注射剂和滴眼剂

关于注射剂和滴眼剂第四章注射剂和滴眼剂

第一节概述注射剂的定义注射剂的分类注射剂的特点

注射剂（injection）是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。

溶液型注射剂乳剂型注射剂混悬型注射剂注射用无菌粉末注射用浓溶液优点：作用迅速可靠；无首过效应；发挥全身或局部定位作用；适用于不宜口服药物和不能口服的病人缺点：研制和生产过程复杂；安全性及机体适应性差；成本较高第2页,共132页，2024年2月25日，星期天第四章注射剂和滴眼剂

中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂。注射剂由药物、附加剂、溶剂及特制的容器组成。第3页,共132页，2024年2月25日，星期天第四章注射剂和滴眼剂

粉针剂示意图安瓿注射剂示意图第4页,共132页，2024年2月25日，星期天第四章注射剂和滴眼剂注射剂给药途径

1、皮下注射；2、皮内注射；3、肌内注射；

4、静脉注射；5、脊椎腔注射；6、穴位注射

第5页,共132页，2024年2月25日，星期天第四章注射剂和滴眼剂注射剂质量要求

除主药含量测定外，还应符合下列质量要求：

1、无菌；2、无热原；3、澄明度；

4、安全性；5、渗透压；6、pH值；

7、稳定性；8、其他第6页,共132页，2024年2月25日，星期天第四章注射剂和滴眼剂中药注射剂发展概况

中药注射剂最早出现在20世纪30年代，首创成功柴胡注射剂治疗流行性感冒；

50～60年代，有20多个品种研制成功；

由于中药及其复方原料成分较复杂，多采用水醇法或醇水法制备，药液中往往多种成分并存，杂质难以除尽，对澄明度、稳定性和临床疗效影响很大。

第7页,共132页，2024年2月25日，星期天第四章注射剂和滴眼剂第二节热原定义组成

热原(pyrogen)是微生物产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温异常升高。磷脂脂多糖蛋白质组成脂多糖具有很强的热原活性。第8页,共132页，2024年2月25日，星期天第四章注射剂和滴眼剂热原的性质：耐热性/180℃-2h、250℃-30min、650℃-1min滤过性/约1~5nm，超滤设备滤除水溶性/分子状态不挥发性/但可随水蒸气蒸馏带入注射用水中其他/能被活性炭吸附，能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏第9页,共132页，2024年2月25日，星期天第四章注射剂和滴眼剂注射剂污染热原的途径：1、由溶剂带入/蒸馏操作不当、注射用水储存不当或过久2、由原辅料带入/包装损坏、受潮、生物制品3、由容器或用具、管道、装置等带入4、由制备过程带入/空气、环境、人员卫生，操作时间过长，产品灭菌不及时等5、由储存中带入/密闭不合格6、由使用过程带入/输液器、注射针筒针头、配药器具，配药环境、操作、用品、混入的其他药品第10页,共132页，2024年2月25日，星期天第四章注射剂和滴眼剂除去热原的方法：1、除去药液或溶剂中热原方法（1）蒸馏法（2）吸附法（3）凝胶滤过法（4）超滤法（5）反渗透法（6）离子交换法2、除去容器上热原方法（1）高温法（2）酸碱法（3）环氧乙烷气体杀灭法第11页,共132页，2024年2月25日，星期天第四章注射剂和滴眼剂二、热原检查方法

1．热原检查法家兔法检查灵敏度为0.001ug/ml试验结果接近人体真实情况操作繁琐费时。不适用于生产过程中的质量监控2．细菌内毒素检查法鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素比家兔法灵敏10倍，操作简单易行其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏尚不能完全代替家兔法。适用于生产过程中的热原控制第12页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

第三节注射剂的溶剂与附加剂

一、注射用溶剂

◆注射用水纯化水经蒸馏所得的水

1.质量要求无菌无热原澄明度安全性渗透压pH稳定性降压物质（安全）第13页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂2.注射用水制备方法

