特发性IPF肺纤维化治疗展望

关于特发性IPF肺纤维化治疗展望正确的治疗在于正确的诊断第2页,共54页，2024年2月25日，星期天现今对IPF的共识弥漫性肺疾病(DPLD或ILD)

≠

特发性间质性肺炎(IIP)间质性肺炎≠特发性间质性肺炎(IIP)特发性间质性肺炎≠特发性肺纤维化(IPF)UIP/IPF，但是UIP病理表现不限于IPF第3页,共54页，2024年2月25日，星期天DPLD混乱的名称DPLD弥漫性间质性肺病（ATS专家共识）ILD间质性肺病（第23版希氏内科学2008）DLD弥漫性肺病（第3版呼吸内科学2008）疾病侵犯部位：弥漫，双侧异质性：多种多样有别于：气道病，感染性疾病，肿瘤性病，血管性疾病……..第4页,共54页，2024年2月25日，星期天DPLDDPLD的分类也是众说纷纭，2000年发表的欧美专家共识是大多数人的认识一般说来：不是急性，不是肿瘤，不是一般生物源性感染第5页,共54页，2024年2月25日，星期天第6页,共54页，2024年2月25日，星期天DPLD≠IIP第7页,共54页，2024年2月25日，星期天DPLD间质性肺炎≠IIP第8页,共54页，2024年2月25日，星期天举例1药物相关-胺碘酮施举红等，胺碘酮致肺损伤的临床病理分析中华结核和呼吸杂志2006，35：394第9页,共54页，2024年2月25日，星期天第10页,共54页，2024年2月25日，星期天举例3结节病第11页,共54页，2024年2月25日，星期天

慢性外源性过敏性肺泡炎-HP第12页,共54页，2024年2月25日，星期天DPLD-IIPIPF不等于

NSIPCOPDIPRBILDLIP第13页,共54页，2024年2月25日，星期天DPLD-IIPUIP不等于特发性肺纤维化第14页,共54页，2024年2月25日，星期天UIP/IPFCRP的有机结合是正确诊断的必要而正确诊断是正确治疗的基础第15页,共54页，2024年2月25日，星期天IPF现状诊断不足–有之过度诊断–同样存在不恰当的治疗同样给患者带来痛苦第16页,共54页，2024年2月25日，星期天IPF诊断共识主要指标排除其它已知原因的间质性肺疾病异常肺功能结果HRCT显象示：双肺基底部网状异常改变经支气管肺活检（TBLB）或支气管肺泡灌洗液结果均，无组织学或细胞学改变支持其它疾病诊断AmRespCritCareMed.2000;161:646-664第17页,共54页，2024年2月25日，星期天IPF诊断共识说明：（1）肺活检显示UIP的组织病理学改变（2）排除其它间质性肺病，如药物所致，环境接触，胶原结缔组织病等（3）肺功能异常改变（4）影像学异常（5）当无肺活检时需有4条主要标准和至少3条次要标准第18页,共54页，2024年2月25日，星期天第19页,共54页，2024年2月25日，星期天IPF的治疗第20页,共54页，2024年2月25日，星期天IPF治疗药物治疗抗炎症性药物：皮质类固醇，效果不满意抗纤维化药物：目前学界热切探索的目标

N乙酰半胱氨酸（福露诗，易维适….)

其他已曾被临床应用但效果欠佳：

INF-gamma,免疫抑制剂，秋水仙碱，雷公藤甙……

正在开发和研究的新途径和新药：很多，如吡非尼酮,酪氨酸激酶抑制剂….第21页,共54页，2024年2月25日，星期天IPF治疗非药物治疗器官移植-单肺或双肺移植胚胎，间充质或其他体细胞移植第22页,共54页，2024年2月25日，星期天IFIGENIAstudy“Studyoftheeffects

ofhigh-doseN-acetylcysteine(NAC)

