替罗非班-诱导性血小板减少症

左主干病变PCI术后替罗非班诱导性血小板减少症的抗栓治疗摘要67岁男性因反复心绞痛发作行冠脉造影术及进一步的冠脉支架植入术。术中见左主干合并右冠状动脉双支病变，于LMT-LAD、RCA各植入一枚药物洗脱支架，为充分抗栓治疗，预防支架内血栓形成，术中、术后均应用替罗非班抗血小板治疗。术后患者出现血小板极重度减低，诊断替罗非班诱导性血小板减少症〔tirofiban-inducedthrombocytopenia，TIT〕。发现血小板极重度减少后立即停用一切抗栓药物，监测血小板计数及功能，逐步给予替格瑞洛、阿司匹林抗血小板治疗，患者未发生支架内血栓，亦未出现重度出血并发症。停药第19天，门诊复查血小板计数无下降，血小板聚集功能恢复正常。本研究报道了一例较为少见的左主干病变PCI术后出现替罗非班诱导性血小板减少症患者，以及其成功抗栓治疗策略。介绍血小板在急性冠脉综合征〔acutecoronarysyndromes，ACS〕的发病过程中起到重要作用，抗血小板治疗是冠心病治疗的基石。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班，因其平安、有效的抗血小板作用，在急性冠状动脉综合征及PCI术，尤其是在冠脉病变复杂的PCI术中应用广泛[1-2]。替罗非班诱发血小板减少症的发生率为1.9%，其中重度达0.5%[3]，合并左主干病变的发生率更低，但一旦发生，有较高出血风险的同时，严重影响抗栓药物的应用，增加支架内血栓形成的风险，严重者甚至危及生命。因此，这类患者的抗栓治疗成为关键。但目前国内外尚未有明确的指南可用于指导治疗。病例报道67岁男性患者，因“活动后胸闷、胸痛3月，下颌部疼痛1个半月”入院。3月前因“活动后胸闷、胸痛2天”就诊于当地医院。行动态心电图检查〔Holter〕示间歇性II、III、aVF、V5-V6导联ST段抬高，最大抬高0.5mv，I、aVL、V1-V4导联ST段下移，每次持续3分钟左右；心肌标志物正常；诊断为冠心病、不稳定型心绞痛，给予冠心病二级预防药物〔含有阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素，低分子肝素具体种类不详〕治疗，病症略缓解。1个半月前出现下颌部疼痛，发作无规律，就诊于本院。既往无高血压病、糖尿病、血液系统疾病。体格检查未见明显异常。CK、CK-MB、hs-cTnI、血红蛋白、血小板正常；心电图大致正常；冠脉造影术提示左主干口部及体部50-80%狭窄；前降支6#30-50%狭窄，7#60#狭窄；LCX：口部50%狭窄，11#末、OM支开口60-70%狭窄；RCA：2#末75%狭窄，近端内膜不整，30-40%狭窄，于RCA2#末植入FB23.5×23mm支架一枚、LMT-LAD植入FB23.5×29mm支架一枚〔图1〕。术中应用普通肝素抗凝、替罗非班强化抗血小板聚集，术后继续替罗非班泵入。应用替罗非班后1小时患者逐渐出现右前臂皮下血肿、青紫，应用替罗非班后6小时上症加重，出现右前臂瘀斑、颈部瘀斑〔图2〕，急查血常规提示PLT2.00×109/L，立即停用一切抗栓药物〔替罗非班、依诺肝素、阿司匹林、氯吡格雷〕，同时给予卡络磺钠止血，紧急输注血小板1治疗量，右前臂皮下血肿、青紫、瘀斑、颈部瘀斑面积未再扩大。停用替罗非班后9小时、17小时复查血小板计数分别为42.50×109/L、34.00×109/L，血红蛋白分别为118.00g/L、111.00g/L。停药第2天复查血小板计数37.20×109/L，给予替格瑞洛抗血小板聚集预防支架内血栓形成，同时患者出现黑便，便潜血〔+〕，查体未见明显阳性体征，生命体征平稳，血红蛋白113.00g/L，给予禁食水、抑酸、补液等对症支持治疗。