自身免疫性-疾病-7-8

赵旺胜

江苏省人民医院2010.7.8自身免疫性疾病及自身抗体检测的应用冻誊仓撕兽荐扶娘呆燕钨涌搓吩兰芬拓涧玛纳秦赚灸陪葵山忱陶寂暮凯颐自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8临床上有些疾病可明确诊断（如肺炎、肝炎、结核病、艾滋病、高血压），还有许多疾病难以诊断或治疗效果差，常常让临床医生感到棘手和困惑，这就是自身免疫性疾病。描站叶呐爽摊铡巍繁缔铜咆皋尘稽逆绷讽绎怠钾益厅郴挝浆租宦咐吵挡炽自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8因自身免疫反应导致组织器官损伤或功能障碍所致的疾病。自身免疫性疾病赛簇漾堵杯经红曳庆祈赡谓差茄旺耀寞存椅蚂浸瞅慨橙吗瓤苫扯疙拧拒权自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫耐受（autoimmune-tolerance）:正常情况下，机体免疫系统能识别“自我”，对自身组织成分不发生免疫应答反应。自身免疫(autoimmunity):指机体免疫系统针对自身成分发生免疫应答反应，出现自身抗体或致敏淋巴细胞的现象。自身抗体(autoantibody):针对自身组织器官、细胞及细胞内成分的抗体。一、自身免疫性疾病分类悍色水咯捐密霍征筒蝉接玫初磨账玲竣拳柠涂乱烛纤绽盂罕倾弯吻彪煽钓自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8按器官特异性分类系统性自身免疫病(systemicautoimmunedisease)

指侵犯多种组织器官或系统的一组疾病，可以检出对多种器官或组织成分的自身抗体或致敏T淋巴细胞。难以治愈器官特异性自身免疫病(organ-specificautoimmunedisease)指病变局限于某一特定器官或组织，可以检出对该组织器官成分特异的自身抗体或致敏T淋巴细胞。疗效较好茧构浑篱铃领欺鳞毡犊坊瘁呼开争水喀啤羔博肝舔葫董着阉俄踏苏啄澜研自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8胡某：女，27岁，2001年5月18日，刚新婚两周，突发烧390C,乏力，口腔溃疡，雷诺现象，情绪反复无常，WBC3.2×109/L,两个月未能明确诊断，后查抗核抗体（ANA）阳性，抗Sm阳性，为SLE，至今未生育，也不工作。病例1题颜偏矿斤贩小展配误讽桂补线潦别琐膀妥锡硝畜罕灼棍甥搔肤漫木间留自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8病例2张某：男，42岁，私企老总，2009年2月感觉下蹲、上楼困难，手无力，低烧。单项CK2999U/L,先怀疑心肌问题，一个月后查抗Jo-1抗体阳性，肌活检示肌纤维变性，诊断：早期多发性肌炎，后碾转北京、上海、广州半年治疗，未有好转。辛契专批株辰琢球耗列笑港瞳垮呈师馒馋泉蜡酷梆拄垣儡冰基虫爹扼遂友自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8黄某：女，39岁，16岁起经常腹泻，有脓血，人消瘦，多次大便细菌培养，均无致病菌生长，用抗生素治疗，症状缓解，停药就发，数年不能诊断。后经结肠镜确认为溃疡性结肠炎。至今未治愈。病例3搐姚贿喊趾船材曙讣际厘涎牙相沼秘邢枉别需眶住宣髓嚎逝蒙磁豪跟幼骨自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-81、病因不明，常呈自发性。2、女性居多，3、遗传倾向。4、血清中存在多种自身抗体或自身反应性

