肝脏生化专题知识讲座

肝脏生化专题知识讲座肝脏生化专题知识讲座第1页概述肝结构特点：双重血液供给肝动脉：氧，营养物质、需要代谢物质（氨、胆红素等）门静脉：消化吸收营养物质、腐败产物等有毒物质两条输出通路肝静脉：将合成蛋白质等释放到血液，也将代谢废物运输到肾排泄胆道：经过胆汁将助消化物、解毒物质排入肠再经过粪便排泄血窦丰富，血流迟缓，毛细血管管壁薄，物质交换提供时间和有利条件肝脏生化专题知识讲座第2页

肝门静脉系肝动脉系肝静脉系肝内胆道系肝脏生化专题知识讲座第3页肝细胞结构与功效异质性(heterogeneity)＊原因不一样部位肝细胞取得氧和营养物质含有差异。I带

(门管周带periportalzone)III带

(小叶中心带centrolobularzone)II带

(介于I带与III带之间)＊以终末微血管为中轴，将肝小叶中肝细胞分为三条带：肝脏生化专题知识讲座第4页ⅠⅡⅢⅠⅡⅢ肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉终末微血管肝细胞分带示意图箭头表示血流方向目录肝脏生化专题知识讲座第5页肝脏生化专题知识讲座第6页

肝脏化学组成特点蛋白质种类多含量多完备多酶体系：为各种物质代谢提供物质基础肝脏生化专题知识讲座第7页第一节

肝在物质代谢中作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism肝脏生化专题知识讲座第8页一、肝在糖代谢中作用

作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞能量供给。糖异生、肝糖原合成与分解、糖酵解路径回顾：肝内进行那些糖代谢路径？肝脏生化专题知识讲座第9页不一样营养状态下肝内怎样进行糖代谢？饱食状态肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解↑饥饿状态以糖异生为主※脂肪动员↑→酮体合成↑→节约葡萄糖肝脏生化专题知识讲座第10页二、肝在脂类代谢中作用

回顾：肝内进行脂类代谢主要有哪些？脂肪酸氧化、脂肪酸合成及酯化、酮体生成、胆固醇合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白降解(LDL)作用：在脂类消化、吸收、合成、分解与运输均含有主要作用。肝脏生化专题知识讲座第11页消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂合成磷脂：将脂肪以脂蛋白形式运出肝，预防脂肪肝

分解脂肪酸β氧化、胆固醇转化与排泄、LDL降解运输合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT肝脏生化专题知识讲座第12页三、肝在蛋白质代谢中代谢在血浆蛋白质代谢中作用合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外）去除血浆蛋白质（清蛋白除外）在氨基酸代谢中作用氨基酸脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。去除血氨及胺类，合成尿素。肝脏生化专题知识讲座第13页四、肝在维生素代谢中作用脂溶性维生素吸收维生素储存是VitA、E、K和B12主要储存场所维生素运输视黄醇结合蛋白合成，VitD结合蛋白合成维生素转化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性维生素→辅酶组成成份肝脏生化专题知识讲座第14页五、肝在激素代谢中作用激素灭活(inactivationofhormone)激素主要在肝中转化，降解或失去活性过程称为激素灭活。*主要方式：生物转化肝脏生化专题知识讲座第15页第二节

肝生物转化作用BiotransformationFunctionofLiver肝脏生化专题知识讲座第16页一、生物转化概念＊生物转化定义一些非营养物质在体内代谢转变过程称为生物转化(biotransformation)。＊生物转化对象内源性：如激素、胺类等外源性：如药品、毒物等非营养物质肝脏生化专题知识讲座第17页＊非营养性物质起源1、体内代谢生成如：氨基酸分解代谢产生氨、胺、体内合成激素、胆色素2、肠道吸收腐败产物如：胺、酚、吲哚、硫化氢等3、由外界进入体内如：药品、毒物、有机农药、一些食品添加剂等肝脏生化专题知识讲座第18页＊生物转化意义对体内非营养物质进行转化，使其灭活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为主要是可使这些物质溶解度增加，易于排出体外。