停药第3天复查便潜血〔-〕，血红蛋白122.00g/L，复查血小板计数31.00×109/L。屡次复查血红蛋白无明显变化，血小板计数逐渐升至正常范围，血小板聚集功能：AA血小板最大聚集率〔AA-MAR〕28.8%，ADP血小板最大聚集率〔ADP-MAR〕37.4%，联合应用阿司匹林抗血小板聚集，患者未再出现皮肤黏膜等出血表现，复查血小板计数146.00×109/L，AA-MAR32.2%，ADP-MAR41.4%〔图3〕，顺利出院。停药第19天，门诊复查血小板计数327.00×109/L，AA-MAR30.2%，ADP-MAR31.3%，继续阿司匹林、替格瑞洛双联抗血小板聚集。图1应用替罗非班后6小时停用替罗非班第6天图2患者应用替罗非班后1小时开始逐渐出现右前臂皮下血肿、青紫，应用替罗非班后6小时上症加重，出现右前臂瘀斑、颈部瘀斑。经治疗，患者病情好转，患者未再出现皮肤黏膜等出血表现。图3血小板计数变化情况图注：停用替罗非班第2天应用替格瑞洛，第7天联合应用阿司匹林肠溶片。讨论支架内血栓形成是PCI术后严重的并发症之一，死亡率高，严重影响患者预后。支架内血栓形成受多种因素影响，包括支架因素〔如支架长度过长、支架贴壁不良、支架扩张不全、多个支架串联植入、支架植入后剩余狭窄〕，内皮愈合情况〔与DES、BES有关〕，抗凝不充分，患者因素〔如患有糖尿病、心衰、高凝状态等〕。金属裸支架血栓形成发生率为0.5-1%，药物洗脱支架血栓形成发生率为1-3.1%[4]。故PCI术后需充分抗栓治疗，以预防支架内血栓形成。本例患者左主干合并右冠状动脉双支病变，PCI术中植入两枚药物洗脱支架，需充分抗栓治疗。常用的抗栓药物有TXA2抑制剂〔阿司匹林〕、P2Y12受体拮抗剂〔如氯吡格雷、替格瑞洛〕、糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂〔如替罗非班〕、肝素等，但这些药物均可引起血小板减少症〔TP〕，严重影响抗栓药物，尤其是抗血小板聚集药物的继续应用。TP患者虽然血小板计数减少，但血小板体积增大，根据血小板质量=血小板计数×血小板体积，由此可推断体积增大的血小板可保证血小板功能，促进血栓形成，防止出血。此外，TP患者的血小板颗粒〔PMPs〕会增加，PMPs参与止血，在血栓形成过程中起重要作用[5]，这说明TP患者的血小板计数减少的同时，血小板功能未必严重降低。故对于患有TP的冠心病患者，尤其是PCI术后的患者仍需抗栓治疗。但对于冠心病合并血小板减少症，目前国内外尚未有明确的指南能够指导治疗。本例患者3个月前外院有抗栓药物应用史。我院术前应用阿司匹林肠溶片、氯吡格雷片抗血小板聚集，依诺肝素抗凝，术中应用替罗非班抗血小板聚集，术后继续替罗非班泵入。术后出现血小板极重度减少，既往无血液系统疾病，考虑药物性血小板减少症可能性大。阿司匹林肠溶片、氯吡格雷片抗血小板聚集导致血小板减少症较为少见。本例患者血小板极重度减少后立即停用所有抗栓药物。血小板上升后逐步加用替格瑞洛片、阿司匹林肠溶片，未再出现血小板减少。术后虽未再应用氯吡格雷，但该药与替格瑞洛均为P2Y12受体拮抗剂，故考虑血小板减低与P2Y12受体拮抗剂〔替格瑞洛片、氯吡格雷片〕及阿司匹林无关。肝素诱导性血小板减少症〔HIT〕发生率为0.1%5%，与性别、肝素的种类、用量、暴露时间有关，此外肝素的分子量越大，HIT的发生风险可能越高，普通肝素的发生率可高达低分子肝素的10倍左右[6-7]。