化学毒物在体内的生物转运与转化

关于化学毒物在体内的生物转运与转化主要内容第一节化学毒物在体内的生物转运（掌握）一、生物膜与生物转运二、吸收三、分布四、排泄第二节化学毒物在体内的生物转化（掌握）一、生物转化的意义二、生物转化酶三、生物转化类型四、影响化学毒物生物转化的因素（熟悉）第三节毒物动力学（了解）第2页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/20243吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）ADME过程生物转运（biotransportation）－－吸收、分布、排泄生物转化

（biotransformation）－－代谢消除（elimination）－－代谢和排泄第3页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/20244研究ADME过程的意义1、了解毒物在体内的过程2、为中毒机制研究提供线索，阐明单独作用或联合作用及物种差异3、为急救和治疗措施提供参考4、提供接触生物学标志和中毒诊断指标第4页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/20245

第一节化学毒物在体内的生物转运（一）生物膜（biomembrane）：是细胞膜和细胞器膜的总称。●维持细胞内环境的稳定；●参与细胞内外物质的交换及生化反应和生理过程。一、生物膜与生物转运第5页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/20246生物膜特点①流动镶嵌模型；②由脂质、蛋白和糖组成；③厚度约7~9nm。第6页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/20247生物膜结构

1.磷脂双分子层：对水溶性物质具有屏障作用，而对多数脂溶性物质无此作用。2.镶嵌蛋白：载体或组成特殊通道、受体、酶、结构蛋白。3.膜孔：亲水性氨基酸，4nm~70nm。第7页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/20248(二)化学物通过生物膜的转运方式1.被动转运2.特殊转运①简单扩散②滤过①主动转运②易化扩散③其他转运方式：吞噬，胞饮

第8页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202491.被动转运（passivetransport）

外源化学物顺浓度差通过生物膜的过程。（1）简单扩散（simplediffusion）也称脂溶扩散。

特点：不消耗能量，不需要载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。毒理学意义：在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。第9页,共131页，2024年2月25日，星期天不需要载体无饱和性无竞争性简单扩散（脂溶扩散）顺浓度差转运不消耗能量第10页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202411影响因素①扩散效率②脂/水分配系数③解离状态第11页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202412扩散速率R=K×A（c1-c2）/dR:扩散速率，K特定外源化学物的扩散常数，A生物膜的面积，（c1-c2）生物膜两侧的浓度梯度，d生物膜的厚度。第12页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202413脂/水分配系数（lipid/waterpartitioncoefficient）

即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。脂/水分配系数过低或过高的物质均不易跨膜转运。第13页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202414解离状态

处于解离状态的物质极性大，脂溶性差，不易通过生物膜的脂相进行扩散；而处于非解离状态的反之。第14页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202415

外源化学物透过生物膜上亲水孔道的过程。

借助于生物膜两侧的渗透压和液体静压的作用，大量的水可以通过膜孔流过，溶解于水的分子直径小于膜孔的物质被转运。（2）滤过（filtration）第15页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202416意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质可以通过滤过完成生物转运过程。影响因素：化学物的分子大小。

分子量200～60000滤过（filtration）第16页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024172.特殊转运（specialtransport）

为化学毒物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。（1）主动转运（activetransport）

指外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。第17页,共131页，2024年2月25日，星期天需要载体饱和性竞争性主动转运消耗能量逆浓度差转运第18页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202419需有载体参加；外源化学物可逆浓度梯度转运；该系统需消耗能量；载体对转运的外源化学物有特异选择性；可发生竞争性抑制；可饱和。主动转运特点第19页,共131页，2024年2月25日，星期天有机阴离子转运多肽（Oatp）家族；有机阴离子转运蛋白（Oat）家族；有机阳离子转运蛋白（Oct）家族；肽类转运蛋白（Pept）。

几种主动转运系统ATP-结合盒转运蛋白（ABC）超家族：多药耐受（Mdr）蛋白家族；多耐受药物蛋白（Mrp）家族；乳腺癌耐受蛋白（Bcrp）。溶质载体（solutecarriers,SCL）超家族：第20页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202421