工艺流程

（1）原水处理自来水处理成为纯化水

方法

A.离子交换法B.电渗析法

C.反渗透法原水纯化水注射剂用水第14页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂混合树脂床串联第15页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

（2）蒸馏制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。

小量生产塔式蒸馏水器

大量生产多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器第16页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂塔式蒸馏水器结构示意图1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔第17页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板

冷凝器第18页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

3注射用水的收集与贮存

（1）初馏液不要

（2）检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集

（3）可采用80oC以上保温、65oC以上保温循环或于4oC以下无菌状态下贮存

（4）12小时内用完

第19页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂◆注射用油

一般植物油含有少量游离脂肪酸、色素和植物蛋白等，在贮存过程中，受到空气、阳光和微生物影响，易引起酸败变质，必须采用适当方法进行精制。常见处理方法有：

（1）中和植物油中的游离脂肪酸

一般在蒸汽夹层锅中将油加热至30oC~50oC，测定油酸值，加入适量氢氧化钾（钠），中和游离脂肪酸，继续升温至60oC～70oC，搅拌半小时，至油与肥皂颗粒分开，静置6～8h，滤过。

（2）除臭

上述滤过澄清的油，直接通蒸汽3～6h，使油的臭味随蒸汽挥发，将油于分液器分去水层。

第20页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂◆注射用油

（3）脱水

除臭后的油加入3％～5％的无水氯化钙或无水硫酸钠脱水，放置24h，滤除脱水剂。

（4）脱色

脱水后的油，加热至50oC，再加油量8％～10％的酸性陶土（或0.5%活性炭），继续加热至80oC～90oC，搅拌30min，趁热滤过。

（5）灭菌

经精制处理后的油，在150oC～160oC干热灭菌1～2h，备用。

第21页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂常用的注射用油大豆油：

酸值不大于0.1

碘值为126--140

皂化值188--195

相对密度0.916--0.922

折光率1.472--1.476第22页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂◆其他注射用溶剂

1.亲水性非水溶剂乙醇、甘油、1，2-丙二醇、PEG300、PEG400

2.亲油性非水溶剂苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯

第23页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

二、注射用附加剂

1、抗氧剂

2、抑菌剂

3、局部止痛剂

4、pH调节剂

5、等渗调节剂

6、其他附加剂第24页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂附加剂的主要作用：增加药物的理化稳定性；增加主药的溶解度；抑制微生物生长；减轻疼痛或对组织的刺激性等。第25页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体

类别名称常用浓度（％）应用范围抗氧剂亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏碱性药液

焦亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏酸性药液亚硫酸氢钠0.1～0.2适合于偏酸性药液硫代硫酸钠0.1适合于偏碱性药液维生素E0.02～0.5适合于偏酸性药液焦性没食子酸酯0.05～0.1适合于油性药液金属螯合剂依地酸二钠0.01～0.05

依地酸钙钠0.01～0.05惰性气体氮气二氧化碳

第26页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的抑菌剂

类型常用抑菌剂常用浓度（％）应用范围

酚类苯酚0.5～1.0适合于偏酸性药液甲酚0.25～0.3适合于偏酸性药液醇类苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5适合于偏酸性药液羟苯酯类羟苯甲酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯乙酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯丁酯0.01～0.015适合于偏酸性药液静脉与闹池内、硬膜外、椎管内用注射剂，一次注射量超过15ml的注射液第27页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的局部止痛剂

