发生变化。氧化反应

安替比林↑苯妥英↑还原反应

乙酰化反应异烟肼↓

普鲁卡因胺↓水解反应

胰岛素↓

肾功不全时消除速度发生改变的肝代谢型药物

主要代谢反应类型药物

消除速度

氢化可的松↓

肼屈嗪↓

普鲁卡因↓第16页,共41页，2024年2月25日，星期天（四）药物的排泄发生改变经肾脏排泄比例高的药物，在肾功能不全时对药物排泄的影响较大经肾脏排泄比例低的药物，其排泄的程度受影响较小主要经肾脏排泄的药物在肾功能不全时PK的变化1，消除变慢、消除半衰期延长肾功能不全时原形药或其活性代谢物蓄积在体内2，Cmax和AUC增大、药理作用增强3，易产生毒性反应第17页,共41页，2024年2月25日，星期天

肾功不全时消除半衰期发生变化的药物

消除半衰期（hr）

阿莫西林1.012.5头孢呋辛1.614.0庆大霉素2.742.0红霉素1.83.2四环素6.065.0环丙沙星4.68.0氧氟沙星5.532.5氟康唑25.0125.0地高辛30.085.0依那普利24.040.0

药物

肾功正常者肾功不全者阿替洛尔6.015.0第18页,共41页，2024年2月25日，星期天（六）血液透析对药代动力学的影响血液透析时，除了对机体有害的物质被排除外，使用中的药物也有被排除的可能

第19页,共41页，2024年2月25日，星期天影响药物在血液透析中被排除的因素1．分子量的大小分子量<500的药物容易在透析中被排除如万古霉素（分子量3300）、肝素（分子量6000～20000）几乎不被透析所清除2．蛋白结合率药物被透析排除的程度随蛋白结合率的增加而减弱普奈洛尔的分子量259，但蛋白结合率高达90％～94％，因此不容易被透析所排除肾功能不全时血浆蛋白量低下，游离型药物的比例增加，因此通过透析膜的比例也增加第20页,共41页，2024年2月25日，星期天3．水溶性水溶性大的药物容易被排除4．分布容积分布容积大的药物一般容易分布在组织中，血液中浓度一般较低，不容易在透析时被排除第21页,共41页，2024年2月25日，星期天基于药代动力学的改变，肾功能不全时给药方案的调整1.肾功能轻度障碍时，药物维持量减为正常量的2/3～1/2，或给药间隔时间延长至正常的1.5～2倍；2.中度障碍时，药物维持量减为正常量的1/2～1/5，或给药间隔延长至正常的2～5倍；3.重度肾功能障碍时，药物维持量减为正常量的1/5～1/10，或给药间隔延长至正常的5～10倍常用的调整剂量方法

1,减少给药剂量而给药间隔时间不变

2,延长给药间隔时间而剂量不变

3,既减少给药剂量又延长给药间隔

第22页,共41页，2024年2月25日，星期天无论哪一种方法都需计算出剂量调整系数(dosageadjustmentcoefficients)，即肾脏排出给药剂量的百分数(或分数)

剂量调整系数=1-F(1-CLcr/100)

CLcr表示病人的肌酐清除率

F代表肾功能正常时经肾脏排出给药剂量的百分数(或分数)

1.可了解肾功能异常时药物经肾脏排出给药剂量的百分数，2.将其与肾功能正常时相比，可间接了解肾功能损害的程度

剂量调整系数的计算公式计算剂量调整系数的意义第23页,共41页，2024年2月25日，星期天尿中排出原形药%肌酐清除率（mL·min-1）01020406080120101.11.11.11.11.11.01.0201.31.21.21.11.11.11.0301.41.31.31.21.21.11.0401.71.61.51.41.31.11.0502.01.81.71.51.31.21.0602.52.22.01.71.41.31.0703.32.82.31.91.51.31.0805.03.73.02.11.71.41.09010.05.74.02.51.81.41.0100