利用载体，顺浓度梯度的转运过程，也称载体扩散。（2）易化扩散（facilitateddiffusion）第21页,共131页，2024年2月25日，星期天需要载体饱和性竞争性易化扩散顺浓度差转运不消耗能量第22页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202423①由于不能逆浓度梯度，不消耗能量；②由于利用载体，有一定的选择性、饱和性、竞争抑制性。易化扩散特点第23页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202424吞噬作用：固态颗粒物质如烟、尘等于细胞膜接触后，改变了膜的表面张力，使其外包或内陷，将异物包裹进入细胞。胞饮作用：液态微滴或大分子物质经此方式转运进入细胞。（3）其他转运方式第24页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202425二、吸收吸收（absorption）：是指化学毒物从机体的接触部位透过生物膜进入血液的过程。三条主要途径：胃肠道呼吸道皮肤第25页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202426（一）经胃肠道吸收化学物的吸收可在整个胃肠道进行，但主要是在小肠，其次是胃。吸收方式：主要是简单扩散，也可以通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬作用。弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸收弱碱性物质主要在小肠吸收第26页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202427经胃肠道吸收的影响因素1.胃肠道的酸碱度2.外源化学物的分子结构和理化性质；3.胃肠道的蠕动情况；4.胃肠道中某些物质和菌群（可以改变某些化学毒性）。第27页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202428首过消除（first-passelimination）

指经胃肠道吸收的化学物质，经门静脉系统首先进入肝脏，进行生物转化后，再进入体循环的现象。

意义：可使经体循环到达靶器官的毒物原型数量减少，明显影响其所致毒效应的强度和性质。但有些物质如苯并（a）芘，可通过淋巴管吸收，不需经过肝脏而直接进入体循环分布至全身。第28页,共131页，2024年2月25日，星期天（二）经呼吸道吸收：吸收物质：气态（气体、蒸气）和气溶胶类（烟、雾、粉尘）；吸收方式：简单扩散（气态物等）；吸收速度：迅速（仅次于静脉注射）；第29页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202430血－气分配系数（blood-gaspartitioncoefficient）

是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时，气体在血液中浓度与在肺泡中浓度之比值。

血－气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。第30页,共131页，2024年2月25日，星期天对气态物质的吸收及影响因素

主要通过简单扩散方式吸收影响因素：分压差大吸收速度快；血/气分配系数：当肺泡和血液中气态物浓度达到平衡时，血液与肺泡空气中的浓度比。系数高吸收速度快；溶解度和分子量：脂溶性物质：脂/水分配系数大易吸收；非脂溶性物质：溶解度高，分子量小易吸收。肺通气量和血流量：通气量吸收量；血流量吸收量

第31页,共131页，2024年2月25日，星期天对颗粒物的吸收：主要受颗粒大小的影响。进入呼吸道颗粒物的归宿：>10m，大部分沉积在上呼吸道；5-10m，大部分阻留在气管和支气管；1-5m，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡；<1m，在肺泡内沉积。第32页,共131页，2024年2月25日，星期天不同直径的粉尘粒子在呼吸道中的阻留呼吸性粉尘<15μm－可吸入性粉尘>15μm－非吸入性粉尘上呼吸道支气管细支气管肺泡10～15μm5～10μm<5μm气管第33页,共131页，2024年2月25日，星期天沉积在肺泡内的颗粒物的归宿：吸收进入血液；随粘液咳出；进入淋巴系统；长期存留在肺泡肺泡灰尘病灶或结节。第34页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202435

（三）经皮肤吸收1.穿透阶段：外源化学物穿透皮肤表皮（角质层）的阶段。2.吸收阶段：由角质层进入乳头层和真皮，并被吸收入血。吸收方式：主要是简单扩散。第35页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024361.化学物的理化性质。脂水分配系数接近于1的化学物易于通过皮肤吸收。2.皮肤血流速度和出汗情况。3.皮肤完整性：皮肤的角质层是其限速屏障。4.人体不同部位：由于人体不同的不部位其角质层厚度不同，因此其吸收速度不同。不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底经皮吸收的影响因素第36页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202437

