第一章抗原课件

微生物学与免疫学MicrobiologyandImmunology2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军1免疫学

Immunology杜军中山大学药学院微生物与生化制药研究室免疫学是生命科学中发展最快的学科涉及的领域最广细胞生物学、分子生物学、遗传性、医学、微生物学等等学科分支、网络最复杂对生命科学相关新技术影响最大激光显微镜、流式细胞仪、蛋白电泳、分子标识、基因敲除对人类健康贡献最大获诺贝尔奖最多26人2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军3为什么我们会过敏？为什么器官移植需要基因配型？为什么人体能消灭入侵的“敌人”？为什么疫苗能够预防疾病？为什么免疫系统不能完全清除肿瘤？为什么艾滋病会导致免疫系统的崩溃？2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军4绪论

一、免疫（Immunity）的定义是机体对“自己”和“非己”的识别，应答过程中产生的生物学效应，从而维持内环境稳定的生理性功能。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军5脊髓灰质炎Poliomyelitis2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军8脊髓灰质炎由病毒侵入血液循环系统引起的

急性传染病，由于脊髓前角运动神经元受损，与之有关的肌肉失去了神经的调节作用而发生萎缩。皮下脂肪，肌腱及骨骼也萎缩，使整个机体变细，发生瘫痪，俗称小儿麻痹症。脊髓灰质炎Poliomyelitis2024/4/169免疫具有识别“自身”与“非己”抗原，对自身抗原形成天然免疫耐受，对“非己”抗原产生排斥作用的一种生理功能。正常情况下，这种生理功能对机体有益，可产生抗感染、抗肿瘤等维持机体生理平衡和稳定的免疫保护作用。在一定条件下，当免疫功能失调时，也会对机体产生有害的反应和结果，如引发超敏反应、自身免疫病和肿瘤等。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军10

二、免疫系统的功能免疫防御（Immunologicaldefence)： 即感染免疫是机体针对外来抗原性异物（如微生物、毒素）的免疫清除作用，为一种免疫保护功能。正常时可产生抗感染免疫的作用，防御功能过强会产生超敏反应，过弱则产生免疫缺陷（后两种情况均属异常反应）。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军112.免疫自稳（immunologicalhomeostasis）：是机体可及时清除体内衰老或损伤的体细胞。对自身成分处于耐受状态，以维持内环境相对稳定的一种生理功能。正常时：机体可及时清除体内损伤、衰老、变性的血细胞和抗原－抗体复合物，而对自身成份保持免疫耐受；异常时：发生生理功能紊乱、自身免疫病等2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军123.免疫监视（immunologicalsurvillance）： 是机体可识别和清除体内突变、畸变细胞的功能。如丧失：机体突变细胞失控，

有可能导致肿瘤发生；或出现病毒的持续感染。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军13免疫系统的三大功能2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军14功能生理性反应（有利）病理性反应（有害）免疫防御清除病原微生物及其他抗原超敏反应（过度）免疫缺陷病（不足）免疫自稳清除损伤或衰老的细胞，免疫网络调节免疫应答自身免疫病免疫监视清除突变或畸变的恶性细胞肿瘤发生、持续病毒感染免疫系统三大功能的生理和病理表现三、免疫的类型1.固有免疫(innateimmunity),天然免疫naturalimmune非特异性免疫nonspecificimmune是种群长期进化过程中逐渐形成的，是机体抵御病原体侵袭的第一道防线。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军15固有免疫特点特点：出生时即具备，作用范围广，并非针对特定抗原。效应机制：皮肤、黏膜及其分泌的杀菌物质体内多种非特异性免疫效应细胞、效应分子2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军16固有免疫的识别模式识别受体(PRR)：主要是指存在于固有免疫细胞表面的一类能够直接识别结合病原微生物或宿主凋亡细胞表面某些共有特定分子结构的受体。主要表达于吞噬细胞、树突状细胞表面，包括甘露糖受体、清道夫受体和Toll样受体。PRR有四个特点：全部由胚系基因编码组成性地表达引起快速应答能够识别各种病原体。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军17固有免疫的识别病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP)识别：细菌胞壁的糖类和脂类成分，如脂多糖、类脂、肽聚糖、脂蛋白等；细菌胞核成分及病毒成分，如非甲基化寡核苷酸CpGDNA、单链RNA、双链RNA；应激状态和病理条件下受损细胞所释放的某些分子，如热休克蛋白等。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军182.适应性免疫（adaptiveimmunity)特异性免疫（specificimmunity)获得性免疫（acquiredimmunity)为接触特定抗原而产生，仅针对该特定抗原而发生反应。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军19免疫学（Immunology）即是研究免疫系统的结构与功能，理解其对机体有益的防卫功能和有害的病理作用及其机制，以发展有效的免疫学措施，实现防病治病的目的。免疫系统是由免疫组织和器官、免疫细胞及免疫活性分子等组成。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军202024/4/16微生物与生化制药研究室杜军21第一章