类型常用局部止痛剂常用浓度（％）

醇类苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻药盐酸普鲁卡因1

利多卡因0.5～1第28页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的pH值调节剂

pH值调节剂浓度范围（％）缓冲剂：乳酸0.1

醋酸，醋酸钠0.22，0.8

酒石酸，酒石酸钠0.65，1.2

枸橼酸，枸橼酸钠0.5，4.0

碳酸氢钠，碳酸钠0.005，0.06

磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7，0.71酸和碱：盐酸适量氢氧化钠适量肌内和皮下注射、小剂量静脉注射：4~9；大剂量静脉注射：7.35~7.45；椎管注射：7.4第29页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂渗透压调节剂1、定义等渗溶液(isoosmoticsolution)：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。等张溶液(isotonicsolution)：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。溶液中质点数相等者为等渗。注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。第30页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的等渗调节剂常用的等渗调节剂有0.9%氯化钠、5％葡萄糖渗透压调整方法和计算

：冰点降低数据法氯化钠等渗当量法第31页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

1、冰点降低数据法2、氯化钠等渗当量法与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用E表示第32页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?（利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）

解：1.利用冰点降低数据法：

100ml该溶液需氯化钠量X＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.12·2)/0.58

＝0.48g

故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。

2.利用氯化钠等渗当量法：

X＝0.009V－EW

＝0.009·1000－0.18·1000·2%

＝5.4g【课堂讨论】第33页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂Vc注射液维生素C104gEDTA-2Na0.05g

碳酸氢钠49.0g

亚硫酸钠2.0g

注射用水加至1000ml处方分析主药金属螯合剂PH调节剂抗氧剂第34页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂常用的其他附加剂

类别名称常用浓度（％）

增溶剂润湿剂或乳化剂卵磷脂0.5～2.3

聚维酮0.2～1.0

聚山梨酯200.01

聚山梨酯400.05

聚山梨酯800.04～4.0

脱氧胆酸钠0.21

普朗尼克F－680.2

助悬剂明胶2.0

果胶0.2

甲基纤维素0.03～1.05

羧甲基纤维素钠0.05～0.75

填充剂乳糖1～8

甘氨酸1～2

保护剂蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麦芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2第35页,共132页，2024年2月25日，星期天第四节灭菌法灭菌（sterilization)：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。灭菌法（thetechniqueofsterilization)：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术基本概念第36页,共132页，2024年2月25日，星期天一、无菌制剂的分类药物制剂规定无菌制剂：

不得检出活菌。非规定无菌制剂（限菌制剂）：

限定染菌的种类与数量。第37页,共132页，2024年2月25日，星期天无菌制剂注射用制剂眼用制剂植入型制剂创伤用制剂手术用制剂注射剂、输液、注射粉针滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂植入片溃疡、烧伤及外伤用溶剂止血海棉、骨蜡第38页,共132页，2024年2月25日，星期天二、灭菌与无菌技术提高药物制剂的安全性保护制剂的稳定性保证制剂的临床疗效目的灭菌法物理灭菌法化学灭菌法

无菌操作法第39页,共132页，2024年2月25日，星期天（一）物理灭菌技术利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。1.干热灭菌法2.湿热灭菌法3.过滤灭菌法4.射线灭菌法第40页,共132页，2024年2月25日，星期天1.干热灭菌法系指在高温干燥环境中进行灭菌的技术。包括：灭菌温度和时间：

160~170℃灭菌2~4h；

180~200℃灭菌0.5~1h250℃灭菌45minSAL<10-6

火焰灭菌法干热空气灭菌法第41页,共132页，2024年2月25日，星期天干热灭菌法1、火焰灭菌法系指火焰直接灼烧灭菌的方法。灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具，不适合于药物。物理灭菌法第42页,共132页，2024年2月25日，星期天干热灭菌法2、干热空气灭菌法

用高温干热空气灭菌的方法适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油等)和耐高温的粉末化学药品等。缺点是穿透力弱，温度不易均匀，而且由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。物理灭菌法第43页,共132页，2024年2月25日，星期天2.湿热灭菌法系指用高压饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。包括：热压灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法第44页,共132页，2024年2月25日，星期天热压灭菌法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。最可靠的湿热灭菌法湿热灭菌法第45页,共132页，2024年2月25日，星期天灭菌温度（蒸气表压）和时间：