＊生物转化主要场所肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功效。※肝生物转化作用≠解毒作用肝脏生化专题知识讲座第19页二、生物转化反应主要类型概述第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与一些极性更强物质结合,即第二相反应，才最终排出。肝脏生化专题知识讲座第20页（一）氧化反应

在肝细胞微粒体、线粒体及胞液中含有参加生物转化不一样氧化酶系，包含加单氧酶系、胺氧化酶系、脱氢酶系酶系细胞内定位反应式及举例加单氧酶系（混合功效氧化酶、羟化酶）微粒体（滑面内质网）RH+O2

+NADPH+H+→ROH+NADP++H2O（如烃类氧化)

胺氧化酶系线粒体RCH2NH2+O2

+H2O→RCHO+NH3+H2O2（如单胺氧化酶催化组胺氧化）脱氢酶系胞液、线粒体RCH2OH+NAD+→RCHO+NADH+H+→RCOOH（如醇脱氢酶及醛脱氢酶催化反应）

肝脏生化专题知识讲座第21页氧化反应——最多见生物转化反应1.微粒体依赖P450加单氧酶系：其中最主要是依赖P450加单氧酶。

存在部位：微粒体内(滑面内质网)

组成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶催化基础反应RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O肝脏生化专题知识讲座第22页※基础特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功效氧化酶。肝脏生化专题知识讲座第23页目录肝脏生化专题知识讲座第24页

产物：羟化物或环氧化物举例：苯胺对氨基苯酚肝脏生化专题知识讲座第25页多环芳烃生物转化过程目录肝脏生化专题知识讲座第26页加单氧酶系生理意义与作用特点生理意义：参加药品与毒物转化。作用物经过羟化，极性增强，溶解度增大，而易于随尿排出。特点：酶可被诱导生成苯巴比妥安眠药可诱导加单氧酶合成利福平可诱导细胞色素P450合成

肝脏生化专题知识讲座第27页2、线粒体单氨氧化酶系单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)

催化反应催化胺类氧化脱氨基生成对应醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O肝脏生化专题知识讲座第28页3、胞液中脱氢酶系

催化反应醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。肝脏生化专题知识讲座第29页人少许饮酒：健康朋友醇脱氢酶乙醇乙酸乙酰CoA

（胞液）CO2,H2O,ATP大量饮酒：罪魁祸首。乙醇诱导微粒体乙醇氧化系统（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS)MEOS乙醇乙醛（微粒体）不产生ATP，增加肝对氧和NADPH+H+消耗，造成肝内能量耗竭，肝损害。肝脏生化专题知识讲座第30页（二）、还原反应主要包含偶氮还原酶(azoreductase)

硝基还原酶(nitroreductase)还原产物：对应胺类酶分布作用偶氮还肝微粒体由NADPH供氢，使作用物经偶氮原酶复合物转化生成胺硝基还肝肾肺细由NADH供氢，将作用物—NO2原酶胞微粒体还原成—NH2肝脏生化专题知识讲座第31页1.硝基还原酶：肝脏生化专题知识讲座第32页2.偶氮还原酶：肝脏生化专题知识讲座第33页（三）水解反应

催化水解反应酶类主要包含酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，分布于胞液中水解酯酶+CH3—COOH乙酰水杨酸水杨酸乙酸肝脏生化专题知识讲座第34页结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基药品、毒物或激素均可发生结合反应结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团

（四）结合反应肝脏生化专题知识讲座第35页1.葡萄糖醛酸结合反应——最多见结合反应*葡萄糖醛酸基直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶目录肝脏生化专题知识讲座第36页*催化酶葡萄糖醛酸基转移酶

(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)

举例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷肝脏生化专题知识讲座第37页雌酮2.硫酸结合反应*硫酸供体3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸转移酶

(sulfatetransferase

)

举例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯肝脏生化专题知识讲座第38页3.酰基化反应4.谷胱甘肽结合反应异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽目录肝脏生化专题知识讲座第39页6.甲基化反应5.甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨胆酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)肝脏生化专题知识讲座第40页