抗原

Antigen

抗原（antigen，Ag）是一类能与淋巴细胞抗原受体（TCR、BCR）特异性结合，刺激机体免疫系统产生特异性免疫应答，并能与相应的免疫应答产物（抗体或致敏淋巴细胞）在体内外发生特异性结合的物质。TCR：T细胞抗原结合受体BCR：B细胞抗原结合受体2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军23抗原的基本特征1．免疫原性（immunogenicity）：指抗原分子能诱导机体免疫系统发生免疫应答，产生相应抗体或效应T淋巴细胞的能力。2．反应原性（reactogenicity），抗原性（antigenicity)：指抗原分子能与相应抗体、效应T细胞在体内或体外发生特异性结合的能力。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军24完全抗原与半抗原完全抗原：同时具有免疫原性和反应原性的物质被称为抗原或完全抗原，如多数蛋白质、细菌、病毒等；半抗原：只具有反应原性而不具有免疫原性，单独不能诱导机体产生相应抗体或效应T淋巴细胞的物质，称为半抗原，如多糖、某些小分子药物等。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军25欲使半抗原变为完全抗原，必须在半抗原中加入大分子物质作为载体，当半抗原与载体结合后即获得免疫原性，成为完全抗原。通常用大分子蛋白质作为载体，也可用大分子的多聚赖氨酸等作为载体。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军26某些情况下抗原可有不同的名称：如引起凝集反应的抗原称为凝集原；引起沉淀反应的称为沉淀原，引起超敏反应的抗原称为过敏原（又称变应原，即引起变态反应的抗原）；引起免疫耐受的抗原又称耐受原。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军27第一节决定免疫原性条件决定免疫原性的主要因素是抗原自身的分子构成和理化性质，但也与宿主的遗传背景以及宿主本身的反应状态有关。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军28一、抗原的理化性质分子量大小：大于4Kd化学组成：蛋白质＞核酸＞多糖类易接近性：结合越稳定免疫原性越强物理性状：越易降解免疫原性越强2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军29二、抗原与机体的相互作用1.异物性：异物性是决定物质是否具有免疫原性的最关键因素：

【在胚胎期、未与免疫活性细胞充分接触过的物质】异物性的强度：物体与机体的亲缘关系越远，差异程度越大，免疫原性越强。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军30异物性物质通常分为三类：1．异种物质如各种病原体、动物蛋白质制剂等对人是异种物质，具有很强的免疫原性。2．同种异体物质如人类ABO血型系统，因不同血型红细胞表面的血型抗原不同，A型血人的红细胞对B型血人为异物，B型血人的红细胞对A型血人亦为异物，故不同血型（O型血除外）个体间的红细胞互具免疫原性。3．隐蔽的自身成分如某些自身成分（眼晶状体蛋白、精子）在胚胎期及出生后因其解剖位置隔离从未与免疫细胞接触过，若一旦释放到血液中，机体则视之为异物，具有很强的免疫原性。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军312.宿主因素遗传背景：主要组织相容性抗原复合物（MHC）分子组成与结构年龄和机体健康状态：抗原进入机体途径和剂量：2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军32第二节抗原的特异性抗原的特异性具体表现在免疫原性和反应原性两个方面：前者指某一抗原分子只能诱导机体发生某一特定免疫应答，产生相应抗体或效应T淋巴细胞的专一性能；后者指某一抗原分子只能与相应的免疫应答产物（抗体或效应T淋巴细胞）发生特异性结合的专一性能；抗原特异性是免疫应答中最重要的特点，也是免疫学诊断和免疫学防治的理论依据。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军33一、决定抗原特异性的分子结构基础

1．抗原决定基

【抗原分子中决定抗原特异性的基本结构或化学基团称抗原决定基（antigenicdeterminant）】它是TCR/BCR及抗体特异结合的基本单位，又称表位（epitope）。通常由5－15个氨基酸、5－7个多糖残基或核苷酸组成。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军34抗原结合价（antigenicvalence)抗原分子表面能与抗体分子结合的功能性表位的数量。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军35表位的性质、数目及空间构象决定着抗原的特异性。如：抗苯胺抗体只与苯胺发生反应，抗对氨基苯甲酸抗体只与对氨基苯甲酸发生反应。抗原-抗体反应还与化学基团的空间构型有关。如抗右旋、抗左旋和抗消旋的酒石酸抗体只与其相应酒石酸起反应。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军362024/4/16微生物与生化制药研究室杜军37抗原分子还具有一定的空间结构，位于抗原分子表面的表位易被BCR或抗体结合，称功能性抗原决定基。位于抗原分子内部，不能与BCR或抗体结合的表位称隐蔽性抗原决定基，但它可因理化因素的影响而暴露在分子表面成为功能性表位。隐蔽性抗原决定基的暴露和新生产的表位均可成为自身抗原，诱发自身免疫病。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军382024/4/16微生物与生化制药研究室杜军39T细胞表位和B细胞表位