（四）其他途径吸收

腹腔、皮下、肌肉和静脉注射

第37页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202438三、分布（distribution）

分布是化学毒物通过吸收进入血液或其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织细胞的过程。

组织或器官的血流量和对化学毒物的亲和力是影响化学物分布的最关键因素。第38页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024391.不易通过细胞膜的，分布受限，仅存在

血液中；2.能迅速通过细胞膜的，分布全身；3.某些能与蛋白结合、主动转运或高脂溶

性，在机体某部位蓄积。化学物分布后的结局第39页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202440（一）化学物在组织中的贮存蓄积（accumulation）：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。第40页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202441

贮存库（storagedepot）凡是化学毒物蓄积的部位。非靶器官贮存可减轻急性毒性，但形成或增加慢性毒性。多个组织器官可成为贮存库：血浆蛋白贮存库最重要。第41页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202442体内贮存库1、血浆蛋白2、肝和肾3、脂肪组织4、骨骼组织第42页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202443

1、血浆蛋白作为贮存库

结合后的化学毒物由于分子量增大，不能跨膜转运，暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除过程和延长化学毒物的毒作用。第43页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202444

化学毒物与血浆蛋白结合可降低血游离型化学毒物浓度，此可能增加胃肠道或肾小管与血液的浓度梯度，增加从胃肠道或肾小管向血液的扩散。

化学毒物与血浆蛋白结合是可逆的，与血浆中游离型化学毒物形成动态平衡。游离型化学毒物转运到靶部位产生毒作用，游离型化学毒物浓度与毒作用强度相关。第44页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202445

不同的化学毒物与血浆蛋白的结合是有竞争性的，结合力更强的化学毒物可取代已被结合的化学毒物，使之成为游离态而显示毒性。

例如：DDE（DDT的代谢产物）能竞争性置换已与清蛋白结合的胆红素，使其在血中游离出现黄疸。第45页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024462、肝和肾作为贮存库

如肝细胞中有一种配体蛋白能和许多有机酸结合，而且还能与一些有机阴离子、偶氮染料致癌物和皮质类固醇结合，使这些物质进入肝脏。

这些组织细胞中含有一些特殊的结合蛋白第46页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202447

肝、肾还有一种可诱导蛋白即金属硫蛋白能与镉、汞、锌及铅结合。

肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所，又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。

如铅单次染毒后仅30min，肝脏中铅的浓度就比血浆中浓度高出50倍。第47页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202448

3、脂肪组织作为贮存库

但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增高而引起中毒。

具有高脂溶性的有机毒物，易于分布和蓄积在脂肪中，它们对脂肪组织无生物活性，可降低靶器官中的毒物浓度，对机体有一定的保护作用。第48页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202449

由于骨骼组织中某些成分与某些化学毒物有特殊亲和力，因此这些物质在骨骼中的浓度很高。4、骨骼组织作为贮存库第49页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202450

化学毒物在骨中的沉积和贮存是否有损害作用，取决于化学毒物的性质。

如铅对骨并无毒性，但骨氟增加可引起氟骨症，放射性银可致骨肉瘤及其他肿瘤，故骨骼也是氟和银的靶组织。第50页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202451屏障：具有可以阻止或延缓某些化学毒物质进入的特殊形态学结构和生理学功能的生物膜的器官或组织。1、血-脑屏障2、血—脑脊液屏障3、胎盘屏障（二）特殊的屏障第51页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024521.血-脑屏障、血—脑脊液屏障屏障作用较强，脂溶性高者易透过。第52页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202453①中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密，细胞间没有或仅有很小的孔隙。②脑毛细血管内皮细胞含有一种ATP依赖的转运体即多药耐受蛋白（mdr蛋白），它可将某些化学物质转运回血液。③中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机体其他部位要低。④中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶质细胞包围。解剖和生理原因第53页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024542.胎盘屏障(placentalbarrier)屏障作用较弱，多种毒物可因此损伤胎儿化学毒物通过胎盘屏障的主要方式：简单扩散第54页,共131页，2024年2月25日，星期天体内生物膜屏障（membranebarriers)血脑屏障Blood-BrainBarrier胎盘屏障Placentalbarrier第55页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202456

