第二章-化学制药工艺路线的选择和设计课件

第二章化学制药工艺路线的设计和选择工艺路线的设计和选择第一节概述第二节化学制药工艺路线的设计第三节化学制药工艺路线的评价与选择概述1可编辑课件PPT工艺路线的设计和选择概述用逆合成分析方法写出下列药物中间体的最佳结构剖析

2可编辑课件PPT基本概念

全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。

工艺路线的设计和选择概述3可编辑课件PPT基本概念药物工艺路线—通常将具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。工艺路线的设计和选择概述一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径参见课本P224可编辑课件PPT理想的药物工艺路线标准化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；需要的原辅材料少而易得，量足；中间体易纯化，质量可控，可连续操作；可在易于控制的条件下制备，安全无毒；设备要求不苛刻；三废少，易于治理；操作简便，经分离易于达到药用标准；收率最佳，成本最低，经济效益最好。工艺路线的设计和选择概述参见课本P265可编辑课件PPT药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序经过筛选，发现先导化合物，合成一系列的目标化合物，优选出最佳的有效的化合物。当新药在临床实验中显示出优异的疗效和优良的性质后，开始加紧生产研究，确定生产规模，确定生产路线。先导化合物：创新药物首先要找到具有特定生物活性的新型化合物，人们不能凭空想象设计新型化合物，而是以活性化合物为样板进行改造、修饰而得，这一样板化合物就叫先导化合物。对有开发前景的有效化合物，进行深入的药效学、毒理学、药代动力学等药理学研究，化学稳定性研究和药物剂型等药剂学的研究。特点：该阶段只讲速度，忽略经济。工艺路线的设计和选择概述6可编辑课件PPT写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。工艺路线的设计和选择概述7可编辑课件PPT第二章化学制药工艺路线的设计和选择工艺路线的设计和选择第一节概述第二节化学制药工艺路线的设计第三节化学制药工艺路线的评价与选择8可编辑课件PPT研究对象工艺路线的设计和选择工艺路线的设计即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对临床研究申请（investigationalnewdrug，IND）新药的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。

9可编辑课件PPT研究对象工艺路线的设计和选择工艺路线的设计即将上市的新药专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。

产量大、应用广泛的药物

某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。

10可编辑课件PPT药物结构剖析的方法√

在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。药物剖析的方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清

主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。工艺路线的设计和选择工艺路线的设计11可编辑课件PPT2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。如：C－O、C－S、C－N键等。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成；基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。工艺路线的设计和选择工艺路线的设计药物结构剖析的方法√

12可编辑课件PPT4）功能基的引入、变换、消除与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。工艺路线的设计和选择工艺路线的设计药物结构剖析的方法√

13可编辑课件PPT布洛芬酮洛芬萘普生吡洛芬苯丙酸类抗炎药共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸工艺路线的设计和选择工艺路线的设计14可编辑课件PPT工艺路线设计的主要方法

类型反应法分子对称法追溯求源法模拟类推法工艺路线的设计和选择工艺路线的设计√15可编辑课件PPT1、追溯求源法

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工艺路线的设计和选择工艺路线的设计追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。16可编辑课件PPT工艺路线的设计和选择工艺路线的设计药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也是其合成时的连接部位。1、追溯求源法

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17可编辑课件PPT例：益康唑工艺路线的设计和选择工艺路线的设计益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。1、追溯求源法

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18可编辑课件PPT例：益康唑工艺路线的设计和选择工艺路线的设计19可编辑课件PPTb法中，在碱性条件下制备(2-32)时，将不可避免发生(2-31)的自身烷基化反应，生成副产物，收率降低。故a法更有利。20可编辑课件PPT装配，先C-N键，后C－O键，合理例：益康唑工艺路线的设计和选择工艺路线的设计应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个以上的连接部位的形成顺序时,即各接合点的单元反应顺序可以有不同的安排顺序时,不仅需从理论合理安排，而且必要时还需通过实验研究加以比较选定。21可编辑课件PPT工艺路线的设计和选择工艺路线的设计22可编辑课件PPT1-(2,4-二氯苯)氯乙醇a-氯代-2,4-二氯苯乙酮工艺路线的设计和选择工艺路线的设计23可编辑课件PPT追溯求源法不仅碳-杂原子键的化合物的合成，也适合于分子具有C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计。如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过反应得到。工艺路线的设计和选择工艺路线的设计基本骨架官能团目标分子的宏观判断目标分子的切断合成等价物合成子原料24可编辑课件PPT2类型反应法

