IgA肾病发病机制的研究进展

lgA肾病发病机制的研究进展【摘要】IgA肾病(IgAnephropathy,IgAN)是目前全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎，20%～40%的患者在诊断后20年内进展为终末期肾病。IgAN的发绕半乳糖缺乏的IgA1(galactose-deficientIgA1,Gd-IgA1)开展的一系列研究提示IgAN发病涉及多个环节。该文从IgAl的结构特征IgA肾病(IgAnephropathy,IgAN)是目前全球范围内最常见的原发性肾白尿、高血压和肾功能损伤，20%～40%的IgAN于诊断后20年内进展至终末期肾病[1]。目前IgAN的确诊主要依赖于肾活检，除基本的系膜细胞增生和系膜基内皮细胞增生等改变[2]。临床表现及肾组织病理改变的多样性提示IgAN是由一系列事件发展而来。因此，阐明IgAN的发病机制具有重要的临床意义。目前IgAN发病机制尚未完全明了，现被广泛接受的是IgAN多重打击假说[3],该假说认为IgAN患者循环中半乳糖缺乏的IgA1(galactose-deficientIgAl,GIgA是人体产生数量最多的抗体，包括IgA1和IgA22种亚型。循环中的IgA约90%为IgA1,多以单体IgA(mIgA)形式存在，少部分为二聚体或多聚体；I体IgA,多聚体IgA(pIgA)成分尚未完全明确。IgA1和IgA2结构的主要区别在于IgA1重链恒定区1和2之间存在1个高度糖基化的铰链区。IgA1铰链区由r),糖链可通过糖苷键与Ser或Thr残基侧链上的羟区包含6个潜在的0-糖基化位点，分别为Thr-225、Thr-228、Thr-233、Thr-2健康人体内最常见的IgA10-聚糖的糖型为半乳糖和N-乙酰半糖胺(N-acetylgalactosamine,GalNAc)组成的Gal-β1-3GalNAc双糖(又称T抗原),或在此基础与1个或2个唾液酸结合而形成唾液酸化的Gal-β1-3GalNAc双糖。Ic在N-乙酰半乳糖转移酶(N-acetylgalactosam作用下转移至1gA1铰链区Ser或Thr的羟基氧原子上，形成O-连接。然后半乳糖在核心1β1,3-半乳糖基转移酶(core1β1,3-galactosyltransferase,C1GalT1)及其特异性分子伴侣Cosmc作用下连接到GalNAc上，形成GGalNAc结构。此基础上唾液酸可在a2,6-唾液酸转移酶2(nsferase2,ST6GalNAc2)作用下连接到半生在半乳糖与GalNAc连接之前，则半乳糖与0-聚糖仅由GalNAc(又称Tn抗原)或唾液酸化的GalNAc(又称STn抗原)构成，缺乏半乳糖或唾液酸化的半乳糖，称为Gd-IgA1。Gd-IgA1更容易自发聚合，并与多种肾小球系膜基质的结合力显著增强[4]。Ohyama等[5]通过定量方法发现健康个体IgAl糖基化位点发生半乳糖缺乏的概率从高到低依次为Thr-236、大量研究表明IgAN患者血清Gd-IgA1水平升高[6-7]。目前已发现，Gd-4表达量升高，体外实验IgAl细胞系中证实GalNAcT14过表达可增加Gd-IgA1转移酶会发生改变。采用白细胞介素(interleuki7b可靶向抑制GalNAcT2表达[10-11]。全基因组关联分析(genomewideassociationstudy,GWAS)研究发现C1GalT1变异可影响人群Gd二、IgAN患者体内存在Gd-IgA1抗体及含Gd-IgA1免疫复合物(Gd-IgA1-IgAN患者健康直系亲属存在循环Gd-IgA1水平升高[12],且在不同种族叠[13-14],意味着仅Gd-IgA1升高不足以导致IgAN。IgAN患者体内循环Gd-IgA1可与IgG或IgA1结合形成IC[15],其中以IgG结合为主[16],结合的IgG对Gd-IgA1铰链区O-聚糖中GalNAc具有特异性[15]。Suzuki等[17]进一步研究发现，抗Gd-IgA1的IgG抗体重链互补决定区3的第3个位置的丙氨酸非种系遗传变异，即该突变不能代际遗传[18]。抗Gd-IgA1的IgG抗体水平与IgAN进展密切相关，其水平与尿蛋白/肌酐比值呈显著正相关[17],并随其水平升高，IgAN患者进展至终末期肾病的风险增大[19]。该IgG抗体水平还与IgAN患者移植肾复发具有一定的相关性[20]。目前，这种自身抗体的形成机制未明。有观点认为，部分病毒(如呼吸道合胞病毒、EB病毒)和革兰阳性细菌(如链球菌)表面表达含GalNAc的结构，与Gd-IgA1结构类似，相应病原体感染人体后，可发生交叉反应而导致Gd-IgA1抗体产生[21]。