是指外源化学物及其代谢产物由不同途径排出机体的过程。四、排泄（excretion）第56页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024571、经肾脏随尿排出（是最重要的途径）。2、经粪便排出。3、经肺排泄。4、其他。随各种分泌物，如汗液、指甲、月经、唾液、泪水和乳汁。化学物排泄途径第57页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202458肾脏是排泄外来外源化学物最重要的器官。

①肾小球滤过（主要）②肾小管分泌（一）经肾脏随尿排泄第58页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024591.肾小球滤过

分子量小于清蛋白（60000）的物质，未与血浆蛋白结合，都可以在肾小球滤过。去路：①随尿液排出：水溶性高②肾小管重收：脂/水分配系数高弱酸弱碱性物质的命运取决于尿液PH第59页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024602.肾小管分泌主动转运过程-----转运体家族第60页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202461经肾小球滤过的小分子血浆蛋白可被肾小管重吸收，如果毒物与这些血浆蛋白结合，就可造成近曲小管细胞的损伤。

镉—金属硫蛋白——肾损伤三甲基戊烷—α2u-球蛋白——肾病和肾肿瘤第61页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202462（二）经粪便排出1.混入食物中的毒物2.随胆汁排出的毒物3.肠道排泄的毒物4.肠道菌群第62页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024631）外源性化学物经肝脏直接进入胆汁排泄2）外源化学物从胆汁进入小肠后有两条出路①直接排出体外②肠肝循环随胆汁排出的毒物第63页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202464肠肝循环（enterohepaticirculation），

指部分化学毒物在生物转化过程中形成结合物，并以结合物的形式排出到胆汁，肠内存在某些菌群和葡萄糖苷酸酶，可将部分结合物水解，就使化学毒物物又重新被小肠重吸收。毒理学意义：排泄速度减慢；半减期延长；毒作用时间延长。第64页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202465体温下气态物及挥发性液体，血液溶解度低者排泄更快，主要受肺血流量影响。

（三）经肺呼排泄第65页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202466脑脊液、汗液、指甲、月经、唾液、泪水和乳汁经乳汁排泄具有特殊的毒理学意义。（四）其他排泄途径第66页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202467外源化学物①接触皮肤肺②吸收血液循环白蛋白结合型游离型③分布靶器官（损害）器官组织（贮存）肾肺分泌腺尿呼气乳汁汗⑤排泄肝④代谢消化道②吸收再吸收胆汁粪便⑤排泄外源化学物在体内的动态过程生物膜性屏障第67页,共131页，2024年2月25日，星期天

1.毒物排泄的主要途径是（）A.唾液B.母乳C.胃肠道D.肾脏E.汗液

2.分子量小的亲水性化学物通过生物膜的方式（）A.简单扩散B.易化扩散C.滤过D.膜动运动E.主动转运

第68页,共131页，2024年2月25日，星期天

3.主动转运的主要特点不包括（）A.逆浓度梯度B.有饱和性C.有竞争性抑制现象D.有选择性E.无须载体参加4.化学毒物经皮肤吸收主要通过（）A.主动转运B.简单扩散C.滤过D.载体扩散E.其他第69页,共131页，2024年2月25日，星期天5．外来化学物在血液中主要与下列哪种蛋白结合A．铜蓝蛋白B．血红蛋白C．白蛋白D．球蛋白E．脂蛋白6．使外来化学物易于经生物膜简单扩散的因素为A．浓度梯度大，脂水分配系数高，非解离状态B．浓度梯度大，脂水分配系数低，解离状态C．浓度梯度小，脂水分配系数高，分子小D．浓度梯度小，脂水分配系数高，分子大E．浓度梯度大，脂水分配系数低，非解离状态7．气态和蒸气态化学物质经呼吸道吸收，最主要的影响因素是A．肺泡的通气量与血流量之比B．化学物质的分子量C．溶解度D．血气分配系数E．化学物质的沸点第70页,共131页，2024年2月25日，星期天8．一般外源性化学物在胃肠道吸收通过生物膜的主要方式为