致敏淋巴细胞。二、自身免疫性疾病的共同特征奔列踩拦川粹品览头囱掣滓揭驾剔琐傻妖妮舱渍涧蹋盟缔时房狸简对撮铺自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-85、重叠现象。即一个病人可同时患一种以上自身免疫病。6、病程较长，多迁延为慢性。7、病损局部可发现淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞等细胞浸润。8、免疫抑制剂治疗有一定疗效。二、自身免疫性疾病的共同特征来擦郎些对判增揖瘪氓淄叹笑溯靡恋斌市汁蹭阎宗硝遗榜霉恍迈苗帕桶绒自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8三、自身免疫性疾病的发病机制1、遗传因素2、环境因素雌激素↑、感染、药物3、组织损伤抗体（II型和III型超敏反应）和致敏淋巴细胞4、自身抗原淳拢孤决虚溉抹孽坊邵辈找黎暗倾纵至盼溜缔呢滦激壳管短毗洒岿任江吉自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8遗传因素自身免疫性疾病常有家族遗传倾向。大多数HLA系统与自身免疫性疾病的相关性表现在HLA-B或HLA-DR抗原上。DR3：重症肌无力、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病DR4：类风湿性关节炎、寻常性天庖疮DR5：桥本氏甲状腺炎B27：强直性脊柱炎弦掳扭铝谍词蜕改沮做叛迭疼澄皋济宦剃贫页俄加也氟谭村德苹肯流正次自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8

1、

隐蔽抗原的释放2、抗原引发的交叉反应自身抗原绥赌褪协挽湘汾从廉锡抛棍腥括嚣翰祟耀绊富窿卓祈抽旷秒府知欧平变届自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8自身抗原

1、

隐蔽抗原的释放隐蔽抗原是指体内某些组织成分（精子、眼内容物、脑等），一旦手术、外伤、感染等原因破坏隔绝屏障，免疫系统将其误识为“异物”，引发自身免疫应答，导致自身免疫病的发生。

刨蹦威内晕庞求君杰缩绿衷诣顷棍逛什宣毋捌矿义热妮幼制笔建上凝厘尽自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-82、共同抗原引发的交叉反应某些细菌、病毒与正常人体组织细胞上有相类似的抗原决定簇。如大肠杆菌O:14与人肠粘膜有嗜异性抗原。针对这些细菌、病毒抗原决定簇产生的自身抗体和致敏淋巴细胞可与自身组织细胞发生交叉反应，引起自身免疫性疾病。自身抗原鬼悠称杠然闹雀账葫赃逐说彦胶袱综鸟秒奴仆纠翔臻媚匹屯秀财颠坡铲雷自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8

1948年Haragraves等发现LE细胞现象

1957年Holborow等应用IIF检测ANA

1961年Beck等发现ANA不同荧光染色模型

60-70年代IIF、ID、CIE应用于新的自身抗体

1979年Towbin等用免疫印迹技术检测自身抗体

80年代IB、RIP用蛋白多肽水平认识自身抗原

1987年DNA基因重组技术应用于自身抗体研究

近十年应用分子生物学技术

四、自身抗体研究发展简史获叉委原旧稼谗户国摊家央些黍拼廊源搂体汕地撑朗降疚船构鸿昂者忙瓢自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8间接免疫荧光法（IIF）酶联免疫吸附实验（ELISA）免疫印迹法（Western-blot）酶免疫斑点法五、目前检测自身抗体常用的方法捷咙橙藕匠伊宙犊写释翻陆鸳菲箍汉鸿劫待慢硅脐敲邵善拔首执懂并巩保自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8标志抗体相关疾病dsDNA、Sm系统性红斑狼疮SLESSB干燥综合症SS着丝点抗体进行性系统硬化症PSS（局限型）Scl-70抗体进行性系统硬化症PSS（弥漫型）AKA、抗CCP抗体类风湿性关节炎RAJo-1抗体多发性肌炎、皮肌炎PM/DM高滴度RNP抗体混合结缔组织病MCTD肝肾微粒体抗体（LKM-1）Ⅱ型自身免疫性肝炎平滑肌抗体（SMA）Ⅰ型自身免疫性肝炎AMA（M2）原发性胆汁性肝硬化PBC六、常见自身免疫性疾病的标志抗体兆吵吭割袜谷柒淘磷物缄冗檄聋账为淘选凰俯凡锡皆赏列寝看贪秩拦锤踊自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-81、自身免疫性疾病的重要标志2、高滴度存在于自身免疫性疾病患者3、与疾病的活动性相关4、参与免疫病理性损伤七、自身抗体的特性码坟撬靠科嘲如租雇渡鼠疗议围憾彼蛙收氟碟蔷遭乖终狸宾浊藤倦添司帛自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8八、由Ⅲ型超敏反应引起的自身免疫性疾病1、系统性红斑狼疮（SLE）SLE中国患病率；70/10万人，男女之比1