inidiopathicpulmonaryfibrosis”IdiopathicpulmonaryFibrosis

InternationalGroup

ExploringNACIAnnualDemedtsetal.,NEJM2005第23页,共54页，2024年2月25日，星期天IFIGENIAhypothesis“TreatmentofIPF

withprednisoneandazathioprine

plusNAC

hasabettereffectonFVCandDlco

thanwithprednisoneandazathioprine

plusplacebo”Demedtsetal.,NEJM2005第24页,共54页，2024年2月25日，星期天N-acetylcysteineinIPFVitalcapacity(%pred.)Months0612-0.1-0.2第25页,共54页，2024年2月25日，星期天DL,CO(%pred.)MonthsMonths0661212p=0.00300-8Demedtsetal.,NEJM2005第26页,共54页，2024年2月25日，星期天NAC治疗IPF安全，副作用不大部分患者维持一定时间的稳定未能防止急性加重的发生明确适应症，探求合宜的剂量提高其疗效第27页,共54页，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治疗Cat.No.ProductName1093PirfenidoneChemicalName:5-methyl-1-phenyl-2(1H)-pyridinone

第28页,共54页，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮是一种口服具有活性的小分子药物，它能够抑制胶原的合成，减少多种细胞因子的产生，抑制成纤维细胞的繁殖及其相应细胞因子的兴奋作用。主要药效学实验结果显示，该药具有良好的抗肺纤维化作用。我们的实验室结果显示，吡非尼酮可以明显抑制体外成纤维细胞的增殖，从而减少胶原纤维的生成。动物急性毒性试验表明：小鼠灌胃给药的LD50为1112.4mg/kg。动物长期毒性研究结果表明未见明显毒性反应，提示本品使用较为安全第29页,共54页，2024年2月25日，星期天IPF治疗由于基础研究的进展，许多学者认为IPF是肺上皮细胞受损后，成纤维细胞过度增生，导致肺内胶原过度沉积的结果。从抑制肺内胶原纤维过度生成入手，对IPF进行干预治疗。应当是一条合理的途径第30页,共54页，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治疗临床研究的背景资料RaghuG,JohnsonWC,LockhartD,etal.Treatmentofidiopathicpulmonaryfibrosiswithanewantifibroticagent,pirfenidone:resultsofaprospective,open-labelphaseIIstudy.AmJRespirCritCareMed.1999;159(4Pt1):1061-1069.第31页,共54页，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治疗AzumaA,NukiwaT,TsuboiE,etal.Doubleblind,placebo-controlledtrialofpirfenidoneinpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis.AmJRespirCritCareMed.2005;171(9):1040-1047SelmanM,CarlosEG,AdrianS,etal.ADouble-blind,MulticenterStudyComparingPirfenidoneandPrednisoneforModerate-to-SeverePulmonaryFibrosis.Chest.2003;124(4):S116.第32页,共54页，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治疗日前日本盐野义公司已经完成了治疗IPF的Ⅲ期临床试验。据2008年4月美国胸科学会的学术会议介绍：入选的患者随机接受吡非尼酮或安慰剂治疗，52周后，163例给药的患者与104例服用安慰剂的患者相比，其肺活量较为稳定。吡非尼酮的主要副作用为日光性皮炎和食欲下降。第33页,共54页，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治疗几乎在同期，（2005-2008年）国内也在上海睿新基因技术有限公司支持下开展了：吡非尼酮胶囊治疗特发性肺间质纤维化的Ⅱa期临床试验第34页,共54页，2024年2月25日，星期天IPF治疗本试验管理结构主要研究者：朱元珏教授，徐作军教授北京协和医院参加研究人员：康健教授，李振华教授中国医科大学附属第一医院李惠萍教授上海市肺科医院陈萍教授沈阳军区总医院代华平教授首都医科大学附属北京朝阳医院王思勤教授河南省人民医院管理人员：吴骏，王漪上海睿星基因技术有限公司监查人员：张岭，周丽，刘湘丽，张华，马彦丽，赵瑞，陈学峰，王晓婷上海睿星基因技术有限公司统计学负责人：苏炳华教授泰格医药科技有限公司统计分析人员：魏朝晖博士泰格医药科技有限公司第35页,共54页，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治疗监查、稽查情况申办单位先后委派刘湘丽、周丽、张岭、张华、马彦丽、赵瑞、陈学峰、王晓婷监查本试验，从2006年3月至2008年4月，共进行了145次现场监查第36页,共54页，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治疗严格按照GCP新药临床试验要求保证每一位入选患者诊断符合要求严格按照方案随访和治疗3年多的共同工作，大家均在多方面有了提高：对疾病，对患者，对新药观察，对共同合作第37页,共54页，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治疗