A．简单扩散

B．膜孔滤过

C．易化扩散D．主动转运

E．胞饮和吞噬9．脂溶性外来化合物通过生物膜的主要方式是

A．简单扩散B．滤过C．易化扩散D．主动转运E．胞饮和吞噬第71页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202472第二节化学毒物在体内的生物转化第72页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202473一、生物转化的意义生物转化（biotransformation）

是指化学毒物在机体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。第73页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202474（一）代谢解毒和代谢活化代谢解毒（metabolicdetoxication）:化学毒物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程。代谢活化（metabolicactivation）:外源化学物经生物转化后毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生至畸、致癌和致突变作用的现象。第74页,共131页，2024年2月25日，星期天活性中间产物类型1、亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子，可与亲核物中的富电子原子共享电子而发生反应。如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中的一个氧原子可使其附着的原子失去一个电子而具有亲电性。第75页,共131页，2024年2月25日，星期天2、自由基（freeradicals）：指由化合物共价键均裂产生的独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。3、亲核物：较少见；4、氧化还原反应物：少见。第76页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202477（二）化学毒物溶解度的变化

由于被机体吸收的大多数化学毒物均具有较好的脂溶性。如果没有生物转化过程，它们的排泄将会极其缓慢，可能在体内蓄积到引起中毒的水平，甚至造成机体死亡。第77页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202478Ⅰ相反应

Ⅱ相反应（结合反应）生物转化类型水解反应还原反应氧化反应葡萄糖醛酸化硫酸化乙酰化甲基化与谷胱甘肽结合与氨基酸结合增加或暴露化学物的功能基团如-OH、-COOH、-NH2、-SH等；使之易于进行II相反应，水溶性也有所增加水溶性显著增加，加速排泄。但乙酰化和甲基化常使水溶性降低第78页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202479底物广泛性：一类/种酶可代谢多种化学物可诱导性：化学毒物可诱导其合成及活性。基因多态性：即基因结构的不同，导致生物转化速度的个体差异。立体选择性：某些具有立体异构体的外源化学物的生物转化速度不同。二、生物转化酶（一）生物转化酶的基本特性第79页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202480（二）生物转化酶的命名建立基于氨基酸一级序列的专一命名系统第80页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202481

毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等。

（三）生物转化酶的分布第81页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202482转化能力器官细胞强肝脏实质细胞（肝细胞）肺脏Clara细胞、Ⅱ型上皮细胞中等肾脏进曲小管细胞小肠粘膜内层细胞皮肤上皮细胞弱睾丸输精管与支持细胞表3-1生物转化的主要器官和细胞第82页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202483

内质网（微粒体）

细胞质

线粒体

细胞核

溶酶体细胞中的生物转化酶分布第83页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202484三、生物转化反应类型（一）I相反应：氧化、还原、水解（二）II相反应：结合反应第84页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202485（一）Ⅰ相反应1.氧化反应（oxidation）

为化学毒物代谢的第一步，反应部位以微粒体内为主，也可发生在微粒体外。微粒体（microsome）：是组织经细胞匀浆和差速离心后，内质网形成的囊泡和碎片。第85页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202486（1）细胞色素P－450酶系（2）黄素单加氧酶（3）微粒体外的氧化反应氧化反应酶系第86页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202487（1）细胞色素P－450酶系

因细胞色素P450含有的血红素铁在还原态时与CO结合形成的复合体在光谱450nm处有最大的吸收峰而得名，又称为混合功能氧化酶（MFO）或单加氧酶（monoxygenase）。第87页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202488血红素蛋白类（细胞色素P－450和细胞色素b5）黄素蛋白类（NADPH－细胞色素450还原酶和NADH－细胞色素b5还原酶）传递电子磷脂类（磷脂酰胆碱）固定组成第88页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202489细胞色素P450超家族命名原则①相同氨基酸序列低于40%的，划分为不同的基因家族；②40%以上的，划分为不同的亚族；③高于55%的则属于同一亚族成员。第89页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202490细胞色素P450超家族命名方法①用斜体字CYP代表除小鼠和果蝇（Cyp）外所有物种的细胞色素P450基因；②其后的阿拉伯数字代表基因族；③再后的大写英文字母代表基因亚族（小鼠和果蝇用小写英文字母表示）；④字母后的阿拉伯数字代表基因亚族的一个基因。第90页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202491CYP1A1细胞色素P450的第1基因族A亚族第1基因细胞色素P450超家族命名方法第91页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202492细胞色素P450基因表达产物命名方法