115℃(67kPa)、30min；

121℃(97kPa)、20min；

126℃(139kPa)、15minSAL<10-6热压灭菌法湿热灭菌法第46页,共132页，2024年2月25日，星期天流通蒸气灭菌法系指在常压下，采用100℃流通蒸气加热30~60min杀灭微生物的方法。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法，常作为辅助。湿热灭菌法第47页,共132页，2024年2月25日，星期天煮沸灭菌法系指将待灭菌物品置沸水中加热30~60min灭菌的方法。该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。湿热灭菌法第48页,共132页，2024年2月25日，星期天低温间歇灭菌法系指将待灭菌物置60~80℃的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。湿热灭菌法第49页,共132页，2024年2月25日，星期天影响湿热灭菌因素微生物的种类和数量

耐热、压次序：芽孢＞繁殖体＞衰老体微生物数量灭菌时间尽可能缩短生产过程湿热灭菌法第50页,共132页，2024年2月25日，星期天影响湿热灭菌因素药物性质和灭菌时间

灭菌温度愈高，灭菌时间愈长，药品被破坏的可能性愈大。原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。湿热灭菌法第51页,共132页，2024年2月25日，星期天蒸气性质影响湿热灭菌因素蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气热含量热穿透力灭菌效率不饱和蒸气湿热灭菌法第52页,共132页，2024年2月25日，星期天影响湿热灭菌因素介质介质pH值介质的营养成分中性最耐热碱性次之酸性最弱抗热性强营养高湿热灭菌法第53页,共132页，2024年2月25日，星期天3.过滤灭菌法系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。该法适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。对灭菌用过滤器应有较高要求。常用的除菌过滤器：0.22µm的微孔滤膜器和0.3µmG6垂熔玻璃滤器。第54页,共132页，2024年2月25日，星期天4.射线灭菌法系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。包括：（1）辐射灭菌法（2）微波灭菌法（3）紫外线灭菌法第55页,共132页，2024年2月25日，星期天（1）辐射灭菌法系指采用放射线同位素（60Co和137Cs）放射的γ射线杀灭微生物和芽孢的方法。本品适用于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。射线灭菌法第56页,共132页，2024年2月25日，星期天（1）辐射灭菌法优点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高，无环境污染，节约能源。缺点：设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。射线灭菌法第57页,共132页，2024年2月25日，星期天（2）紫外线灭菌法系指用波长为200~300nm的紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。最强灭菌力的波长为254nm。该法适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。射线灭菌法第58页,共132页，2024年2月25日，星期天（2）紫外线灭菌法灭菌机理：紫外线可导致核酸蛋白变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧。紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，装于容器中的药物不能用紫外线灭菌。紫外线对人体有一定的伤害，照射过久易引起结膜炎、红斑及皮肤烧灼。射线灭菌法第59页,共132页，2024年2月25日，星期天（3）微波灭菌法采用微波（频率为300MHz~300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。射线灭菌法第60页,共132页，2024年2月25日，星期天（二）化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。杀菌效能决定于微生物的种类与数量、物体表面光洁度或多孔性以及杀菌剂的性质等。第61页,共132页，2024年2月25日，星期天（二）化学灭菌法气体灭菌法该法适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸。药液灭菌法该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1~0.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。第62页,共132页，2024年2月25日，星期天三、空气净化技术空气净化系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。空气净化技术系指为达到某种净化要求所采用的净化方法。分为工业净化和生物净化。第63页,共132页，2024年2月25日，星期天空气净化标准1.含尘浓度是指单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。2.净化方法（1）一般净化（2）中等净化（3）超净净化主要指标采用的技术温度、湿度温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有一般要求温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有严格要求初效过虑初、中效二级过滤初、中、高效三级过滤第64页,共132页，2024年2月25日，星期天洁净室的净化度标准洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数

≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—15第65页,共132页，2024年2月25日，星期天第四节注射剂的制备安瓿剂的生产工艺流程纯化水原辅料注射剂成品安瓿饮用水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤第十章注射剂和眼用溶液剂第66页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂容器