类型反应法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物的合成设计的思考方法。包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成方法。例1抗真菌药物克霉唑＋邻氯苯基二苯基氯甲烷邻氯三苯甲基咪唑工艺路线的设计和选择工艺路线的设计C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。25可编辑课件PPT此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard（格氏）试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。线路1邻氯苯基二苯基氯甲烷邻氯苯基二苯基氯甲醇工艺路线的设计和选择工艺路线的设计26可编辑课件PPTFriedel－Crafts（傅-克）反应此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高180℃，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。线路2三苯基氯甲烷邻氯苯基二苯基氯甲烷芳烃与卤代烃、醇类或烯类化合物在Lewis催化剂(如AlCl3，FeCl3,H2SO4,H3PO4,BF3,HF等)存在下，发生芳环的烷基化反应。工艺路线的设计和选择工艺路线的设计27可编辑课件PPT线路3以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键中间体。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。工艺路线的设计和选择工艺路线的设计28可编辑课件PPT应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。工艺路线的设计和选择工艺路线的设计29可编辑课件PPT3分子对称法

分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性，具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。工艺路线的设计和选择工艺路线的设计30可编辑课件PPT例1：已烷雌酚的合成工艺路线的设计和选择工艺路线的设计31可编辑课件PPT例2：肌肉松弛药肌安松3,4－二苯已烷双－对三甲基季铵二碘工艺路线的设计和选择工艺路线的设计32可编辑课件PPT例3：抗麻风病药克风敏分子对称法设计虽然有较大的优点，但却并不是经常可以利用的，因为这药物的数量毕竟有限。工艺路线的设计和选择工艺路线的设计33可编辑课件PPT4模拟类推法

对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好推测。通过文献调研，改进他人尚不完善的地方来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。应用已有的方法，注意其差异。如祛痰药杜鹃素（Farreol）和紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于二氢黄酮类化合物。工艺路线的设计和选择工艺路线的设计34可编辑课件PPT因此可以模拟二氢黄酮的合成途径进行合成设计。查耳酮工艺路线的设计和选择工艺路线的设计Et代表乙基；Me代表甲基35可编辑课件PPT在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。如诺氟沙星（氟哌酸)和环丙沙星的合成工艺路线比较。工艺路线的设计和选择工艺路线的设计36可编辑课件PPT第二章化学制药工艺路线的设计和选择工艺路线的设计和选择第一节概述第二节化学制药工艺路线的设计第三节化学制药工艺路线的评价与选择37可编辑课件PPT通过文献调研，往往一个药物可以找到多条合成线路，它们各有特点。至于那一条路线更合适当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案（小试）。工艺路线的设计和选择第三节药物工艺路线的评价与选择工艺路线的评价与选择1反应类型选择38可编辑课件PPT工艺路线的设计和选择工艺路线的评价与选择实例分析：非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2-2）的合成工艺路线，按照原料不同可归纳为5类27条。每条合成路线中又有不同的化学反应可用来组合。在芳环上需要引入醛基（甲酰基），就能有以下化学反应可供采用：39可编辑课件PPT1）Gattermann反应ArH+Zn(CN)2+HClZnCl2ArCH=NH·HClH2OArCHO2)Gattermann-Koch反应ArH+CO+HClAlCl3ArCHO3)Friedel-Crafts反应甲酰氯为酰化剂，在三氟化硼催化下向苯环上引入醛基，收率在50-78%之间。ArH＋COCl2BF3ArCHO4)二氯甲基醚类作甲酰化试剂，进行Friedel-Crafts反应，收率约在60%左右。ArH+Cl2CHOCH3AlCl3ArCHO+CH3Cl＋HCl工艺路线的设计和选择工艺路线的评价与选择40可编辑课件PPT5)Vilsmeier反应：收率70%-80%6)三氯乙醛－苯酚反应应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率仅30%~35%；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本身易聚合的缘故。

