凝血与炎症标志物专家讲座

D-二聚体形成只要机体血管内有活化血栓形成及纤维溶解活动，D-二聚体就会升高。凝血系统内源性凝血外源性凝血凝血酶原凝血酶FXIIIFXIIIa纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白单体纤维蛋白原交联纤维蛋白FDPX,Y,D,E等碎片X’,Ｙ’,Ｄ’,Ｅ’等碎片DD,DXD,DD/E,YXD等复合物纤溶系统凝血与炎症标志物专家讲座第1页各种血栓类疾病诊疗和监测深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)（早期阴性排除诊疗）弥漫性血管内凝血(DIC)早期诊疗和动态监测外科手术后血栓监测妊高症、先兆子痫监测恶性肿瘤、白血病早期识别、血栓监测肝脏疾病（重症肝炎、肝硬化）肾脏疾病（肾病综合征、肾移植术后）心血管疾病病情评定（心力衰竭、房颤、旁路手术）脑梗死判别和治疗监测溶栓治疗评定及血栓复发监测D-二聚体临床应用凝血与炎症标志物专家讲座第2页D-二聚体检测最大临床价值是用于排除DVT和PE。当前临床结合验前概率（pretestprobability,PTP）同时检测患者D-二聚体浓度，来排除DVT和PE。当PTP评定为低、中风险，D-二聚体检测cutoff值为阴性（<0.5mg/LFEU）,即可排除DVT和PE，无需再做深入影像学检验。DVT和VE阴性排除检测方法优缺点血管造影检验费用相对较高，且有侵入性损伤，同时还受到医院医疗水平制约肺部扫描和超声不便作为常规筛查D-二聚体检测简单便捷，价格低廉，尤其适合对门诊病人常规筛查凝血与炎症标志物专家讲座第3页排除DVT诊疗DVT疑诊DVT病史、体格检验、血气分析、胸片、心电图低度危险度中度/高度危险度D-Dimer正常高排除DVT静脉造影术/下肢静脉超声正常阳性DVT诊疗流程凝血与炎症标志物专家讲座第4页作为继发性纤溶亢进标志性物质，D-二聚体在DIC诊疗和病程监测上含有良好应用价值。在DIC形成早期即有D-二聚体升高，而且随病程发展，D-二聚体可连续升高达10倍以上。所以，D-二聚体可作为DIC早期诊疗和病程监测主要指标。同时有三项以上异常，可作为诊疗DIC依据：血小板计数：<100×109/L，或进行性下降血浆纤维蛋白原：<1.5g/L或>4.0g/L,或进行性下降D-二聚体、FDP：进行性增高凝血酶原时间（PT）：缩短或较正常对照延长3s以上，肝病超出5s纤溶酶原（PLG）：含量、活性降低抗凝血酶（AT）：含量、活性降低（肝病不适用）FⅧ活性：<50%（肝病必备）DIC诊疗凝血与炎症标志物专家讲座第5页围产期血栓风险围产期D-二聚体：连续增高提醒下肢静脉血栓形成风险。位置：左下肢发病显著多于右下肢。人群：高龄产妇围产期静脉血栓监测。重度子痫前期病理基础：血管内皮广泛损伤。病理过程：慢性DIC病理过程试验室检验：D-二聚体↑、vWF(血管性血友病因子)↑、FIB(血浆纤维蛋白原)↓、AT(抗凝血酶)↓监测目标：D-二聚体连续增高提醒终止妊娠。凝血与炎症标志物专家讲座第6页在溶栓治疗中，D-二聚体含量改变普通有以下特点：溶栓后D-二聚体含量在短期内显著上升，而后逐步下降，提醒治疗有效；溶栓后D-二聚体含量连续升高或下降迟缓，提醒溶栓药品用量不足；溶栓治疗应连续到D-二聚体含量下降至正常范围。恢复正常D-二聚体是停顿溶栓指征。血浆D-二聚体含量在溶栓后快速升高至峰值后，短期内回落且伴有临床症状显著改进，是溶栓治疗再通经典表现。溶栓治疗评定及血栓复发监测凝血与炎症标志物专家讲座第7页炎症两项凝血与炎症标志物专家讲座第8页C-反应蛋白C反应蛋白（CRP）是一个急性时相反应蛋白，是肝脏在身体发生急性炎症时产生和释放一个急性期反应物，可作为急性炎症标志物。感染/炎症