TandBepitopes抗原分子中能被T细胞抗原受体（TCR）识别的结构称为T细胞表位（线性，经加工处理的多肽）抗原分子中能被B细胞抗原受体（BCR）和抗体分子识别的结构称为B细胞表位（构象、线性，天然多肽）2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军40二、共同抗原和交叉反应天然抗原表面常带有多种抗原决定基（表位），每一种抗原决定基可刺激机体产生一种特异抗体。因此，复杂抗原能使机体产生多种抗体。在两种不同的抗原之间可以存在相同或相似的抗原决定基，称为共同抗原决定基，带有共同抗原决定基的抗原称为共同抗原（commonantigen）。由共同抗原决定基刺激机体产生的抗体可以和具有相同或相似抗原决定基的不同抗原发生结合反应，称为交叉反应（cross-reaction）

2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军412024/4/16微生物与生化制药研究室杜军42不同抗原分子间有可能存在相同或极为相似的表位特异性反应交叉反应的意义：①给免疫学诊断带来困难；②可引起某些免疫性疾病，如溃疡性结肠炎；③可协助诊断某些疾病，如外斐（Weil-Felix）试验可协助诊断立克次体病。用普通变形杆菌的菌株抗原代替立克次体抗原检测患者血清中有无立克次体抗体的凝集试验。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军43第三节抗原的分类一、依据抗原诱生抗体对T细胞的依赖性1．胸腺依赖性抗原（thymusdependentantigen，TD-Ag）：需要T细胞辅助才能诱导B细胞产生抗体。绝大多数蛋白质抗原为TD抗原，如病原微生物、血细胞、血清蛋白等。它们既能引起体液免疫应答（主要产生IgG类抗体），也能引起细胞免疫应答和回忆反应。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军442．胸腺非依赖抗原（thymusindependentantigen，TI-Ag）：不需要T细胞辅助即能诱导B细胞产生抗体。少数抗原为TI抗原，如细菌的脂多糖、荚膜多糖、聚和鞭毛素等。它们只能引起体液免疫应答（只产生IgM类抗体），不能引起细胞免疫应答和回忆反应。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军45二、根据抗原与机体的亲缘关系1．异种抗原（xenogenicantigen）指来自另一物种的抗原物质。如异种动物血清、植物花粉、病原微生物及其代谢产物等。2．同种异型抗原（allogeneicantigen）指同一种属个体之间存在的不同的抗原物质。人类同种异型抗原包括血型（红细胞）抗原和组织相容性抗原。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军46３．自身抗原（autoantigen）在正常情况下，机体对自身组织细胞不会产生免疫应答，处于自身耐受状态。如果自身耐受被打破，自身组织成分即成为自身抗原，可引起自身免疫应答。此外，若因感染、外伤、辐射或某些药物的影响，机体内隔离抗原（晶体蛋白、精子等）释放、组织细胞隐蔽性抗原决定基暴露或新表位的产生均可使自身组织成分成为自身抗原，诱发自身免疫应答。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军474.异嗜性抗原（Heterophileantigen）：最初由Forssman发现，故又称Forssman抗原。存在于人、动物及微生物之间的共同抗原。如：A族溶血性链球菌表面成分与人肾小球基底膜及心肌组织具有共同抗原。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军48异种抗原同种异型抗原自身抗原三、根据抗原的来源分类天然抗原(naturalantigen)人工抗原(artificialantigen)2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军50第四节非特异性免疫刺激剂一、佐剂（adjuvant）与抗原同时或预先注入机体后，能够增强该抗原的免疫原性或改变机体免疫应答类型的物质。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军511.免疫佐剂的种类化合物：氢氧化铝、明矾、多聚肌苷酸、胞苷酸（polyI:C)、弗氏佐剂生物制剂：处理的细菌及其代谢产物、细胞因子、热休克蛋白2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军522.佐剂的作用机制改变抗原的物理性状，延缓抗原在体内的存留时间；引发炎症反应；刺激淋巴细胞增殖、分化2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军53佐剂的应用很广。用于免疫动物可获得高效价抗体；用于预防接种可增强疫苗的免疫效果，近年来佐剂还可用于抗肿瘤和慢性感染的辅助治疗。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军54在实验研究常用于动物免疫的佐剂为弗氏佐剂，又分为弗氏完全佐剂（completeFreundadjuvant,CFA）弗氏不完全佐剂（incompleteFreund’sadjuvant,IFA），IFA是将油剂（如羊毛脂、石蜡油）和乳化剂（如吐温80）按一定比例混合，再与水溶性抗原一起乳化，经足够时间形成油包水的乳剂用于免疫动物。IFA中加入卡介苗（死分枝杆菌）即形成CFA其佐剂作用更强。该制剂易在注射局部形成硬结或溃疡，故不适用于人体。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军55二、超抗原1.超抗原（superantigen,SAg）概念指一类只需要极低浓度（1ng~10ng/ml）即可激活大量的T细胞或B细胞（2%~20%），产生极强的免疫应答的抗原。如金黄色葡萄球菌肠毒素A~E血清型均为超抗原，能活化多数T细胞释放大量细胞因子，产生生物学效应，引起毒素性休克综合征等严重临床症状。2024/4/16微生物与生化制药研究室杜军562.超抗原的作用特点可直接结合于MHCII类分子；可在TCR和MHCII类分子之间“架桥”，形成TCR-抗原-MHCII类分子的复合物；无MHC的限制性；所诱导的应答效应以分泌大量细胞因子为主。2024/4/16微生物与生