试验总体设计采用随机、双盲、多剂量、安慰剂对照、有基础治疗的多中心研究方法。治疗组：400mg，tid组，24例

600mg，tid组，24例；安慰剂组（零剂量组）：也分为4粒，tid，12例

6粒，tid，12例治疗组和安慰剂组的分配比例为2:2:1:1，采用分层随机的方法分配病例。观察时间1年第38页,共54页，2024年2月25日，星期天IPF治疗-吡非尼酮观察指标疗效主要观察指标：肺功能变化(包括动脉血气分析)

六分钟步行试验(6MWT)结果变化生存率比较疗效次要观察指标：试验期间病人急性加重事件(频率和严重程度)

临床症状变化（呼吸困难、咳嗽）胸部X线/HRCT所显示肺间质变化情况生活质量变化(St.George医院呼吸困难问题调查问卷)安全性指标：不良事件生命体征、体格检查、实验室检查第39页,共54页，2024年2月25日，星期天IPF治疗本试验管理结构主要研究者：朱元珏教授，徐作军教授北京协和医院参加研究人员：康健教授，李振华教授中国医科大学附属第一医院李惠萍教授上海市肺科医院陈萍教授沈阳军区总医院代华平教授首都医科大学附属北京朝阳医院王思勤教授河南省人民医院管理人员：吴骏，王漪上海睿星基因技术有限公司监查人员：张岭，周丽，刘湘丽，张华，马彦丽，赵瑞，陈学峰，王晓婷上海睿星基因技术有限公司统计学负责人：苏炳华教授泰格医药科技有限公司统计分析人员：魏朝晖博士泰格医药科技有限公司第40页,共54页，2024年2月25日，星期天IPF治疗目的是通过临床试验观察吡非尼酮胶囊对IPF患者肺功能(包括动脉血气分析)、六分钟步行试验(6MWT)、生存率、生活质量和X线影像学的治疗效果，以评价吡非尼酮胶囊的安全性和有效性，同时确定最适当的临床治疗剂量。第41页,共54页，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治疗受试者评价例数：72例男61女11平均年龄61.8±7.4岁平均病程23.6±33.1月SGRQ评分为45.6±19.9分CPR呼吸困难评分平均为5.9±3.6分FAS中，除吸烟史外（P<0.05，无临床意义）治疗前各组受试者在年龄、性别、病程、其他吸烟情况、环境接触、身高、体重、SGRQ评分、症状、各项体征、咳嗽评分和呼吸困难评分等一般情况方面均没有统计学差异（P>0.05）。各组情况详见表2和表3。第42页,共54页，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治疗基线时：平均VC占预计值的百分数为67.7±18.8％；平均FEV1.0占预计值的百分数为72.0±18.0％；平均TLC占预计值的百分数为66.8±14.4％。平均DLco占预计值的百分数为47.1±17.8％。平均DLco/VA占预计值的百分数为73.0±19.7％。平均PaO2为74.8±11.6mmHg。平均SaO2为94.6±2.3%。

6分钟步行试验：试验前平均即刻SpO2为94.9±2.2%，停止平均即刻SpO287.9±7.2％平均距离为410.7±104.3m。FAS中，治疗前各组受试者的肺功能检查、血气、影像学积分及6分钟步行试验等各项指标没有统计学差异。P值均大于0.05。各组情况详见表4至表6。第43页,共54页，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治疗疗效评价