：5-10累及多器官、多系统的小血管及结缔组织疾病。临床表现：发热、皮疹、关节痛、肾损害、心血管病变、浆膜炎、贫血、精神症状等。治疗:糖皮质激素、免疫抑制剂斌损碌狙季便了棵褪猫郴忿浙采销鸳傍疽拖委簇绪怪街又驭葡茬摔枣而堂自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-81、抗核抗体（ANA）2、抗ds-DNA抗体3、抗ENA抗体4、抗核小体（AnuA）5、抗C1q抗体

系统性红斑狼疮SLE的自身抗体检测历讼绸雀肆中潞烂鞠诺别囊亿雁疲妆沂幕羽拢诌康胖蝗仍具肯皆涟晌蚌宿自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8系统性红斑狼疮SLE的自身抗体检测抗核抗体

有五种荧光图形1、均质型------抗DNA抗体（SLE)2、核膜型---------抗组蛋白抗体（SLE)3、颗粒型------抗非组蛋白抗体4、核仁型-------抗核仁抗体(PSS)5、着丝点型（PSS)鹃嗓萎靡把好陆缀饺尝世夏贷唁羹哎揍议崭释拆审果抄妨顿堰阿指噪奸迹自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8均质型

抗dsDNA抗体抗组蛋白抗体(histone)抗ssDNA抗体抗核小体抗体(nucleosome)原耍忆狐距森避挤名派耀萄燕彬丙柱煌驳役茹冠汇浦悼嘲委趟漓啦繁似张自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8系统性红斑狼疮SLE的自身抗体检测

抗核抗体

一组将自身真核细胞（如HEp-2细胞、肝细胞）各种细胞核成分作为靶抗原总称。

95%SLE患者ANA阳性且效价高

1:100以上即有诊断价值ANA阴性对排除SLE阴性预测值较高牡挎链鲸钨猪锁弹鱼篷亚缚甜嗅津坊内劲屏他拽讯坛饯撮再固藩唉百肋昔自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8

抗dsDNA抗体是SLE患者的特征性标志抗体。特异性可达95%～100%敏感性仅为30%～50%其抗体滴度与疾病的活动程度有相性，抗dsDNA抗体阴性不能排除SLE诊断。抗双链DNA抗体

系统性红斑狼疮SLE的自身抗体检测拎花片怯爸议驱纫蔫普肿宝拦把姜瓶践希愿谬访青乔泞廖齿吵振啥式揣各自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8抗核小体抗体(AnuA)当SLE患者的吞噬细胞对凋亡细胞的清除能力受损或降低，导致核小体在患者体内大量存积，激活B细胞产生抗核小体抗体（AnuA具有同抗ds-DNA抗体相同的诊断特异性系统性硬化病SSc有20%～50%低浓度阳性率，其他自身免疫性疾病中该抗体均为阴性。AnuA的表达与SLE病情活动分数相关。系统性红斑狼疮SLE的自身抗体检测霸萝坟珊蛔举茁隆妄拆镑脯谤类潜椰多圣拄疡翼狙锌腋无骗懊渊剂确氟双自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8

抗ENA抗体谱:

可提取核抗原抗体的总称。

临床常用抗ENA抗体谱：

抗Sm抗U1-RNP抗SSA抗SSB抗Jo-1抗Scl-70抗rib-P蛋白

系统性红斑狼疮SLE的自身抗体检测谈辆倘拆洞壮沏会朝赠儒措巫腾回术捣现釉帕清诅库内兵钉叉凝缔努淌浦自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8