结合反应结合基团直接供体酶类

酶定位底物类型1.葡萄糖醛酸结合二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA）葡萄糖醛酸转移酶微粒体酚、吗啡、可卡因等含羟基、羧基非营养物质2.硫酸结合3’—磷酸腺苷—5’—磷酸硫酸（PAPS）硫酸转移酶胞液醇、酚、芳香胺类、雌酮3.甲基结合S—腺苷蛋氨酸（SAM）甲基转移酶胞液儿茶酚胺、尼克酰胺、组胺等4.乙酰基结合乙酰辅酶A乙酰基转移酶胞液芳香胺、胺、氨基酸、磺胺药

主要类型肝脏生化专题知识讲座第41页三、影响生物转化作用原因影响原因：年纪、性别、疾病、诱导物、抑制物等如：

1、新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶少），老年人生物转化能力下降，用药需慎重。

2、女性转化能力普通高于男性

3、长久服用某一药品会出现耐药性。意义：指导用药肝脏生化专题知识讲座第42页生物转化特点1、多样性和连续性即一个物质在体内可进行各种生物转化反应，且各种反应按一定次序进行。2、解毒与致毒双重性经过生物转化作用，有毒性减弱或消失，有少数物质毒性反而出现或增加。肝脏生化专题知识讲座第43页第三节

胆汁与胆汁酸代谢MetabolismofBileandBileAcids肝脏生化专题知识讲座第44页一、胆汁胆汁成份：

1.有机成份：胆汁酸盐、胆色素、磷脂、脂肪粘蛋白及胆固醇等、

2.各种无机盐

3.各种排泄物

4.水肝脏生化专题知识讲座第45页胆道系统肝分泌胆囊浓缩(肝胆汁)(胆囊胆汁)＊主要有机成份胆汁酸盐(含量最高)、胆固醇、磷脂、胆红素、蛋白质、各种酶类等一、胆汁肝脏生化专题知识讲座第46页胆汁酸(bileacids)概念胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸总称，以钠盐或钾盐形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。（一）胆汁酸分类按结构分游离胆汁酸(freebileacid)结合胆汁酸(conjugatedbileacid)二、胆汁酸代谢肝脏生化专题知识讲座第47页按结构分类游离型胆汁酸结合型胆汁酸脱氧胆酸石胆酸胆酸鹅脱氧胆酸甘氨胆酸牛黄胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛黄鹅脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸肠道细菌按起源分类（一）胆汁酸分类肝脏生化专题知识讲座第48页

按起源分初级胆汁酸(primarybileacid)次级胆汁酸(secondarybileacid)初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成胆汁酸，包含胆酸、鹅脱氧胆酸及对应结合型胆汁酸。次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸7α-羟基脱氧后生成胆汁酸，包含脱氧胆酸及石胆酸。肝脏生化专题知识讲座第49页（二）胆汁酸代谢1.初级胆汁酸生成﹡部位：肝细胞胞液和微粒体中﹡原料：胆固醇※胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢主要去路﹡限速酶：胆固醇7α-羟化酶

肝脏生化专题知识讲座第50页胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇游离型初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7α-羟化酶

过程肝脏生化专题知识讲座第51页1、初级胆汁酸合成胆固醇7-α羟胆固醇7-α羟化酶胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶A

胆酸鹅脱氧胆酸

羟化，加氢还原，侧链氧化断裂，辅酶A结合H2OCOASHH2OCOASH

（1）游离型胆汁酸合成（二）胆汁酸代谢肝脏生化专题知识讲座第52页游离胆汁酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸肝脏生化专题知识讲座第53页（2）结合型初级胆汁酸生成肝脏生化专题知识讲座第54页结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH肝脏生化专题知识讲座第55页2.次级胆汁酸生成与肠肝循环﹡部位：小肠下段和大肠﹡过程初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌水解脱羟肝脏生化专题知识讲座第56页2、次级胆汁酸生成肝脏生化专题知识讲座第57页7α-羟基脱氧鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸目录肝脏生化专题知识讲座第58页7α-羟基脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸目录肝脏生化专题知识讲座第59页4、胆汁酸代谢调整7-α羟胆固醇7-α羟化酶