12.06.03.02.01.51.0

剂量调整系数表

第24页,共41页，2024年2月25日，星期天第三节充血性心力衰竭的药物代谢动力学心肌收缩无力心输出量明显减少交感神经功能亢进水、钠储留静脉压升高(一)药物吸收减少充血性心力衰竭时药物代谢动力学改变的原因PK改变充血性心力衰竭肠黏膜水肿、淤血、胃排空速度减慢、肠管蠕动运动减弱、胃肠道分泌液的减少吸收减少、生物利用度降低第25页,共41页，2024年2月25日，星期天(二)表观分布容积减少理论上浮肿而导致血管外组织液增加肝脏淤血导致肝功能下降而使白蛋白合成减少血浆蛋白结合率下降，游离型药物浓度增大表观分布容积增大临床上有效循环血量的明显减少表观分布容积减少给充血性心力衰竭病人投与利多卡因后，其表观分布容积约减少50％第26页,共41页，2024年2月25日，星期天(三)药物的代谢能力下降充血性心力衰竭肝脏淤血、低血氧症营养不良CYP活性下降肝内在清除率下降氨替比林的血浆清除率下降19％，半衰期延长40％。AUC增大32％(四)脏器血流减少，药物消除变慢肝血流量减少肝药酶活性降低，消除速率下降总体清除率减少利多卡因肝清除率下降，血中浓度上升肾血流量减少GFR下降肾清除率减少第27页,共41页，2024年2月25日，星期天(五)首关效应减少、生物利用度增加肝CYP活性降低，肝内在清除率下降而导致肝脏的首关效应减少，生物利用度增加心力衰竭病人口服哌唑嗪后首关效应明显降低，生物利用度增加、t1/2延长、AUC明显增加（六）药物的排泄减少初期代偿肾血流量的低下对肾小球滤过率影响不大肾局部的肾素、血管紧张素被激活，使肾小球输出小动脉的收缩程度大于输入小动脉，导致肾小球高压、肾小球滤过率明显减少而使药物的排泄降低失代偿第28页,共41页，2024年2月25日，星期天第四节内分泌疾病的药物代谢动力学一、甲状腺疾病的药物代谢动力学主要包括甲状腺功能亢进(甲亢）和甲状腺功能低下（甲低）1．吸收甲亢1）胃排空速度加快普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物在小肠的吸收加快2）肠蠕动加快药物吸收增加药物吸收减少甲低消化道运动减弱

某些药物的吸收速度下降普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物的吸收在甲低时减少第29页,共41页，2024年2月25日，星期天2．分布

表观分布容积增加

血浆白蛋白a1一AG血浆蛋白结合率

游离型药物

表观分布容积增加表观分布容积不变

苯妥英钠、茶碱及丙硫氧嘧啶

甲亢甲低

表观分布容积可减少

如地高辛

表观分布容积的减少，可导致血药浓度增高

第30页,共41页，2024年2月25日，星期天3．生物转化

甲亢

肝药酶活性增加

药物代谢速度加快

清除率加大，半衰期缩短

普萘洛尔及美托洛尔的清除率可增加约50％

甲低

代谢速度减慢、清除率降低、半衰期延长

原因与肝药酶活性下降、肝、肾血流量降低有关

如安替比林、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶等药物的半衰期可延长

第31页,共41页，2024年2月25日，星期天4．排泄

甲亢

肾小球滤过率增大及肾血流量增加

尿中排泄率增加

肾小管分泌亢进

如地高辛

甲低

尿中排泄率降低。如地高辛及普萘洛尔

第32页,共41页，2024年2月25日，星期天甲亢和甲低时药物代谢动力学变化的临床意义

甲亢

分布容积加大、生物转化亢进、尿中排泄增加

清除率加大、半衰期缩短

达不到预期的治疗效果

甲低

药物在体内蓄积

分布容积降低、生物转化减弱、尿中排泄减少

药物中毒

第33页,共41页，2024年2月25日，星期天二、糖尿病的药物代谢动力学

1．血浆蛋白结合减少

1）血浆蛋白含量减少

原因2）内源性结合抑制物蓄积游离脂肪酸增加

3）血浆蛋白的糖基化

如苯妥英、地西泮、华法林、利多卡因等

糖尿病病人服用地西泮后产生的血浆蛋白低下可因使用活性炭除去游离脂肪酸后而缓解，说明游离脂肪酸是导致药物血浆蛋白降低的原因之一。

第34页,共41页，2024年2月25日，星期天2．代谢酶活性下降葡醛酸转移酶活性降低

尿苷二磷酸脱氢酶的活性下降

UDPGA（尿苷二磷酸葡萄糖酸）的减少

乙酰氨基酚的代谢降低

3．肾清除率增加

尿流量增加，尿趋向于酸性，使弱碱性药物的尿排泄增加，弱酸性药物的尿排泄减少。

血浆药物蛋白结合率下降，游离型增加，使蛋白结合率高的药物肾清除率增加。

第35页,共41页，2024年2月25日，星期天基于药代动力学的改变，糖尿病用药时的注意事项

糖尿病时药代动力学改变比较复杂，应根据病人的具体情况和药物的特点来调整给药剂量和给药间隔。必要时应进行治疗药物监测。第36页,共41页，2024年2月25日，星期天第五节肥胖者的药代动力学改变肥胖者的药代动力学改变的原因体重明显增加导致药物的分布容积以及肝、肾血流量发生显著变化，从而使药代动力学发生改变。一、清除率增加肾血流量增加，可导致一些药物的总体清除率和肾清除率增加如