安瓿（单剂量容器）西林小瓶（多剂量容器）输液瓶（大剂量容器）软包装二、注射剂容器和处理方法第67页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂安瓿

种类曲颈安瓿（点刻痕/色环易折安瓿）

——SFDA强制推行使用粉末安瓿——已基本淘汰

颜色无色透明、琥珀色

玻璃种类

1.中性玻璃

低硼硅酸盐

稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器

2.含钡玻璃耐碱性能好

3.含锆玻璃

较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀第68页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂安瓿的处理

1、洗涤洗涤的方法：甩水洗涤法：三次，

5ml

加压喷射气水洗涤法：气---水---气---水（4-8次），大安瓿超声波洗涤法

最后的洗涤用水应是新鲜注射用水

第69页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂安瓿的处理

2、干燥或灭菌干燥120-140oC

灭菌180oC，90min

须无菌操作、低温灭菌的安瓿

24h内使用大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱第70页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂加压喷射气水洗涤机隧道式红外线干燥箱第71页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂西林小瓶

种类管制瓶：壁薄且均匀模制瓶：壁厚且不均匀

规格

10ml20ml

配有橡胶塞、铝盖和塑料盖用于装注射用无菌粉末第72页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂原辅料的准备

1、原辅料的选用原料药

必须达到注射用规格辅料若有注射用规格，应选用注射用规格均符合药典及国家其他有关质量标准

2、投料按处方计算投料量含结晶水药物的换算三、注射液的配制第73页,共132页，2024年2月25日，星期天第五章注射剂和眼用液体制剂第十章注射剂和眼用溶液剂注射液的配制

方法

稀配法全部原辅料药物加入全量溶剂中

浓配法全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度

用具和容器采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等洗涤剂纯化水新鲜注射用水第74页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂注射液的滤过

1、滤过的概念

2、滤器的种类

3、滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。

a.高位静压压力稳定，质量好，流速慢

b.加压滤过压力稳定，质量好，速度快

c.减压滤过压力不稳定，质量差，速度快借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程a.垂熔玻璃器b.砂滤棒c.微孔滤膜滤器d.板框压滤机e.钛滤器第75页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

垂熔玻璃滤器（精滤或预滤）砂滤棒（粗滤）第76页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂微孔滤膜滤器（精滤及除菌）内装微孔滤膜

进液口出液口第77页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂板框压滤机（粗滤）钛滤器（预滤）第78页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂加压滤过装置减压滤过装置第79页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂的灌封

灌装和熔封

100级在同一台机器上完成

灌装

要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间；剂量准确；药液不沾瓶。

熔封

要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑方式：拉丝封口顶封对于易氧化药物：通N2或CO2灌注药液通N2或CO2熔封第80页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂注射剂的灭菌和检漏

灭菌

配液后12h内必须灭菌

常用方法流通蒸汽灭菌法注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法

检漏灭菌后待温度稍降用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿注射剂的印字与包装广泛使用印字包装机第81页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂四、注射剂的质量检查（按药典方法）澄明度检查存在问题纤维、白点、玻屑或金属屑检查装置伞棚式安瓿检查灯检查方法（灯检法）手持安瓿颈部轻轻旋转药液伞棚边缘处药品与人眼相距20~25cm

目视输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视第82页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂伞棚式安瓿检查灯

1白色底板2黑色背景3日光灯

伞棚式安瓿检查灯第83页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂装量检查标示量≤2ml取样5支标示量

2～50ml取样3支标示量>50ml最低装量检查法检查热原检查无菌检查其他检查

第84页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂四、注射剂处方分析与制备(1)Vc注射液处方：维生素C(主药)104gEDTA-2Na(络合剂)0.05g

碳酸氢钠(pH调节剂)49.0g

亚硫酸钠(抗氧剂)2.0g

注射用水加至1000ml第85页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂(2)VB2注射液处方：维生素B2(主药)2.575g