基因表达产物（酶、mRNA、cDNA、蛋白）的命名与基因相同，只是将全部斜体字改为正体字，全部小写改为大写。第92页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202493P450催化的基本反应—单加氧反应底物（RH）+O2+NADPH+H+→产物（ROH）+H2O+NADP+第93页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202494P450催化的反应机制P450(Fe3＋)-RH复合物→(Fe2＋)-RH复合物→(Fe2＋)-O2-RH复合物→(Fe2＋)-OOH-RH复合物→裂解→歧化→ROH（7步循环反应，加单氧，形成羟化物）第94页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202495P450催化的主要反应类型①脂肪族与芳香族羟化②环氧化③杂原子（S-、N-、I-）氧化和N-羟化④杂原子（S-、N-、O-）脱烷基⑤氧化基团转移⑥酯裂解⑦脱氢第95页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202496（2）黄素单加氧酶（flavin-containingmonooxygenase,FMO）位于肝、肾、小肠、脑和肺组织的微粒体，以FAD为辅酶，催化反应是需要NADPH和O2催化S、N、P杂原子的氧化，但不能在碳位上催化氧化反应。有5种亚型，具有物种或组织特异性。所以，FMO催化的反应与P450有交叉和重叠，但作用机制不同。第96页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024971）醇脱氢酶（ADH）2）醛脱氢酶(ALDH)3）二氢二醇脱氢酶4）钼羟化酶5）单胺氧化酶(MAO)、二胺氧化酶(DAO)6）过氧化物酶依赖性的共氧化反应毒理学意义：这些酶均可催化某些致癌物的代谢活化。（3）微粒体外的氧化反应第97页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024982.还原反应(reduction)

参与反应的酶为细胞色素P450和黄素蛋白酶；此外，肠道菌群还原酶的活性较高。第98页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/202499还原反应（1）硝基和偶氮还原：经肠道菌群及P-450催化，使某些硝基芳香毒物毒性增加。（2）羰基还原：位于肝、肾、脑等的胞浆中，催化酮类还原为仲醇。（3）醌还原：单电子还原产生半醌自由基等，引发脂质过氧化。（4）脱卤反应：有些可损害机体。第99页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024100

3.水解反应（hydrolysis）

√酯酶和酰胺酶

√肽酶

√环氧化物水解酶第100页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024101

哺乳动物含有许多种水解酶，包括各种酯酶和酰胺酶，可水解含有羧酸酯（普鲁卡因）、酰胺（普鲁卡因酰胺）、硫酯（螺甾内酯）及磷酸酯（对氧磷）等功能基团的外源化学物。

酯类毒物被酯酶催化水解生成醇和酸；

酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺；

硫酯被分解为羧酸和硫醇。（1）酯酶和酰胺酶第101页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024102

在血液和组织中有许多肽酶可水解肽类。

（2）肽酶（3）环氧化物水解酶

催化由环氧化物与水的反式加成物，其产物是具有反式构型的邻位二醇。第102页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024103

Ⅱ相反应中，指化学毒物原有的或经Ι相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基和环氧基等基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。结果：水溶性增加（甲基化和乙酰化除外），排泄增加，但也可引起代谢活化。结合反应主要在肝脏进行。（二）Ⅱ相反应（结合反应）第103页,共131页，2024年2月25日，星期天根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型：结合反应葡萄糖醛酸结合甲基结合氨基酸结合乙酰结合谷胱甘肽结合与硫酸结合第104页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024105是Ⅱ相反应中最主要的一种，由UDP—葡糖醛酸基转移酶催化对毒物的代谢（解毒和活化）具有重要的作用。辅因子是尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）凡是本身含有或经代谢生成-OH、-COOH、-NH2、-SH等功能基团都可发生该反应。1.葡糖醛酸结合第105页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024106

