甲状腺激素不敏感综合症诊疗与临床进展

关于甲状腺激素不敏感综合症诊疗与临床进展定义

甲状腺激素不敏感综合征是由于靶器官对甲状腺激素的反应性降低而产生的以血清游离T3和(或)游离T4升高同时伴有促甲状腺素水平正常或偏高的一组疾病第2页,共33页，2024年2月25日，星期天第一例病例报道于1967年：

Refetoff报道一对近亲结婚夫妻6个孩子中有2个表现为身材矮小、骨发育延迟、甲状腺肿大、耳聋；血清结合碘升高但临床无甲亢表现，推测缺陷可能在细胞水平。第3页,共33页，2024年2月25日，星期天发病机制第4页,共33页，2024年2月25日，星期天核受体结构N端区或A/B区

DNA结合区（DBD）或C区激素结合区（HBD）或E区

D区（绞链区）第5页,共33页，2024年2月25日，星期天受体及信号转导途径T3+TRTRE基因转录、翻译、蛋白合成分子伴侣共激活因子共抑制因子第6页,共33页，2024年2月25日，星期天

核受体超家族作用方式

mRNA蛋白质（酶）合成第7页,共33页，2024年2月25日，星期天发病机制1）TR基因的突变

2）II型5’-脱碘酶异常

3）受体后缺陷

第8页,共33页，2024年2月25日，星期天TR基因的突变T3R受体突变位于T3R-β配体结合区区段表现为两种类型的突变：点突变和缺失，点突变为多目前已鉴定出的TR受体基因突变点有80多个点突变导致T3R不能与T3结合或是结合减少，且对正常的T3R功能有抑制作用有些突变不引起甲状腺功能的改变，但可影响大脑发育并引起精神心理缺陷第9页,共33页，2024年2月25日，星期天TR基因的突变内耳功能异常：内耳发育有赖于T3作用，甲状腺激素不敏感综合症的患者，在耳蜗发育极早期，可以表达T3R（T3Rβ1和T3Rβ2），T3Rβ亚基因突变后，耳蜗组织T3Rβ的生理缺陷导致耳聋。TR数目减少或缺如

TR基因突变后，患者T3R结合T3的最大容量只有正常人的10%-65%第10页,共33页，2024年2月25日，星期天II型5’-脱碘酶异常T3是甲状腺激素中的活性成分，T4需要经Ⅱ型5’-脱碘酶脱碘转化为T3而发挥生物学效应。如果Ⅱ型5’-脱碘酶存在缺陷可以导致T4向T3转变障碍，不能对垂体TSH的合成、分泌产生反馈抑制，造成TSH分泌增加，血中TSH水平升高，进一步刺激甲状腺肿大和甲状腺激素合成、分泌，出现高水平的T4。第11页,共33页，2024年2月25日，星期天受体后缺陷

由于介导甲状腺激素功能的辅助因子异常，如视黄酸样x受体、辅激活或辅阻遏因子，该受体后缺陷影响了甲状腺激素配体-受体复合物发挥正常的功能导致甲状腺激素功能缺陷。现已知胱氨酸血症可引起垂体型的TH不敏感综合征。第12页,共33页，2024年2月25日，星期天分型LINDE等人在研究甲状腺激素不敏感综合症时根据该病的临床特点，将其分为以下几种类型：选择性垂体不敏感型选择性周围不敏感型全身不敏感型第13页,共33页，2024年2月25日，星期天选择性垂体不敏感型自主性非肿瘤性垂体TSH分泌过多TSH对TRH和T3部分反应第14页,共33页，2024年2月25日，星期天全身不敏感型临床甲减型代偿型（临床甲状腺功能正常型）第15页,共33页，2024年2月25日，星期天临床表现好发于男性，男女比例1.2：1该征具有三种类型，临床表现各不相同，但其共有临床表现有：

1）甲状腺弥漫性肿大

2）血清TH水平明显升高

3）临床表现与实验室检查结果不相称

4）T3R数目和/或亲和力异常第16页,共33页，2024年2月25日，星期天全身不敏感型临床表现多较严重，可表现为甲减、聋哑、点彩状骨骺、甲状腺肿，可伴有智力低下，主要表现为发音障碍和说话困难，还可有其他躯体畸形如鸟脸、鹦鼻等。完全性全身性甲状腺激素不敏感是由于甲状腺激素受体基因重大缺陷而导致的甲状腺激素受体功能完全丧失而部分性全身性甲状腺激素不敏感者临床表现比较轻第17页,共33页，2024年2月25日，星期天垂体选择性甲状腺激素抵抗

