肾脏病诊治的进展

关于肾脏病诊治的进展第2页,共77页，2024年2月25日，星期天

EarlyAnemiaTreatmentinPatientswithRenalInsufficiency肾性贫血、治疗及低反应753第3页,共77页，2024年2月25日，星期天

血小板

淋巴细胞凝血机制贫血

血液系统多种功能障碍慢性肾功衰竭

CRF终末期肾脏病

ESRD4第4页,共77页，2024年2月25日，星期天

促红细胞生成素缺乏BFU-ECFU-E

抑制红细胞生成因子

精胺PTH核酸酶

干扰红细胞生成物质红细胞脆性增加溶血

铁缺乏

缺乏造血材料

叶酸缺乏

CRF限制蛋白透析中叶酸丢失

铝中毒

干扰铁代谢

血量的丢失

胃肠出血血透丢失采血

继发甲旁亢(PTH>1000pg/ml)骨髓纤维化

EPO抗体

炎症状态、细胞因子

出血、溶血药物

肾性贫血原因5第5页,共77页，2024年2月25日，星期天Hct空气氧量心肺功能血容量HB浓度氧亲合力EPO

肾肾血氧流耗量量

骨髓干细胞：BFU-E

CFU-E

红系前体细胞合成EPO90%CCr<20-30ml/min6第6页,共77页，2024年2月25日，星期天贫血与ESRD死亡率的关系Madore18792ESRDHgb8g/dl死亡率较Hgb>11g/dl高2倍Collins74598ESRD死亡危险系数（vsHct30-33%）Hct33-36%0.90Hct27-30%1.20Hct<27%1.51Rinapie345ESRD透析前Hct

33%死亡危险系数增加2.9倍8第7页,共77页，2024年2月25日，星期天CRF贫血对心血管系统的影响

ESRD的首位死因40%心血管病33-51%脑血管病21-27%感染14-19%营养不良3-11%肿瘤0.7-6%

多种因素的综合刺激,但在CVD中血流动力学是主导因素,在ESRD时贫血所致的容量负荷,心血管结构、功能等的病理生理作用是最重要的因素.RobertJ.Blood,1996

9第8页,共77页，2024年2月25日，星期天组织纤维化钙盐沉积左室硬度增加心律失常血流动力学不稳组织纤维化组织钙化动脉僵硬体循环高血压动脉粥样硬化代偿性LVH/重构代偿性A肥厚/重构

左室张力动脉壁张力动脉内径/容积动脉内径/容积

心作功及排血

贫血尿毒症CRF贫血

心血管系统的影响代偿及代偿不良FabienMNephrolDialTransplation1992:7:7-35代偿不良肥厚动脉硬化11心脏血管第9页,共77页，2024年2月25日，星期天贫血所致LVH与CRF的生存率

Foley432HDwithin1mths向心性LVH41%进展至死亡时间38个月左室扩张LVD

28%进展至死亡时间38个月收缩功能受损16%进展至死亡时间19个月对照组15%无死亡病例12第10页,共77页，2024年2月25日，星期天CRF贫血心血管系统的影响Levin等175PreHDSCr403207µmol/LHct28-33%LVH38.9%SCr223112µmol/LHct>33%LVH22.3%Rirpei等245CRFSBP增高5mmHgLVH的危险性增加3%CCr下降5ml/minLVH的危险性增加3%Hgb下降1g/dlLVH的危险性增加6%11第11页,共77页，2024年2月25日，星期天1550CCA-D(mm/m2)12.5R=0.35P=0.0001CRF贫血心血管系统的影响ESRD患者Hct与颈总动脉内径相关性Hct12第12页,共77页，2024年2月25日，星期天1550CCA-end-ml(mm/m2)650250R=0.37P=0.0001CRF贫血心血管系统的影响HctESRD患者Hct与颈总A内膜中层厚度相关性45013第13页,共77页，2024年2月25日，星期天6050403020100036912151821242730Death/MIpossibility%TimeRandomizedLowHbgroupNormalHbgroupCRF贫血心血管系统的影响Hb与死亡/首次非致死性心梗的相关性BesarabA.NEnglJMed1998;339:584-5901233MHD14第14页,共77页，2024年2月25日，星期天因素 LVH与肾功能的关系CRF贫血对心血管的影响