↓IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β、INF-γ

↓激素→肝脏←新陈代谢状态

↓

CRPC-反应蛋白（C-reactiveprotein

，CRP）凝血与炎症标志物专家讲座第9页惯用感染指标WBC、ESR、CRP比较骨髓炎病人抗生素治疗后30天内CRP、RBC、ESR改变凝血与炎症标志物专家讲座第10页惯用感染指标WBC、ESR、CRP比较WBCESRCRP感染时反应速度升高较慢，治疗有效后降低迟缓2-3天后升高，最少2-3周后才恢复正常改变快速，几小时即可见升高，平均8小时就增加一倍，治愈后，很快降至正常影响原因年纪、日间改变、妊娠与分娩、药品等温度、贫血、血沉管位置、异常免疫球蛋白或复合物、药品等不受生理、免疫状态、药品治疗等影响判别诊疗不易判别细菌和病毒感染不能判别细菌和病毒感染能判别细菌和病毒感染相关疾病活动性其数量改变不能反应疾病活动性WBC正常范围较宽，一些WBC基数低患儿，轻度升高不会超出正常范围上限；部分细菌感染时，患儿WBC不能对应提升，WBC计数及分类指数改变不显著无相关间接测量纤维蛋白水平,但其改变范围在病人与健康人之间交叉较大,因而对其正常结果制订受到影响CRP量动态改变与疾病活动性相关在细菌感染时增高,而病毒感染时不增高升高幅度与细菌感染程度呈正相关不受抗生素、免疫抑制剂和激素影响,直到炎症吸收CRP才恢复正常凝血与炎症标志物专家讲座第11页CRP：细菌性感染阳性率为96%甚至100%；WBC细菌性感染阳性率仅为60%，尤其在年纪小（6个月以下），老年人，革兰氏阴性菌感染。2.感染早期，WBC升高时间晚于CRP。

WBC受各种原因影响：

Ⅰ.疾病早期应激反应；

Ⅱ.伴一些生理条件下，如跑步，运动，妊娠；

Ⅲ.伴一些药品使用下，如肾上腺皮质激素；如幼儿急疹早期，白细胞可高达2万且以中性为主，而当病程进入第二天，白细胞快速下降至1万以下，甚至减至4千以下。2.感染愈合期，WBC恢复晚于CRP。肝脏发育不全或肝脏功效受损；营养情况不良，尤其是体液免疫功效低下病人；少数原发潜在性疾病由此可能，如慢性粒细胞性白血病患者无任何不适和临床症状，只在体检验血常规时可见白細胞单项显著增加，在1-2万以上。WBC+-CRP++？-？-CRPorWBC？凝血与炎症标志物专家讲座第12页临床意义判别细菌或病毒感染监测感染（术后，产后）评价抗生素治疗效果心血管风险评定凝血与炎症标志物专家讲座第13页单小鸥等.C反应蛋白在预测细菌感染中作用.中华急诊医学杂志,，16(3):295～298判别细菌和病毒感染CRP比WBC在诊疗细菌感染能力方面要高。凝血与炎症标志物专家讲座第14页严重细菌感染普通细菌感染CRP>50mg/LCRP20-50mg/LCRP10-20mg/L病毒或细菌感染CRP作为普通感染检测指标：常规Ｃ反应蛋白凝血与炎症标志物专家讲座第15页急性发烧诊疗症状与体征正常黄色预警（危险原因）橙色警戒（中毒症状）皮肤颜色皮肤、嘴唇和舌颜色正常苍白（家长主诉）苍白，花纹，仓灰和发绀活动反应正常、清醒、正常哭声或微笑对周围环境无正常反应、常刺激方能清醒、动作降低和无微笑对外界事物无反应，病态面容、各种刺激不能唤醒、虚弱、哭声尖或连续哭叫呼吸