硫酸结合反应的辅因子是3’—磷酸腺苷—5’—磷酸硫酸（PAPS）在磺基转移酶作用下，生成硫酸酯。底物主要是含有-OH的毒物，含有-NH2、-SH基团都也发生该反应2.硫酸结合第106页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024107谷胱苷肽S—转移酶（GST）催化还原性GSH与含有亲电子C、N、S、O的毒物反应，生成结合物。在亲电子剂解毒和消除自由基中具有重要作用谷胱苷肽S—转移酶主要在细胞的细胞质（细胞液）中3.谷胱苷肽结合第107页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024108

不是毒物结合的主要方式。

甲基化反应的辅因子S—腺苷甲硫氨酸（SAM）供给甲基。

甲基转移酶甲基化反应可分为N—、O—、S—甲基化。这种结合形成的产物虽然可能比母体毒物水溶性降低，但一般都能使毒物解毒。4.甲基化反应第108页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024109

从乙酰辅酶A将乙酰基转移到含伯胺、羟基或巯基的毒物。

催化反应的酶是N—乙酰转移酶，肝是N—乙酰化作用的主要器官。是具有芳香胺或肼基团的化学毒物的代谢途径。水溶性降低5.乙酰化作用第109页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024110

是含有羧酸基团和芳香羟胺结构的化学毒物的代谢途径。

需要ATP、乙酸辅酶A及氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、牛磺酸的参与。6.氨基酸结合第110页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024111结合物底物类型结合基团的来源酶定位葡萄糖醛酸酚、醇、羧酸、胺、硫基尿苷二硫酸葡萄糖醛酸微粒体硫酸酚、醇、芳香胺3’-磷酸腺苷-5‘-磷酰硫酸胞液乙酰基芳香胺、胺等乙酰辅酶A线粒体、胞液甲基酚、胺S-腺苷蛋氨酸胞液甘氨酸酰基辅酶A甘氨酸线粒体、微粒体谷胱甘肽环氧化物、卤化物、硝基毒物等谷胱甘肽胞液、微粒体表3-4结合作用的主要类型及结合酶定位第111页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024112四、影响外源化学物生物转化的某些因素1.遗传因素：物种、性别、年龄、生理、营养状态—代谢酶的种类、分布、数量、活性差别。2.环境因素：干扰代谢酶的合成与催化过程—代谢酶的诱导和抑制。第112页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024113（一）毒物代谢酶的遗传多态性遗传多态性（geneticpolymorphism）：指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。

很大程度上决定了个体对毒物所致毒效应的易感性，目前已成为毒理学研究的热点。第113页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024114代谢酶的基因多态性①CYP1A1（芳烃羟化酶）存在Msp1多态与第7外显子多态，与肺癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌②谷胱甘肽S-转移酶（GST）可分为T1、M1、P1多态，肺癌、膀胱癌、睾丸癌③N-乙酰转移酶（NAT）的等位基因变异—结肠癌、膀胱癌第114页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024115

（二）毒物代谢酶的诱导和阻遏1.酶的诱导（enzymeinduction）一些外源化学物引起某些毒物代谢酶的合成增加并伴活力增强的现象。诱导剂(inducer)凡具有诱导效应的毒物。第115页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/20241161）双功能：诱导Ⅰ、Ⅱ相酶2）单功能：只能通过ARE诱导Ⅱ相酶的合成第116页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/2024117主要诱导剂①巴比妥类：苯巴比妥（PB）为代表②多环芳烃类：3-甲基胆蒽（3-MC）为代表③醇/酮类④甾类⑤氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂第117页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/20241182.毒物代谢酶的阻遏（enzymerepression）指对某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成。比较少见第118页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/20241191、竞争性抑制2．非竞争性抑制（1）与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合（2）破坏酶（3）减少酶的合成（4）变构作用（5）缺乏辅因子（三）毒物代谢酶的抑制和激活第119页,共131页，2024年2月25日，星期天4/23/20241201．竞争性抑制：两种不同的毒物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