15LVH%第15页,共77页，2024年2月25日，星期天EPO对心血管系统的影响1233MHD(IHD,CHF)EPOgroup681tHct30%Ctrlgroup615mHct42%Time3y(29menths)End-pointDeathor1stMIResult:EPOgroupDeath183MI19CtrlgroupDeath150MI14不同靶值的多中心研究BesarabA.NEnglJMed1998;339:584-590

P<0.0516第16页,共77页，2024年2月25日，星期天rHuEPO

纠正贫血血流动力学参数

17第17页,共77页，2024年2月25日，星期天心肌受损与平均生存时间的比较收缩功能受损38个月向心性LVH48个月左心室扩张56个月正常超声心动图>66个月延缓病情进展/CVD提供治疗的机会肾性贫血

对心血管的影响18第18页,共77页，2024年2月25日，星期天Hb(g/dl)sCr(Lowhigh)EPO1284TeehanBetal.AmJKidneyDis1991;18:50-59AustriaMCSGNephrol1992;61:399-403UKMPTEPO早期治疗优点

多中心研究结果dialysis19第19页,共77页，2024年2月25日，星期天Hb(g/dl)sCr(Lowhigh)EPO1284EPO早期治疗优点多中心研究结果TeehanBetal.AmJKidneyDis1991;18:50-59AustriaMCSGNephrol1992;61:399-403UKMPTdialysis20第20页,共77页，2024年2月25日，星期天Hb(g/dl)sCr(Lowhigh)EPO1284EPO早期治疗优点多中心研究结果TeehanBetal.AmJKidneyDis1991;18:50-59AustriaMCSGNephrol1992;61:399-403UKMPTdialysis21第21页,共77页，2024年2月25日，星期天Hb(g/dl)sCr(Lowhigh)EPO1284EMLTeehanBetal.AmJKidneyDis1991;18:50-59AustriaMCSGNephrol1992;61:399-403UKMPTEPO早期治疗优点多中心研究结果22第22页,共77页，2024年2月25日，星期天

31贫血CRF42贫血CRF35CRF

不用EPO用EPO无贫血

1年内Cr84％52％60％倍增率%Kuriyama108CRF（非透析）结论：CRF非透析患者EPO纠正贫血后肾衰进展延缓EPO对肾功能的影响KurijamaP,etal.,AmericanSocietyofNephrology,31stAnnual23第23页,共77页，2024年2月25日，星期天rHuEPO对肾功能影响?

117PreHD

GROUP150IU/kg100IU/kg50IU/kgplacebo24第24页,共77页，2024年2月25日，星期天rEuPO对preHD肾功影响183ESRDGFR

随时间的变化曲线MeetingandScientificExposition,October25-28,199825第25页,共77页，2024年2月25日，星期天肾性贫血治疗观念的转变10年前：Hgb尽可能低目前:在安全范围内Hgb尽可能高何时开始使用EPORiprogui:贫血症状+Hb<10g/dl+Cr>3mg/dlDruekeetal:Hct<35%开始

26第26页,共77页，2024年2月25日，星期天EPO的治疗方案剂量:50~150IU/kg.w(中国)注射途径：皮下或静脉注射用药间隔：2～3次／W大剂量EPO：12000IU／W24000IU／2W

第27页,共77页，2024年2月25日，星期天EPO调整方案增量标准：始用EPO后2-4周Hct上升<2%EPO加量25-50%4周Hct上升>8%，或超过靶值，减量25%DOQI建议可以每周一次/每两周一次，皮下注射

三原则1.以适当的速度达到靶值,以尽早纠正贫血.2.尽量减少药物副作用,降低并发症的发生.3.寻求最好疗效的最小剂量,降低药物费用.28第28页,共77页，2024年2月25日，星期天新红细胞生成刺激蛋白（NESP）

Novelerythropoiesis

stimulatingprotein,NESPEPO与NESP分子结构特点

糖质部分

EPO有3个含氮烃链，NESP有5个含氮烃链，使NESP半衰期延长三倍增强其生物活性

唾液酸(sialicacid)部分防止促红素在肝脏给代谢或使无效EPO含有14个唾液酸残基，NESP有22个与体内生物活性有关第29页,共77页，2024年2月25日，星期天EPOEPO与NESP药代学的比较NESP峰药浓度(Mu/ml) 14072.2 13055.2峰药时间(hr) 158 157半衰期(hrs)IV8.525.3IH1848.8分布容积(ml/kg) 63.8 70.03生物利用度(%) 37%37%第30页,共77页，2024年2月25日，星期天EPO和NESP效价比较EPO和NESP效价关系：NESP1.0µg/Kg.w