鼻翼扇动，气促:6-12个月呼吸频率为>50/min,

>12个月呼吸频率为>40/min氧饱和度≤95%，闻及湿啰音呻吟气促：呼吸频率＞60/min中至重度吸气性凹陷

脱水正常皮肤、眼睛和黏膜湿润黏膜干燥、喂养困难、毛细血管充盈时间≥3s和尿量降低皮肤弹性减弱其它

发烧≥5d、肢体或关节肿胀、不能负重、肢体瘫痪和肿块＞2cm皮疹压之不退、前囟饱满、颈项强直、惊厥状态、神经系统阳性体征、胆汁样呕吐提议选择试验室检验尿常规评定临床症状和体征尿液检验、血常规、CRP、血培养、腰椎穿刺（尤其1岁以内）、X线胸片（体温＞39℃+血WBC20×109/L）全血检验、血培养、CRP、尿液检验、腰椎穿刺和X线胸片、水电解质和血气分析重复评定时间4h3h1h儿童发烧临床评定预警分级和诊疗提议凝血与炎症标志物专家讲座第16页评分表关节受累情况（0-5）1个大关节02-10个中大关节11-3个小关节24-10个小关节3大于10个关节（最少1个小关节）5血清学（0-3）RF和抗CCP抗体均（-）0RF和抗CCP抗体低滴度（+）2RF和抗CCP抗体高滴度（+）3滑膜炎病程小于6周0大于等于6周1急性时相反应（0-1）CRP和ESR正常0CRP或ESR升高1美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出了新RA分类标准和评分系统。该标准对关节受累情况、血清学指标、滑膜炎连续时间和急性时相反应物4个部分进行评分，总得分6分以上可诊疗RA。类风湿关节炎诊疗及治疗指南年ACR/EULARRA分类标准和评分系统凝血与炎症标志物专家讲座第17页孕妇CRP从怀孕时6mg/l，分娩时上升到20mg/l。顺产24h后升到60mg/l，再24h后减到25mg/l。剖腹产后48h平均升到150mg/l，而后快速下降。更高水平CRP提醒感染。妇产科戴隽.C-反应蛋白对妇科疾病临床诊疗价值[J].当代检验医学杂志,,(04)组别n范围P值盆腔炎7428~20485.3±33.5子宫肌瘤2310~4024.3±10.2<0.001宫外孕1611~5125.0±14.0<0.001急性流产129~4825.6±13.6<0.001不一样妇科疾病中CRP结果比较凝血与炎症标志物专家讲座第18页判别肺炎和支气管炎：急性支气管炎多源于病毒感染，极少造成CRP浓度显著升高，降低对非细菌性急性支气管炎作抗生素治疗。肺炎时CRP改变下呼吸道感染时CRP改变病毒性支气管炎细菌性支气管炎病毒性肺炎细菌性肺炎支原体肺炎粟粒性结核肺结核细菌性胸膜炎凝血与炎症标志物专家讲座第19页若无并发症，术后5－7恢复正常如术后5－7天CRP仍连续高水平，甚至增高，应怀疑吻合口漏或合并感染,并配合治疗作随访监测作动态观察,2天后较快下降者,可基本必定愈合良好CRP可作为一项特异感染和手术后并发症诊疗指标，用于早期诊疗、外科手术指征及疾病预后监测★对中、大手术患者,在术前和术后3～7天各作常规检测一次。手术病人CRP值CRP用于感染监控（组织损伤、手术、器官移植等）凝血与炎症标志物专家讲座第20页依据hsCRP水平改变来决定抗炎药品剂量对抗菌治疗有良好反应患者，其CRP值下降快速（24h↓≥50%）。若CRP值下降迟缓或连续升高，须引发重视。CRP下降至正常时，中止抗生素治疗★反抗生素治疗患者,在治疗前和治疗后24h、治疗结束前各作常规检测一次（严重感染患者在第4天也检测一次）评价抗生素治疗效果组别例数孕周（w）出生体重（g）抗生素疗程（d）感染复发率I组（无感染组）4437.1±2.32912.5±563.433IIa组（CRP指导组）5537.4±2.22851.6±567.04.7±0.90IIb组（7天治疗组）6037.1±2.52978.6±578.29.4±1.70P值>0.05>0.05<0.01>0.05章哲等CRP指导抗生素治疗新生儿细菌感染临床意义临床医学年1月第26卷第1期凝血与炎症标志物专家讲座第21页