7）应用Duff反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。甲酰化发生在羟基的邻位或对位。收率70%-80%工艺路线的设计和选择工艺路线的评价与选择41可编辑课件PPT工艺路线的设计和选择工艺路线的评价与选择在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个官能团也可有不同的方法。

同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即“平顶型”反应和“尖顶型”反应。对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。42可编辑课件PPT2合成步骤和总收率

直线型装配方式

ABA-BCA-B-C等等由于化学反应的各步骤收率很少能达到100％，总收率又是各步收率的乘积，对与反应步骤多的直线方式，必须要求大量的起始原料A。汇聚型装配方式A,B,CD,E,FG,H,I,JA-B-CD-E-FG-H-I-JD-E-F-G-H-I-JA-B-C-D-E-F-G-H-I-J工艺路线的设计和选择工艺路线的评价与选择√43可编辑课件PPT先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时，可望获得良好收率。汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶然损失一个批号的中间体，比如A-B-C单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。

工艺路线的设计和选择工艺路线的评价与选择44可编辑课件PPT在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两个大块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合成路线有利得多。

同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。假定每步的收率都为90%时的两种方式的总收率，经过9步直线式路线，总收率为(0.90)9×100%=38.74%。如采用如下的汇聚式路线仅有5步连续反应，总收率为(0.90)5×100%=59.05%

工艺路线的设计和选择工艺路线的评价与选择√45可编辑课件PPT3原辅材料供应没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产。因此，选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。所谓利用率，包括化学结构中骨架和官能团的利用程度；与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应有关。为此，必须对不同合成路线所需的原料和试剂作全面地了解，包括理化性质、相类似反应的收率、操作难易以及市场来源和价格等。有些原辅材料一时得不到供应，则需要考虑自行生产，同时要考虑到原辅材料的质量规格、贮存和运输等。

工艺路线的设计和选择工艺路线的评价与选择46可编辑课件PPT3原辅材料供应对于准备选用的合成路线，应根据已找到的操作方法，列出各种原辅材料的名称、规格、单价，算出单耗（生产1kg产品所需各种原料的数量），进而算出所需各种原辅材料的成本和原辅材料的总成本，以便比较。

例如甲氧苄啶（trimethoprim）的重要中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原辅材料供应可有两种方案。

（1）以鞣酸为原料鞣酸（单宁酸，tannicacid）是中药五倍子的主要成分，五倍子为倍蚜科昆虫角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木、青麸杨或红麸杨等树上形成的虫瘿。在我国原料来源充足，制备简便，价格便宜。

工艺路线的设计和选择工艺路线的评价与选择47可编辑课件PPT3原辅材料供应工艺路线的设计和选择工艺路线的评价与选择鞣酸水解制备3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可达95%以上。由它经3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得到产物，收率76%。48可编辑课件PPT3原辅材料供应工艺路线的设计和选择工艺路线的评价与选择（2）以香兰醛为原料。香兰醛的来源有天然和合成两条途径。天然来源系从木材造纸废液中回收木质素水解产物——木质磺酸钠，经氧化可得（2-112）。木质磺酸钠是个资源丰富、价格便宜的原料，值得在化学制药工业中加以利用。（2-112）的另一个来源途径是化学合成，以邻氨基苯甲醚为原料，经愈创木酚（2-113）得到（2-112）。香兰醛（2-112）经溴代、水解可得5-羟基香兰醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反应的收率分别为99.4%、83.3%和90%，总收率为74.5%。这是一条反应步骤最短，收率高的合成路线。

49可编辑课件PPT思考题工艺路线设计方法有几种？各有何特点？如何应用？工艺路线的评价标准是什么？为什么？如何进行工艺路线的选择？

工艺路线的设计和选择50可编辑课件PPT2-1工艺路线设计有几种方法，各有什么特点？如何选择？答：（1）类型反应法，类型反应法是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成，转换或保护等合成反应。对于有明显结构特征和官能团的化合物，通常采用类型反应法进行合成工艺路线。（2）分子对称法，药物分子中存在对称性时，往往可由两个相同的分子片段经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。该法简单，路线清晰，主要用于非甾体类激素的合成。（3）追溯求源