相当于EPO200U/Kg.W等效EPO和NESP作用下，Hb四周内最大升幅:NESP1.99g/dL，EPO2.13g/dL第31页,共77页，2024年2月25日，星期天EPO和NESP疗效比较第32页,共77页，2024年2月25日，星期天EPO和NESP治疗后Hb中期反应时间为7周，达疗效高峰时间为12周，EPO和NESP常规剂量均可维持Hb稳定在目标值达24周；24周后使用NESP维持量可以使Hb稳定在目标值达48周EPO和NESP疗效比较第33页,共77页，2024年2月25日，星期天NESP的初次应用剂量：0.45-0.75µg/Kg.WNESP的给药途径：皮下注射静脉注射NESP治疗的初始剂量及给药途径第34页,共77页，2024年2月25日，星期天维持剂量：0.30--0.34µg/Kg.w在使用EPO和NESP使Hb达到目标值后均可使用NESP每周或隔周一次维持量维持

患者每年将减少104次注射痛苦NESP治疗的维持剂量及使用方法第35页,共77页，2024年2月25日，星期天开始用NESP治疗后要每1-2周复查Hb值，直到Hb值稳定和NESP用量固定为止，之后可以每4-6周复查一次。开始用NESP治疗后，4周内Hb增加小于1g/dL则每周NESP用量应增加25%；Hb增加超过2g/dL或Hb已超过目标值，则每周NESP用量应减少25%；当Hb超过14g/dL即应停药，当Hb<12g/dL时，再给以起始剂量的25%。NESP的治疗目标:11～12/dl；Hct33~36%。NESP的治疗监测和用量调整第36页,共77页，2024年2月25日，星期天NESP的常见副作用高血压32%周围性水肿13%疲劳12%头痛11%恶心11%瘙痒9%腹泻5%第37页,共77页，2024年2月25日，星期天EPO抵抗-定义

美国：在铁储备充足的情况下，静脉注射EPO450IU/kg.w，或皮下注射300IU／kg.w，治疗4～6个月不能达到Hct目表值。

欧洲：皮下注射EPO300IU/kg.w，即20000IU／W治疗而不能达到Hct目标值，或为维持Hct水平而需要用上述剂量的EPO。第38页,共77页，2024年2月25日，星期天

EPO抵抗-定义

日本：血液透析患者每周给与9000IU，腹膜透析患者每周给与6000IU，而患者的Hct值仍然不能维持25％以上。中国：根据药物临床验证标准，EPO150IU／W,连续3个月，Hb和Hct仍不能达到靶值。EPO低反应：大于正常剂量或延长治疗时间才出现反应。第39页,共77页，2024年2月25日，星期天EPO抵抗发生率美国：EPO低抗患者约4％；欧洲：EPO低抗患者约<10％；日本：血液透析，EPO低抗患者约3.7%;

腹膜透析，EPO低抗患者约13.6%;中国：估计<5%。第40页,共77页，2024年2月25日，星期天低反应---铁缺乏1996年USRDS研究数据表明：美国54%患者转铁蛋白饱和度低于20%，其中1/4患者转铁蛋白饱和度低于10%。1/4患者铁饥饿状态达到不能进行正常氧化代谢的程度。缺铁原因：失血、铁摄取或吸收不良和供求失衡，使用EPO生血过快。第41页,共77页，2024年2月25日，星期天铁缺乏铁检测指标

血清铁(SI)：50-160g/dl，昼夜变化20-30％

总铁结合力(TIBC):250-400g/dl,受营养影响

转铁蛋白饱和度(TSAT=SI/TIBC):

>20%

反映铁的利用情况，

血清铁蛋白浓度(SF):100-200ng/ml

反映铁储存量，受感染、肿瘤、胶原病、肝病的影响。

骨髓铁染色反映细胞外铁量；幼稚红细胞含铁血黄素颗粒反映细胞内铁量。第42页,共77页，2024年2月25日，星期天铁缺乏绝对铁缺乏：SF<100-300ng/ml;TSAT<20-25%原因：铁储存降低，慢性失血，红细胞生成加速。第43页,共77页，2024年2月25日，星期天铁缺乏功能铁缺乏定义:储存铁正常或增加，但铁利用障碍，有如下指标：铁蛋白正常或增加；TSAT<25%～30％；对足量EPO反应不佳；通常静脉补铁有效。第44页,共77页，2024年2月25日，星期天铁缺乏可溶性转铁蛋白受体（sTFR）增加:

反映红细胞生成，升高可预测EPO抵抗。血清转铁蛋白受体(正常值为3500ng/ml)

与纤维蛋白原（正常值为4g/L〕联合：

Beguin研究表明，如检测结果两个参数都低，100%患者无EPO抵抗；两个参数都高，患者EPO抵抗发生率为71%；其中一个参数高，则患者EPO抵抗发生率为33%。第45页,共77页，2024年2月25日，星期天转铁蛋白受体和纤维蛋白原SerumTransferrinReceptor&FibrinogenHct>30%100806040200%withresponseonelow/onehighhigh/highLoe/low

Daysoftreatment010020030040064MHDTfR3500ng/mlFibrinogen4g/L100%67%29%BeguinY.Blood.199382:2010-2016第46页,共77页，2024年2月25日，星期天铁缺乏其他预测指标，特别适于功能性铁缺乏红细胞原卟啉（ZPP）:ZPP<1µmol/L红细胞锌原卟啉(EFP)>150µg/g网织红细胞血红蛋白浓度(CHCMr)网织红细胞血红蛋白含量（CHr）低色素性红细胞<10%

以上均反映铁利用情况，是反映早期红细胞铁利用的敏感指标。第47页,共77页，2024年2月25日，星期天70MHD12月IV.Fe800mg检测指标SI、Hb、RBChypohroc、ZPP、CRPRBChypohroc<5%18RBChypohroc5-10%17SI<100ug/dlmRBChypohroc5.9%IV.FeRBChypohroc<5%EPO减量8.5%

RBChypohroc5-10%EPO减量11.3%

RBChypohroc>10%EPO减量23.4%低色素性红细胞HypochromicRBC第48页,共77页，2024年2月25日，星期天9/105MHDEPO低反应中7例为铁缺乏检测指标SI6218ug/dlSF5822ng/mlTSAT328%SI<50ug/dl有绝对铁缺乏

SI50-100ug/dl有75.6%有铁缺乏SI<50ug/dlTSAT<30%应给IVFTSTA>40%,SI>100ug/dl才可口服补铁SI>100ug/dl但TSAT<30%功能性缺铁转铁蛋白饱和度(TSAT)第49页,共77页，2024年2月25日，星期天铁的应用口服：硫酸亚铁(元素铁20%)、葡萄糖酸亚铁(12%)、速力非(36%)、福乃德(?)、力蜚能(46%)，丁烯二酸亚铁(33%)。

剂量：100-150mg/d(元素铁)。静脉铁：右旋糖酐铁、蔗糖铁、葡萄糖酸亚铁

剂量：初始100mg/次，3/w。维持量200mg/次，2/w。第50页,共77页，2024年2月25日，星期天静脉补铁计算公式

初始剂量=体重（kg）

(Hb目标值－Hb实测值g/L

0.24+储存铁（mg）

体重<35kg者：Hb目标值＝130g/L，储存铁＝15mg/kg体重>35kg者：Hb目标值＝150g/L，储存铁＝150mg

系数:0.24＝0.0034

0.07

1000

Hb中含铁大约0.34%;血容量约占体重7％；1000

由g变为mg)第51页,共77页，2024年2月25日，星期天

右旋糖酐铁:提高血红蛋白1g，需右旋糖酐铁300mg。1.25mg静脉滴注作为实验无反应继续2.

100mgHD后给予

共10次3.两周后复查TSAT<0.2,SF100g/L再10次4.如已达标,每周一次50-100mg

共10次5.停药3个月(TSAT<0.5SF800g/L)6.3月后TSAT<0.5,SF800g/L

再1/2-1/3前量7.如Hct,TSAT,SF均已达标,25-100mg/w维持

rHuEPO静脉补铁性

NKF52第52页,共77页，2024年2月25日，星期天CtrlR=18NR=1965MHD高铁血红蛋白血症的对策静脉抗坏血酸IVAA的疗效Hb(g/dl)KidneyInt1999,55:2477-2486

Timew第53页,共77页，2024年2月25日，星期天200150100500rHuEPO(IU/kg/w)MSDTatolP<0.050w4w8wCtrlNRRKidneyInt1999,55:2477-2486高铁血红蛋白血症静脉抗坏血酸IVAA疗效IVAA后Hb水平及rHuEPO用量的变化第54页,共77页，2024年2月25日，星期天甲状旁腺机能亢进机制：PTH作用于CFU-E，抑制骨髓造血。PTH引起红细胞脆性增加。PTH诱发骨髓纤维化。第55页,共77页，2024年2月25日，星期天甲状旁腺机能亢进PTHpg/mlHct%