美国疾病控制预防中心（CDC）美国心脏协会（AHA）低度风险中度风险高度风险1mg/L3mg/L10mg/L

存在常规炎症，治疗后一周内再次测量>100mg/L心血管炎症疾病标志物

AdaptedfromRidkerPM.Circulation.;107:363-369.超敏CRP临床应用：心血管炎症凝血与炎症标志物专家讲座第22页1.00hsCRP(mg/L) Risk<1 低危1to3中危>3高危RidkerPM.Circulation.;107:363-369.02468Follow-up(years)0.950.960.970.980.99<1mg/L1to3mg/L>3mg/LProbability0123>160130-160<130<1.01.0-3.0>3.0MultivariateRelativeRiskLDLCholesterolhsCRPmg/LhsCRP用于预测心血管事件生存率凝血与炎症标志物专家讲座第23页CRP参考范围项目名称检测结果临床应用提议高敏CRP心血管事件<1.0mg/L心血管疾病危险性评定为低危险性1.0~3.0mg/L心血管疾病危险性评定为中危险性间隔2周后再次检测一次，取平均值作为观察基础>3.0mg/L心血管疾病危险性评定为高危险性婴幼儿/儿童>3.0mg/L提醒新生儿感染常规CRP成人10~20mg/L提醒可能病毒感染在抗生素治疗时CRP应降至此水平以下如病程尚短，不能排除细菌感染，应数小时后再复查20~50mg/L提醒普通程度细菌感染50~100mg/L通常是严重细菌感染病毒感染基本可排除>100mg/L提醒败血症或侵袭性感染等严重感染凝血与炎症标志物专家讲座第24页CRP临床应用科室科室临床应用呼吸科呼吸道感染、肺部感染、肺结核、肺梗塞等儿科儿童和婴幼儿各种炎症感染性疾病诊疗骨科术后感染监测外科消化科胆囊炎、腹膜炎、阑尾炎等泌尿科肾盂肾炎、膀胱炎、尿路感染等妇科各种常见妇科炎症及妇科手术前后临床检测，治疗监测口腔科牙周炎、拔牙手术前后监测等肿瘤科肿瘤辅助诊疗、肿瘤患者放化疗后监测、手术前后临床监测、不明原因发烧判别心内科心血管疾病危险分层，常规感染诊疗凝血与炎症标志物专家讲座第25页脓毒血症/败血症SIRS+感染SepsisSIRS

感染/外伤SevereSepsis

严重脓毒血症脓毒血症，并伴有最少1个以上器官出现功效障碍－心血管系统－肾脏－呼吸系统－肝脏－中枢神经系统

脓毒性休克严重脓毒血症,纵使给予了体液复苏仍出现低血压Chest1992;101:1644-55SystemicInflammatoryResponseSyndrome全身炎症反应综合征（满足以下2个或以上条件）体温>38℃

or

<36℃心率>90/min呼吸急促>20minorHRventilation

(CO2<32Torr,4.3kPa)白细胞计数>12,000or<4,000/mm3

or

>10%未成熟中性白细胞ACCP:美国胸科医师学会SCCM:美国重症医学会脓毒血症定义ACCP/SCCMConsensus1992凝血与炎症标志物专家讲座第26页临床指征：发烧、WBC计数、心跳过速、呼吸频率，不过不特异；微生物学:血液培养，分子生物学试验，影像学检验，组织切片检验；往往耗时长而且敏感性低或者是成本高；生物标识物:CRP（低特异性、仅仅作为急性时相反应蛋白、类固醇药品影响等），PCT，IL-6，IL-8，IL-10和其它细胞因子/可溶性受体。脓毒血症诊疗Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable,Toronto,Ontario,Canada凝血与炎症标志物专家讲座第27页降钙素原11号染色体上单拷贝基因转录甲状腺滤泡细胞降钙素原前体内源多肽酶降钙素原PCT分解细胞内特殊蛋白酶降钙素血清降钙素(CT)前肽物质分子量：14.5kDa由116个氨基酸组成糖蛋白质无激素活性凝血与炎症标志物专家讲座第28页PCTPCT

正常情况下脓毒血症

及严重细菌感染降钙素原产生凝血与炎症标志物专家讲座第29页快速、高特异性增加在脓毒症情况下，2-6小时即可检测到其水平增加。快速衰减

半衰期约20-24小时，能够快速反应治疗效果。在早期诊疗和疾病监测方面，PCT有着天然优势!药代动力学改变在一次内毒素刺激人体试验中不一样标志物动力学改变ReinhartK,etal.CritCareClin;22;503-519凝血与炎症标志物专家讲座第30页PCT临床意义判别细菌或病毒感染脓毒症诊疗和监测指导抗生素使用凝血与炎症标志物专家讲座第31页病毒感染时，释放IFN-γ和IL-1β，前者阻断了PCT释放；而细菌感染时只有IL-1β，造成了PCT大量释放。

AdaptedfromLinscheidetal.影响PCT合成因子凝血与炎症标志物专家讲座第32页PCT相较于CRP含有更加好特异性和敏感性。——荟萃分析：10篇文件，905个病人vanRossumAMetal,LancetInfectDis.;4:620-30