羟化，加氢还原，侧链氧化断裂，辅酶A结合胆固醇初级胆汁酸（—）维生素C（+）甲状腺素（+）肝脏生化专题知识讲座第60页5、胆汁酸生理作用：（1）降低油水两相间表面张力，促进脂类乳化，促进脂类消化与吸收。

立体构型——亲水与疏水两个侧面（2）预防胆结石生成抑制胆汁中胆固醇析出。胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇正常比值

10︰1

肝脏生化专题知识讲座第61页肝脏生化专题知识讲座第62页疏水侧亲水侧甘氨胆酸立体构型肝脏生化专题知识讲座第63页3、胆汁酸肠肝循环定义：

由肠重吸收胆汁酸（包含初级和次级，结合型和游离型），经门静脉重新回到肝，肝细胞将游离型胆汁酸再合成为结合型胆汁酸，并同重吸收以及新合成结合型胆汁酸一道再排入肠道，这一过程称为“胆汁酸肠肝循环”。肝天天合成胆汁酸量仅0.4~0.6g,肝胆胆汁酸池共约3~5g，人体天天约进行6~12次肠肝循环，从肠道吸收胆汁酸总量可达12~32g。肝脏生化专题知识讲座第64页胆固醇结合胆汁酸（合成0.4~0.6g/d代谢池3~5g/d）胆汁酸肠肝循环过程目录肝脏生化专题知识讲座第65页

胆汁酸肠肝循环生理意义将有限胆汁酸重复利用以满足人体对胆汁酸生理需要。肝脏生化专题知识讲座第66页第四节

胆色素代谢与黄疸MetabolismofBilePigmentandJaundice肝脏生化专题知识讲座第67页胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉化合物主要分解代谢产物，包含胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。胆色素概念肝脏生化专题知识讲座第68页＊胆红素(bilirubin)起源体内铁卟啉化合物——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。※约80％来自衰老红细胞中血红蛋白分解。一、胆红素生成与转运肝脏生化专题知识讲座第69页＊生成过程

部位肝、脾、骨髓单核－巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中

胆红素性质亲脂疏水，对大脑含有毒性作用肝脏生化专题知识讲座第70页

衰老红血球破裂血红蛋白株蛋白氨基酸血红素

O2,NADPH+H+Fe2+（大个别储存，小个别排泄）

CO,H2O

胆绿素

NADPH+H+NADP

胆红素

肝脏生化专题知识讲座第71页胆红素生成过程目录肝脏生化专题知识讲座第72页胆红素空间结构示意图目录肝脏生化专题知识讲座第73页＊胆红素转运

意义增加胆红素在血浆中溶解度，限制胆红素自由经过生物膜产生毒性作用。

竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等

运输形式胆红素－清蛋白复合体肝脏生化专题知识讲座第74页二、胆红素在肝中转变＊摄取胆红素能够自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞＊转运内质网在胞浆与配体蛋白结合肝脏生化专题知识讲座第75页＊转化部位：滑面内网质反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少许单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素肝脏生化专题知识讲座第76页胆红素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯

+UDP

胆红素

+UDP-葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基转移酶

葡糖醛酸胆红素生成肝脏生化专题知识讲座第77页

胆红素葡糖醛酸二酯结构目录肝脏生化专题知识讲座第78页＊排泄结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。肝脏生化专题知识讲座第79页三、胆红素在肠道中改变和胆色素肠肝循环

结合胆红素胆素原肠菌葡萄糖醛酸还原胆素氧化＊过程﹡胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原﹡胆素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素游离胆红素肝脏生化专题知识讲座第80页胆素原与胆素生成反应目录肝脏生化专题知识讲座第81页＊胆素原肠肝循环胆素原肠肝循环概念肠道中有少许胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大个别再随胆汁排入肠道，形成胆素原肠肝循环(bilinogenenterohepaticcirculation)。肝脏生化专题知识讲座第82页胆素原肠肝循环过程目录肝脏生化专题知识讲座第83页凡登白试验：血清+重氮试剂快速产生紫红色直接反应阳性：直接胆红素、结合胆红素、肝胆红素

血清+重氮试剂无色（直接反应阴性）

血清