烟酰胺(助溶剂)77.25g

乌拉坦(局麻剂)38.65g

苯甲醇(抑菌剂)7.5ml

注射用水加至1000ml第86页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂(3)柴胡注射液处方：北柴胡(主药)1000g

氯化钠(等渗调节剂)8.5g

吐温80(增溶剂)10ml

重蒸馏水加至1000ml第87页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂第五节输液定义分类输液的质量要求电解质输液营养输液胶体输液含药输液输液指由静脉滴注输入人体内的大剂量（一次给药100ml以上）注射液无菌无热原；pH值在4～9的范围；渗透压应为等渗或偏高渗；不得添加任何抑菌剂；澄明度应符合要求；使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。第88页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂水洗原辅料注射用水输液成品输液瓶胶塞酸碱处理原水清洗清洁剂处理配制过滤原水清洗纯化水清洗灌装放膜注射用水洗上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检纯水煮沸乙醇浸泡纯水清洗包装注射用水洗隔离膜注射用水洗纯水清洗输液制备工艺流程第89页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂一、输液的制备输液容器与包装材料处理

1、输液瓶的质量要求与处理

玻璃输液瓶

质量要求

常用规格100、250、500ml

处理

新瓶—水洗、清洁液洗和碱洗

旧瓶—酸洗、洗涤剂洗、水洗，然后照新瓶处理硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明；光滑无条纹；无气泡、无毛口；瓶口圆整光滑第90页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

塑料瓶

质量要求处理常水冲洗，再用注射用水洗

无毒质轻机械强度高耐热、耐水、耐腐蚀化学稳定性强可热压灭菌第91页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

塑料袋

质量要求

处理一般直接采用无菌材料压制，不用洗涤。

无毒质轻、耐压、不易破损耐热性差透湿、透气，影响药液稳定性第92页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂2、橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理橡胶塞

质量要求

种类

硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等

处理

稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。可用全自动胶塞清洗机。富于弹性及柔软性耐溶不污染药液化学稳定性强可热压灭菌无毒、无溶血性第93页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

隔离膜

常用涤纶膜

处理

95％乙醇中浸泡，在纯水中煮沸30min，再用注射用水反复漂洗

注：使用质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等不必加隔离膜第94页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

输液的配制要求配制方法多用浓配法通常加入针用活性炭采用新鲜无热原的注射用水；认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；用完后立即清洗干净，定时灭菌第95页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

输液的滤过

加压三级滤过装置

板框式过滤器（或砂滤棒）垂熔玻璃滤器微孔滤膜（孔径0.65µm或0.8µm）预滤或初滤精滤精滤第96页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

输液的灌封洁净度100级或局部100级

药液灌注加隔离膜塞橡胶塞轧铝盖药厂多采用回转式灌封机、自动放塞机、自动落盖轧口机等完成联动化、机械化生产。第97页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

输液的灭菌

从配制到灭菌不超过4h

输液瓶装输液：灭菌条件为115℃、68.7kPa（0.7kg/cm2）30min。

塑料袋装输液：灭菌条件为109℃、45min第98页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

输液的质量检查

1、澄明度及不溶性微粒检查

松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出

100ml以上静脉滴注用注射液：

澄明度符合规定后，再进行不溶性微粒检查

光阻法&显微计数法

2、热原及无菌检查、最低装量

3、pH值、含量测定及特定的检查项目第99页,共132页，2024年2月25日，星期天第五章注射剂和眼用液体制剂二、输液质量问题讨论

输液存在的问题

热原问题澄明度与不溶性微粒的问题原因——原辅料质量问题橡胶塞与输液容器质量问题工艺操作中的问题医院输液操作以及静脉滴注装置的问题胶塞的硅油污染问题第100页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

解决办法严格控制原辅料的质量；提高橡胶塞及输液容器质量；合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施；