细菌/病毒感染判别诊疗SilmonK.etal.,Clin.Infect.s.,39:206-17PCT和CRP作为检测细菌感染与非细菌感染炎症标识物比较ROC曲线敏感性特异性PCT88%81%CRP75%67%凝血与炎症标志物专家讲座第33页Gendreletal-ClinicalInfectiousDiseases-1997PCTlevels<0.5ng/ml表明病毒性脑膜炎与CRP相比，PCT有着更加好浓度落差在儿科患者中，PCT区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎细菌/病毒感染判别诊疗凝血与炎症标志物专家讲座第34页PCT与感染/脓毒症严重程度相关Sepsis脓毒症andorgandysfunction器官功效障碍Pneumonia肺炎HarbarthSetal.AmJRespirCritCareMed,164:396-402MeisnerMetal.,CriticalCare1999,3(1):45-50

KrügerS.etal.,EurRespirJ;31:349–355凝血与炎症标志物专家讲座第35页*德国重症学会脓毒症诊疗指导方针PCT<0.5ng/ml表明脓毒症极其不可能。PCT>2ng/ml表明脓毒症非常有可能升级为败血性休克。脓毒症中PCT使用(ICU)PCT参考范围(ng/ml)<0.50.5~2.02.0~10≥10全身性细菌感染不可能可能较有可能非常有可能升级到重度脓毒症或败血性休克低风险中度风险高风险非常高风险临床评定确定低PCT值6~二十四小时后在6-二十四小时后监测PCT，然后是每日监测在6-二十四小时后监测PCT，然后是每日监测每日监测PCT凝血与炎症标志物专家讲座第36页新生儿PCT参考范围

在刚出生前两天PCT值有一个生理学增加。所以，适合用于早产儿和新生儿参考范围不一样。在刚出生前两天内参考范围在几小时即发生改变。不过，在刚出生48小时内，患有早期脓毒症新生儿PCT值也显著高于健康新生儿。

成年人参考范围从出生后3天起适用。出生后时间（以小时计）PCT[ng/mL]0-626-12812-181518-302130-361536-42842-482新生儿正常范围（覆盖全部测量值95％）脓毒症新生儿

Vs健康新生儿凝血与炎症标志物专家讲座第37页MHatherilletal.ArchDisChild1999;81:417-21AUC–PCTAllPat. 0.96<3Months 0.963-36Months 0.97>36Months 0.92175Children(PICU)PCT0.96CRP0.83WBC0.51对各年纪段、处于危急状态儿科脓毒症患者,PCT比CRP、WBC有着更加好诊疗优势儿科ICU中脓毒症诊疗凝血与炎症标志物专家讲座第38页

检测PCT

脓毒症患者PCT水平天天下降30-50%感染已经控制连续几天PCT水平天天下降30-50%每24小时复查PCT，直至水平降至<0.5ng/mlPCT水平维持在高水平，

或连续升高感染没有控制深入诊疗性检验，假如需要调整脓毒症治疗办法复查PCT(12-24小时)复查PCT(12-24h)PCT应用于脓毒症监测凝血与炎症标志物专家讲座第39页42岁男性患者：严重外伤并带有粉碎性骨折和挤压综合征在ICU住院，从凝固酶阴性葡萄球菌发展出来血液感染。严重外伤中细菌感染诊疗和监控凝血与炎症标志物专家讲座第40页1）假如用于测定PCT血样是研究早期提取，那么6–12小时再检测一次以深入确诊；2）对于入院已经服用抗生素患者，PCT<0.25ng/ml提议停用已经使用抗生素。1）停用抗生素,使用上述相同临界值2）在病程第3，5，7天重新测量PCT3）假如初始PCT值依然连续偏高，那么考虑治疗失败（比如：抗药性株，积脓症，ARDS）；4）门诊患者：依据上次PCT结果决定抗生素使用时间：

>0.25-0.5ng/mL：...3天

>0.5-1.0ng/mL：.....5天

>1.0ng/mL：...........7天

强烈提议不使用抗生素提议不使用抗生素强烈提议使用抗生素<0.1ng/mL0.1-0.25ng/mL

>0.25-0.5ng/mL>0.5ng/mL

基本没有细菌感染可能性

可能存在需要治疗细菌感染细菌感染可能性不大

很可能存在需要治疗细菌感染提议使用抗生素PCT指导抗生素使用凝血与炎症标志物专家讲座第41页PCT反应抗生素治疗疗效F.Stüber,UniversityBonn,LectureatISICEM,Brussels凝血与炎症标志物专家讲座第42页1.怀疑下呼吸道感染（LRTI）病人使用PCT进行早期诊疗以及指导临床抗生素使用