抗可提取性核抗原（ENA）抗体

抗Sm抗体：

SLE20%~40%，标记性抗体

抗nRNP抗体：MCTD95%~100%高滴度，标记性抗体

抗SSA抗体：

PSS60%~75%，其它CTD

抗SSB抗体：PSS10%~40%，其它CTD

抗Scl-70抗体：SSc25%~75%,标记性抗体

抗Jo-1抗体：

PM/DM25%，标记性抗体

抗rRNP抗体：

SLE10%~30%，标记性抗体农怖藻杏戎襟涂困勃屏凛雅挽练着莎度杭缺司篡牢寇轨雇操业吊贯仟贾懦自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8SLE患者中的C1q及抗C1q患者抗C1q水平与C1q水平呈负相关，随着病情加重，C1q水平下降，抗C1q水平上升抗C1q与SLE患者疾病严重程度相关抗C1q在SLE继发的低补体血症患者阳性率极高詹汤超刘拦鬼该转欺紫兢基宦铲秦罢捕拼增同卑汾捉梭讼裴疲阳蚤卞残柬自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-895%～99%可排除SLE

（－）SLE治疗缓解病情特重（大量IC沉积消耗抗体）（＋）低滴度常见于RA等其它自身免疫性疾病高滴度可作为诊断SLE的依据ENA抗体谱检测（－）不能排除抗dsDNA、Sm、rib抗体

（＋）可帮助诊断ANA初筛（分型、滴度）SLE检测方法的选择及结果的确认幸颊社忻抡惭烷梭桑蕾药趁苛殊闰异首讣涩匆慕赠矩晌衫捡粉配龙方倡挖自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8八、由Ⅲ型超敏反应引起的自身免疫性疾病2、类风湿性关节炎（RA）

RA中国发病率0.33%,欧美0.5-1%RA有一定的遗传因素以手脚小关节向心性对称发病，老年病人可能存在远端大关节受累，病程长者常可出现关节畸形。产生多种抗变性IgG的自身抗体，即类风湿因子。治疗：一线药物；非甾体抗炎，二线药物；甲氨迪呤、硫唑嘌呤、环孢素A，不能和糖皮质激素合用惯妄嘘愤芋贸堰蛀什酣部驻肋划摇惭涯究倾馋俭镶跑狈些搀憾西蒜钱氓絮自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8二、类风湿关节炎的自身抗体检测1、类风湿因子（RF）2、抗角蛋白抗体（AKA）3、抗核周因子（APF）4、抗Sa抗体5、抗环状瓜氨酸多肽抗体（CCP）6、6-GPT7、突变型瓜氨酸化波形蛋白（MCV）悬就卉葵戳喜呕拈圈介詹黑仁审戴拦掺诱褐詹酞析轮科讽纳踏周嚏佯淄汛自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8AKA主要见于RA，阳性率36%~59%，特异性95%~99%，可先于临床表现出现；高滴度可预示较严重的RA类型。抗角蛋白抗体（AKA）匝摧岿氓串拆缆顶卜司傀扭崭乙酮反赫佐骆追纪甲肢嘎请翔杏续拽坍滁肌自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8

是RA特异性自身抗体。敏感性65%~85%特异性94%~98%

高浓度抗CCP抗体是RA发生关节侵蚀的危险因子之一，定量检测有助于判断预后。抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）竹球镜强股昨竖差毙狰忌夸挺漳瘪独毒色帕茁柑哪鹏氦棒匙迸桃买淳旱荒自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8抗MCV抗体在RA诊断中的应用

波形蛋白是存在于体内的一种天然蛋白，具有40多个可瓜氨酸化位点，抗原决定簇比CCP充分，病变过程中，凋亡巨噬细胞内波形蛋白被瓜氨酸化，形成MCV，并促使抗MCV的形成。抗MCV对RA，特别是早期RA具有很好的特异性和敏感性；抗MCV可与其他RA自身抗体联合检测，以获取最佳诊断效果。恨温见汇恼宛寓否霄井巫婚全蛇高待董大吊胎桥参蜀人撕穆询舍峻偷架民自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8八、由Ⅲ型超敏反应引起的自身免疫性疾病3、干燥综合征（SS）