PTH对Hct增加的影响

Rilinadepe1996N=165N=453N=10256第56页,共77页，2024年2月25日，星期天rHuEPO

PTH水平对疗效的影响*治疗前后相比P<0.01Hampletat199657第57页,共77页，2024年2月25日，星期天PTH水平对疗效的影响Goicoechea等选择28例中到重度继发性甲旁亢患者，每次透析后给予钙三醇2μg静脉注射，治疗3个月及12个月后，患者的Hct及Hb水平显著升高，改善贫血症状进而减少EPO用量。Albitar等选择12例血液透析6个月以上且依赖EPO治疗患者为研究对象，进行18个月的前瞻性临床观察。结果显示：Alpha-25-羟维生素D3可以降低患者血清PTH值，改善患者贫血。第58页,共77页，2024年2月25日，星期天PTH水平对疗效的影响血清生化检查结果：

EPO低反应组血清PTH水平显著高于正常反应组，其它生化检查结果两组间无差别。骨组织形态检查结果：

EPO低反应组在破骨细胞、骨吸收及骨髓纤维化的程度等显著高于正常反应组。结论：EPO治疗的低反应与继发性甲旁亢导致的骨髓纤维化有关。第59页,共77页，2024年2月25日，星期天感染(infection)、炎症(inflammation)炎症时网状内皮系统功能阻滞，铁的贮存与利用障碍。炎症时，炎症细胞因子，如TNF,

IL-1，IL-6，IFN对内源或外源性EPO均有抑制作用。炎症时，急性时相反应蛋白(CRP)增高，血清白蛋白下降，影响造血。第60页,共77页，2024年2月25日，星期天炎症(inflammation)CRP是炎症、感染、心血管疾病及恶性肿瘤等疾病时机体产生的一种急性时相蛋白。CRP与血液透析、腹膜透析患者的低蛋白血症及死亡率呈显著相关。

CRP是预测炎症的敏感指标，也是尽早发现EPO抵抗的标志物。第61页,共77页，2024年2月25日，星期天炎症(inflammation)Barany报道，用EPO治疗30例透析患者34月，Hb12g/dl，A组CRP正常，B组CRP高。结果B组用EPO剂量高于A组。两组其他参数(PTH,铁蛋白,铝等)无差异，B组63％患者证实有炎症。Gunnell临床观察证实，无论是HD或PD患者，CRP和铁蛋白与EPO/Hct呈正相关，而与血清白蛋白呈负相关，提示CRP是因为炎症而产生EPO抵抗的重要指标。炎症时，细胞因子产生增加，炎症因子抑制造血干细胞的增殖。IL-6,TNF与EPO剂量呈正相关，提示抑制造血系统。IL-12与EPO剂量呈负相关，可能影响内源性EPO的产生。第62页,共77页，2024年2月25日，星期天细胞因子与低反应EPO剂量与细胞因子IL-12Goicoechea,M.KidneyInt1998,54:1337-134334ESRDIL-6IFN-rTNF-a造血系统

IL-12

INF-r

IL-6

TNF-a第63页,共77页，2024年2月25日，星期天R=0.37P=0.0001细胞因子与低反应EPO剂量与细胞因子IL-12（负相关）642502001501005000246810IL-12产生量（pg/ml)rHuEPO需要量（IU/kg/W）34ESRDGoicoechea,M.KidneyInt1998,54:1337-1343第64页,共77页，2024年2月25日，星期天

sCRPsAlbSIrHuEPO0.52-0.51-0.50sCRP-0.41-0.36sAlb0.54

sCRPsAlbSI

rHuEPO0.52-0.51-0.50

sCRP-0.41-0.36sAlb0.54300250200150100500CRP与低反应

血清铁白蛋白C反应蛋白

A组B组两组EPO剂量比较

M±SDP<0.0006BaranyP.AmJKidneyDis.1997.29:565-568第65页,共77页，2024年2月25日，星期天铝负荷过量或中毒铝可以干扰铁的吸收，阻碍铁的利用和运输。干扰血红素合成酶功能，抑制Hb的合成。增加转铁蛋白与铝结合。铝抑制内源EPO生成,干扰外源EPO的作用。采用去铁胺治疗铝中毒效果好的患者，发现循环中EPO水平增高，表明铝对EPO有直