HIT分为速发型、经典型、迟发型，其中速发型约占HIT的30%，多有近期肝素应用史，而再次应用时出现，多发生在应用后2天内，血小板计数多为轻微减低，低于100×109/L者罕见，多不影响抗栓药物的继续应用。本例患者首次应用低分子肝素〔具体种类不详〕3个月后，再次应用〔依诺肝素〕第2天发生血小板减少，应注意HIT速发型。但本例患者血小板重度减少〔PLT最低达2×109/L〕，HIT诊断4Ts评分〔参见表1〕仅为2分，肝素诱导性血小板减少症可能性小。表14Ts评分注：评分低于3分的患者患HIT的可能性低于3％，评分介于6至8分的患者患HIT的可能性为39％至76％，评分4分或5分的患者患病的可能性处于两者之间替罗非班诱导性血小板减少症〔TIT〕发生率为1.9%，其中重度达0.5%[3]，在首次应用药物后数分钟至数小时即可发生，首次用药后14小时或710天内出现严重的血小板减少者较为多见，停药后血小板计数可迅速恢复正常。目前临床诊断多依赖于近期药物应用史及停药反响，多因用药后出现出血表现而被发现，药物依赖性抗血小板抗体的检测可能有助于确诊[8]。本例患者无血液系统疾病病史，在应用替罗非班后1小时左右出现出血表现，6小时时血小板计数由182.00×109/L迅速减少至2.00×109/L，停药第5天恢复正常，考虑替罗非班诱导性血小板减少症可能性大。替罗非班为血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，具有有效的可逆性的抗血小板作用，在急性冠状动脉综合征及PCI术，尤其是在冠脉病变复杂的PCI术中应用广泛[1-2]。替罗非班通过特异性地抑制糖蛋白IIb/IIIa起到抗血小板聚集作用。IIb/IIIa本质为一种跨膜蛋白，是血小板膜上含量最丰富的整合素，在动脉血栓的形成中起关键作用。当各种原因导致血管内皮损伤时，血小板粘附于血管破损处后，可活化IIb/IIIa，血小板膜上活化的IIb/IIIa通过结合纤维蛋白原γ链C片段的HHLGGAKQAGV序列和α链的RGD序列，连接相邻的血小板，使血小板聚集成团，促进血栓形成。替罗非班为RGD样肽，可以与整合素IIb/IIIa的诱导配体结合形成复合物，使IIb/IIIa诱导配体构象发生改变，起到抗血小板聚集的作用，从而抑制血栓形成。与此同时，可导致血小板消耗性减少，严重者可诱发血小板减少症[9]。TIT的发生率不高，合并左主干病变的发生率更低，但一旦发生，有较高出血风险的同时，严重影响抗栓药物的应用，增加支架内血栓形成的风险，严重者甚至危及生命。因此，这类患者的抗栓治疗成为关键。在左主干病变PCI术后替罗非班诱导性血小板减少症患者的抗栓治疗过程中需同时关注血小板数量与功能，甚至血小板功能比血小板计数在决定抗血小板聚集药物的应用中更为重要[10]。一般地，血小板计数低于30×109/L时，为抗血小板聚集治疗的禁忌。当血小板计数高于30×109/L，且无活动性出现时，结合血小板聚集功能监测，可考虑应用抗血小板聚集药物。在本例患者的治疗过程中，血小板计数降至2×109/L未出现严重的出血并发症，主要原因在于立即停用所有抗栓药物，迅速输注血小板；同时未出现支架内血栓形成，原因为密切监测血小板计数及功能，待血小板计数及功能恢复后，逐步加用替格瑞洛、阿司匹林抗血小板聚集。停用替罗非班第2天，血小板计数稳定于30.00×109/L以上，单用替格瑞洛抗血小板聚集，同时患者出现黑便，便潜血阳性，但查体未见明显阳性体征，生命体征平稳，血红蛋白113g/L，给予禁食水、抑酸、止血、补液等对症支持治疗，患者未出现消化道出血加重，同时亦未出现支架内血栓，分析原因在于：1〕同时积极治疗消化道出血；2〕血小板数量过少，血栓形成困难；3〕替格瑞洛为第三代P2Y12受体拮抗剂，在抑制ADP受体的同时可抑制TXA2[11]，提示有弱的类阿司匹林作用，可双通路起到抗血小板聚集作用。