表11.1显示FAS中，受试者治疗前后DLco的变化在12个月时较基线的差异三组之间有统计学差异。经两两比较，这种差异主要来自于安慰剂与600mg治疗组之间，P值为0.0016。

表11.2显示结果与表11.1FAS相似，在PPS中，受试者治疗前后DLco的变化在12个月时较基线的差异三组之间有统计学差异。经两两比较，这种差异主要来自于安慰剂与600mg治疗组之间，P值为0.0084。（表11.1和表11.2见第36和37页）第44页,共54页，2024年2月25日，星期天IPF治疗表11.1治疗前后DLco的变化（FAS）时间点测量值差值（后－前）三组间比较P值A组B组C组A组B组C组基线N(Missing)23(1)20(3)24(0)Mean

SD9.25±3.418.87±4.678.63±4.36Median(Min-Max)9.72(3.88～16.77)8.57(1.72～19.10)7.55(2.30～18.92)治疗第3月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.4123Mean

SD7.45±4.248.11±2.768.78±4.47-1.65±3.88-0.32±4.390.15±3.72Median(Min-Max)6.74(3.86～19.49)8.00(5.16～12.60)9.34(2.53～16.30)-0.87(-11.70～6.59)-0.18(-12.09～9.05)-0.24(-6.07～9.61)治疗第6月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.5389Mean

SD6.95±4.517.62±3.468.46±3.96-2.13±4.12-0.65±4.72-0.17±3.73Median(Min-Max)5.44(2.78～16.86)7.10(3.69～13.46)7.31(3.39～16.65)-0.90(-11.70～3.96)-0.76(-13.56～7.82)-0.44(-6.23～11.49)治疗第9月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.7164Mean

SD6.62±4.416.14±3.287.51±4.59-2.45±4.86-2.22±5.29-1.12±4.34Median(Min-Max)4.84(2.28～14.94)5.55(2.78～13.52)7.90(2.09～15.89)-2.91(-11.70～8.48)-0.76(-14.57～7.48)-1.16(-8.70～8.54)治疗第12月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.0049Mean

SD5.92±5.005.76±3.589.05±3.58-3.14±4.44-2.61±5.360.42±3.45Median(Min-Max)3.90(1.52～15.67)5.25(2.40～13.60)8.19(3.39～17.75)-2.36(-10.48～9.38)-1.69(-15.09～7.07)-0.33(-5.31～11.94)第45页,共54页，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治疗DLco％的差异。FAS中各组患者治疗前后受试者动脉血DLco％的变化，可见治疗12个月时三组间的DLco％较基线的差异有统计学差异，P值小于0.05。经两两比较，这种差异来自于安慰剂组与600mg组之间（P=0.014）。但在PPS中三组间差异的P值为0.1745，没有统计学意义第46页,共54页，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治疗治疗前后受试者动脉血SaO2的变化治疗12个月时三组间的SaO2较基线的差异有统计学差异，P值小于0.05。经两两比较，这种差异来自于安慰剂组与400mg组之间（P=0.0055）PPS分析中各组患者治疗前后SaO2的变化，与FAS分析的结果相似，可见治疗12个月时三组间的SaO2较基线的差异有统计学意义，P值小于0.05。经两两比较，这种差异来自于安慰剂组与400mg组之间（P=0.0085）。第47页,共54页，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治疗治疗前后6分钟行走终止即刻的SpO2变化三组间在治疗12个月时显示出统计学差异，P值为0.0168，这种差异来自400mg治疗组与安慰剂组之间，P值为0.0062。表17.2显示的是PPS中，治疗前后6分钟行走终止即刻的SpO2变化，三组间在治疗12个月时显示出统计学差异，P值为0.0234，这种差异来自400mg治疗组与安慰剂组之间，P值为0.0084。第48页,共54页，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治疗安全性观察是新药II期试验中的最重要的部分安慰剂、400mg和6