垂体对甲状腺激素不敏感，外周组织仍保留对T3的正常反应临床上表现为轻微的甲状腺功能亢进(甲亢)、甲状腺肿，T3不能抑制垂体TSH的分泌，引起TSH的不适当分泌并引发甲亢可应用T3抑制试验与垂体TSH瘤鉴别，并进一步行T3R基因突变分析明确诊断第18页,共33页，2024年2月25日，星期天外周选择性甲状腺激素抵抗此型极少见，患者仅表现为周围组织对甲状腺激素不敏感而垂体TSH细胞对甲状腺激素的反应正常患者甲状腺肿大，同时甲减的临床表现，但血清甲状腺激素水平则是升高的。第19页,共33页，2024年2月25日，星期天实验室检查

根据类型和病情严重程度不同，实验室检查结果也不相同实验室共同检查结果：血中TH水平明显升高，且与临床表现不一致第20页,共33页，2024年2月25日，星期天选择性垂体不敏感型TSH升高：可被大剂量地塞米松抑制TRH刺激实验多为正常反应血清泌乳素：可升高或正常，T3抑制试验不能抑制，溴隐亭可使其恢复正常第21页,共33页，2024年2月25日，星期天选择性周围不敏感型高TH血症，TSH正常，TRH兴奋试验阳性，可被T3抑制T3外周作用指标测定：基础代谢率、尿肌酸和羟脯氨酸排量、血管紧张素转换酶I活性与T3水平不相称第22页,共33页，2024年2月25日，星期天全身不敏感型取决于垂体及外周靶腺组织对TH不敏感的严重程度，垂体和外周型中的实验室结果均可出现。实验室检查只是证明垂体或外周靶组织对TH不敏感，进一步检查包括T3R数目和亲和力及基因鉴定。第23页,共33页，2024年2月25日，星期天临床初步诊断凡是具备下列情况之一者可考虑该症的可能性，需要进一步实验室检查：

1）甲状腺肿大，临床上无甲亢表现但血清中激素水平多次明显升高；

2）甲状腺肿大，伴有甲减症状，激素水平升高；

3）甲状腺肿大，血清TSH及甲状腺激素水平均升高而可排除垂体肿瘤者；

4）甲减使用较大剂量TH制剂效果欠佳者；5）有家族史者。第24页,共33页，2024年2月25日，星期天诊断思路第25页,共33页，2024年2月25日，星期天一、激素水平检测T3、T4升高，但却表现为甲低或T3、T4、TSH同时升高第26页,共33页，2024年2月25日，星期天二、受体检测TR

放射配体结合法——反映功能单抗检测法——反映结构、不反映功能

第27页,共33页，2024年2月25日，星期天三、原继发受体病检测T3RmRNA检测点突变及缺失原发受体病核苷酸测序正常继发性受体病

第28页,共33页，2024年2月25日，星期天五、鉴别诊断其他原因所致的甲亢和甲减垂体TSH瘤

TRH兴奋试验和地塞米松抑制试验、血清TSH的α-亚基测定；垂体CT和MRI可资鉴别高甲状腺激素（T4）血症5’脱碘酶缺陷针对甲状腺及T3R的抗体第29页,共33页，2024年2月25日，星期天

垂体型（PRTH）与垂体TSH肿瘤鉴别：TRH刺激：TSH增高；TSH无反应DXM抑制：TSH增高被抑制；TSH不被抑制垂体CT/MRI：无异常；垂体腺瘤血清TSH

α亚单位与TSH的摩尔浓度比例：﹤1（正常）；﹥1垂体型（PRTH）第30页,共33页，2024年2月25日，星期天治疗原则本病无根治办法，应根据疾病的严重程度和不同类型作出治疗对策轻症者可无需治疗需要治疗者，治疗应维持终生切忌用治疗甲亢的方法治疗该症，可致婴幼儿不可逆性脑与骨的损害或TSH细胞增生或TSH瘤因误诊而行抗甲亢药物、手术或同位素治疗，导致甲减，应给与TH替代治疗第31页,共33页，2024年2月25日，星期天药物治疗三碘甲状腺原氨酸(T3)选择性垂体不敏感型，给予T3治疗可反馈抑制垂体TSH分泌，因为该型的TSH分泌非自主性，只是T3对其负反馈的阈值升高，下丘脑-垂体-甲状腺轴关系正常。全身型和周围型也可用T3治疗，剂量个体化。三碘甲腺乙酸（triiodothyro