使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8μm孔径的薄膜）；尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装第101页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂例葡萄糖注射液浓配法活性炭的作用盐酸的作用第102页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂全静脉营养复方氨基酸输液剂碳水化合物输液剂静脉注射脂肪乳剂维生素和微量元素三、营养输液第103页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂胶体输液：右旋糖酐注射液羟乙基淀粉氟碳乳剂四、血浆代用液第104页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂第七节注射用无菌粉末

定义应用方法适合药物

配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）。第105页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂质量要求：粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末细度和结晶适宜，便于分装；无菌、无热原。分类：无菌分装产品和冷冻干燥制品。第106页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂一、注射用无菌分装制品

制备方法：

无菌的粉末原料分装于灭菌容器灭菌及异物检查密封无菌操作条件药粉重结晶法或喷雾干燥法容器印字、贴签、包装第107页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂装量差异：改善流动性。澄明度：控制环境洁净度。无菌度：采用层流净化装置。吸潮变质：轧盖后瓶口烫蜡。存在的问题及解决措施第108页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂二、注射用冻干制品的制备工艺定义特点适用对象

对水/热敏感的药物

采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温下冻结，再使其在真空条件下形成固体状态，这类制剂称为注射用冻干制品。避免药品因高热而分解；产品质地疏松,加水迅速溶解；含水量低(1%～3%)；产品中微粒比直接分装生产者少；产品剂量准确,外观优良；溶剂不能随意选择；需特殊设备，成本较高第109页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

冷冻干燥原理在水的三相平衡点以下(温度0.01℃，压力610.38Pa（4.58mmHg）)，不管温度如何变化，只有水的固态或/和气态存在,对于冰，升高温度或降低压力都可打破气固平衡，使整个系统朝着冰转变为气的方向进行。第110页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂冷冻干燥机

冻干箱搁板控制面板箱体(内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等)第111页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂分装再干燥升华干燥配液滤过西林小瓶处理预冻封口质检成品注射用冻干制品的制备工艺冷冻干燥常用冷冻机原辅料测定低共熔点第112页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂预冻---

使溶液冻结成固体,预冻温度应低于产品的低共熔点10～20℃，预冻时间2～3h，有速冻法和冷冻法。升华干燥

---一次升华法或反复预冻升华法。一次升华法---

适宜溶液浓度、粘度不大,装量厚度在10～15mm的情况。反复预冻升华法---适用于低共熔点较低,或粘稠等难于冻干产品。再干燥---为尽可能除去残余的水,需要进一步再干燥。再干燥的温度根据产品性质确定如0

C、25

C

冷冻干燥步骤第113页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂

冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法

存在问题原因解决办法含水量偏高装入容器的药液太厚；采取针对性的方法或升华干燥过程中热量采用旋转冷冻机供给不足；冷凝器温度偏高；系统内真空度不够喷瓶预冻不完全；系统供控制预冻温度在共熔热太快；制品受热不均点以下10～20℃，并

维持足够时间；调节供热速度，加热升华温度不超过共熔点。产品外观不饱满或萎缩药液黏稠、结构致密，制品内部水蒸气逸出不完全第114页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂第八节滴眼剂定义分类

眼用溶液剂系指供洗眼、滴眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂。滴眼剂洗眼剂眼内注射溶液第115页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂滴眼剂定义作用

由药物与适宜辅料制成的无菌水性或油性澄明溶液、混悬液或乳状液，供滴入的眼用液体制剂。消炎杀菌、散瞳、缩瞳、减低眼压、治疗白内障、诊断以及局部麻醉。第116页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂洗眼剂定义作用

由药物制成的无菌澄明水溶液供冲洗眼部异物或分泌物、中和外来化学物质第117页,共132页，2024年2月25日，星期天第十章注射剂和眼用溶液剂眼内注射溶液定义作用

由药物与适宜辅料制成的无菌澄明溶液供眼周围组织或眼内注射用第118页