停用替罗非班第6天，血小板计数达89.00×109/L时，监测血小板聚集功能，AA血小板最大聚集率〔AA-MAR〕20.6%，ADP血小板最大聚集率〔ADP-MAR〕25.0%，此时虽然血小板计数恢复，但血小板聚集功能提示出血风险高，不宜联合应用阿司匹林加大抗血小板聚集力度。停药第7天，血小板计数达130.00×109/L，AA-MAR28.8%，ADP-MAR37.4%，提示血小板计数恢复的同时，血小板聚集功能渐恢复，联合应用阿司匹林双联抗血小板聚集，患者未再发生出血并发症，亦未出现支架内血栓形成。停药第8天血小板计数146.00×109/L，AA-MAR32.2%，ADP-MAR41.4%，顺利出院。停药第19天，门诊复查血小板计数327.00×109/L，AA-MAR30.2%，ADP-MAR31.3%，继续阿司匹林、替格瑞洛双联抗血小板聚集。TIT的冠心病患者有极大出血风险的同时，严重影响抗栓药物的应用，增加支架内血栓形成的风险，严重者甚至危及生命。因此，临床医师们必须足够重视，在应用替罗非班后密切监测血小板计数能够有效、及时的发现血小板减少症，一旦发现血小板减少应该立即停用替罗非班等所有抗栓药物，多数患者的血小板可在短期内恢复正常，同时密切监测血小板计数及功能，适时应用抗血小板聚集药物，可有效防止支架内血栓形成，改善患者预后。参考文献：[1]LangSH，ManningN，ArmstrongN,etal.Treatmentwithtirofibanforacutecoronarysyndrome(ACS):asystematicreviewandnetworkanalysis[J].CurrMedResOpin,2012,28(3):351-70.。[2]BauerT，HammC.Antiplatelettherapyinacutecoronarysyndrome.Prehospitalphase:nothing,aspirinorwhat?[J].Herz,2014,39(7):803-7.DOI:10.1007/s00059-014-4157-3.[3]徐立，杨新春，王乐丰，等．急性心肌梗死急诊介入治疗联合应用替罗非班发生血小板减少症的临床分析—替罗非班可能的副作用[J].中国介入心脏病学杂志,2008,16(1):5-7.DOI:.[4]何明，丁绍平，胡东升.支架内血栓形成原因、预测及防治[J].中国医疗前沿，2012，7〔2〕：16-17.[5]MayankY,PhilippeG,AjayJK,etal.Baselinethrombocytopenia:Astrongpredictorofone-yearadverseischemiceventsinpatientswithACSundergoingPCI:ApooledanalysisfromACUITYAndHORIZONS-AMItrials[J].JAmCollCardiol,2013,62(18):B80[6]SalterBS,WeinerMM,TrinhMA,etal.Heparin-inducedthrombocytopenia:acomprehensiveclinicalreview[J].JAmCollCardiol,2016,67(21):2519-2532.DOI:10.1016/j.jacc.2016.02.073.[7]KhandelwalS,

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