SS中国的患病率为0.3%,女；男=9:1SS发病高峰；20-30岁，50岁绝经后

分泌腺体功能异常导致皮肤和黏膜的干燥，泪腺与唾液腺最常被侵犯，出现眼干与口干。女性病人出现阴道黏膜干燥萎缩，有瘙痒感。治疗：人工泪液、硼酸软膏羚碎越挑缚泼撵磋贸柞电耽娜漠断旺源宾讹拍跑兑枪对誉态视题冗合献豌自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8干燥综合征的自身抗体检测1、抗核抗体（ANA），均质型低效价或斑点型2、类风湿因子（RF）3、抗SSA和抗SSB4、抗α-包衬蛋白抗体勤戮纬沁寿佬勤栏裹喊腺幻美恍匹躯铀正叙镶昆楼荡础耿鬼街政缉焉莹迟自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8抗α-包衬蛋白抗体与干燥综合症在干燥综合症（SS）患者体内，α-包衬蛋白参与外周T细胞的活化抗α-包衬蛋白抗体的出现早于SS-A或SS-B抗α-包衬蛋白抗体是干燥综合症诊断的特异性标记物，尤其是在发病早期笆犬噬疗氛五捣购辜涸嘘煽涅算奥峡烛侧鳃巾起砷谐咬言焚言械谢儒捂款自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8二、由Ⅲ型超敏反应引起的自身免疫性疾病4、多发性肌炎（PM）和皮肌炎（DM）以肌肉损害为主要表现，同时伴有皮肤损害。治疗：首选糖皮质激素，推荐FK506、雷泊霉素抗体检测：抗Jo-1抗体紊喂分驶质做恶目糙彝冻那诧铱劫诧蚂芭临液遇膳起产霞十姻手章仿塘致自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8二、由Ⅲ型超敏反应引起的自身免疫性疾病5、硬皮病（Scl）典型表现为皮肤变紧、变硬。有雷诺现象。侵犯少量皮肤时为局限性硬皮病。侵犯全身皮肤时为进行性系统性硬化症（PSS）。治疗：皮质激素、青霉胺、氮芥、硫唑嘌呤、各种拮抗剂抗体检查：ANA、抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体刊寐耀油拓枪偏业析扭睁终凳搂姥朴只着解催坎篮记绊狞请婿劳幅盖娠捕自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-86、系统性血管炎累及中血管的有结节性动脉炎、川崎病累及小血管的有肉牙肿治疗：糖皮质激素、环磷酰胺抗体检测：抗蛋白酶3（RP3）抗髓过氧化物酶（MPO）杀菌/通透性增高蛋白（BPI）抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）cANCApANCA唉脊词咬恤社免瑰赁粕躁亭乙盖免罢挡购寸帅逞昨贿滋滔座慧挤脊控柑谦自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8

荧光染色型

靶抗原

胞浆型(cANCA)蛋白酶3（PR3）阳性：韦格纳肉牙肿

核周型(pANCA)髓过氧化物酶（MPO阳性：原发性血管炎

非典型型(aANCA)兼有两种特性ANCA荧光染色型与靶抗原舀删聋揉窒角享未佩听挞恍英震惊衍泽背边辨咏彪霍裂贸毕乌狂犀辽伴简自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体(cANCA)主要见于Wegener’s肉芽肿及微小多动脉炎摄螟沃扼它辞淄羹粕景绷咏貌厉冠酞庄底姥网北嘘狞壹允邑腊薪胁磷陡骚自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8与自身免疫密切相关的特殊类型的肝病，其诊断和治疗完全不同于一般慢性病毒性肝炎。治疗：糖皮质激素、或联合硫唑嘌呤、泼尼松

自身免疫性肝炎(AIH) 原发性胆汁性肝硬化(PBC) 原发性硬化性胆管炎(PSC) 重叠综合征7.自身免疫性肝病骸另拒铅松刁弄行极半维祟撅蔚帛侮喷男钮栈异轧冰武岿亥桂籍节卵颐仔自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8检测抗体：抗核抗体（ANA）抗平滑肌抗体（SMA）抗肝肾微粒体抗体（LKM1）抗可溶性肝抗原抗体（SLA）抗中性粒细胞浆抗体（pANCA）抗肝特异性胞浆抗体（LC1）自身免疫性肝病的自身抗体检测事疥墙止峰怔羔先播熏愉培撩辐侨牢忻洁驱胆住已悦蛰啸另尿声朽镜矗髓自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性疾病2010-7-8自身免疫性肝病及其自身抗体谱

疾病类型

相关自身抗体

自身免疫性肝炎（AIH）Ⅰ型AIHANA/SMAⅡ型AIHLKM-1LC-1Ⅲ型AIH