循环中的Gd-IgA1及Gd-IgA1-IC可与可溶性IgAFc受体(即solubleCD89,2]。IgAN患者循环中髓系细胞胞膜上CD89表达降低，与IgA1结合减少[23],导致IgA1清除障碍。然而，在IgAN患者体内发现与Gd-IgA1-IC结合的sCD89升高[24],可能是细胞表面CD89与Gd-IgA1-IC结合后，CD89胞外部分和Gd-IgA1-IC一起脱落而形成。在人CD89的转基因小鼠中可观察到循环sCD89-IgA1复合物，肾脏系膜IgA1沉积，并且出现血尿和蛋白尿[24]。一项瑞典的研究表明，血清中sCD89及Gd-IgA1-IC复合物水平与IgAN严重程度相关[25]。在IgAN儿童中也发现sCD89水平与系膜细胞增殖程度显著相关[26]。本团队其与临床病理或IgAN进展存在相关性[27],后者与另1项来自韩国的研究结[29]。因此，sCD89-Gd-IgA1-IC在IgAN发病中的作用还需进一步研究。根据分子大小，IgAN患者循环中的IgA1-IC可分为2种：大分子(相对分患者肾脏中存在含连接链的IgA1沉积，且含连接链的IgA1与总IgA比值升高，提示沉积于肾脏的IgA1分子为pIgA[30],为大分子IgA1-IC。大分子IgA1-IC沉积于系膜区后，可刺激人系膜细胞增殖，转化thfactor,TGF)-α、IL-6、TGF-β存在相应的Gd-IgA1受体[31]。然而，尚不清楚系膜细胞上的哪些受体起到了关键作用。已知的pIgA受体有骨髓IgAFc受体(即CD89)、去唾液酸糖蛋白受体、多聚Ig受体(polymericimmunoglobulinreceptor,pIgR)、转铁蛋白受去唾液酸糖蛋白受体并不在人系膜细胞表达，因此可排除其作为系膜细胞IgA受体的可能。Fcα/μR可在系膜细胞表达[32],但并非IgA1特异性受体，还μR抑制[33-34],这意味着Fca/μR在IgA1分子与系膜细胞的结合过程中[35]。Berthelot等[36]将小鼠人源化使其同时表达人IgA1及CD89,IgA₁-sCD89复合物可通过与系膜细胞表面CD71直接结合或诱导谷氨酰胺转氨酶2表表达与IgAN患者估算肾小球滤过率下降和尿蛋白水平显著相关[38]。CD71在增殖细胞中普遍表达，与IgAl仅在肾脏系膜区和毛细血管壁沉积情况并不完全0%的IgA与系膜细胞结合，可溶性转铁蛋白受体仅能抑制约50%的IgA与系膜细胞的结合，这意味着除CD71之外系膜细胞表面可能还存在其他IgA受体[37]。素α1/β1、整合素α2/β1以及β1,4-半乳糖基转移酶1(β1,4-galactosyltransferase1,β1,4-GalT1)。β1,4-GalT1在健康对照和IgAN的肾小球均有异性抗体仍不能完全阻断IgA与系膜的结合[39]。Nihei等[40]在gddYIgAN小鼠体内发现了抗βⅡ血影蛋白的自身IgA抗体，在IgAN患者血清中发现类似抗体，同时人系膜细胞表面也表达βⅡ血影蛋白，因此该蛋白可能是IgAN系含大分子Gd-IgA1-IC沉积于肾小球系膜区后，导致胞损伤[41-42]。体外实验表明，pIgA1可刺激系膜细胞产生细胞因子，如肿肾小球通透性改变[43]。系膜细胞释放的TNF-a等炎性因子还可促进足细胞以自分泌方式合成TNF,诱导足细胞凋亡及IL-6合成[44],IL-6可调节肾小 [45]。系膜细胞来源的TNF-a还可直接激活肾小管上皮细胞，导致小管间质损伤[46]。另外，IgAN患者中的pIgA1可通过激活肾素血管紧张素系统，促进TGF-β分泌，导致肾小球硬化[47]。研究表明，旁路途径参与了IgAN的发生发展。部分IgAN患3下降伴C3激活产物(如iC3b和C3d)上升，90%以上IgAN患者肾脏系膜区可观察到C3与IgA共沉淀，意味着IgAN患者血液循环及肾脏均有补体系统激活。结局不良[48]。除C3外，补体旁路途径的其他多种成分也在IgAN患者肾活检样本中发现[49],如备解素(properdin)存在于75%～100%的IgAN患者[50],H因子存在于30%～90%的IgAN患者。已证实人pIgA可在体外激活补体旁路途径[51]。除旁路途径外，有证据表明凝集素途径激活也参与IgAN发病，在17%~25%IgAN患者中发现IgA1与甘露聚糖结合凝集素gAN的蛋白尿、血肌酐升高以及终末期肾病相关[52]。在IgAN患者肾脏中还观察到膜攻击复合物沉积，常与IgA和C3球硬化、间质炎症、间质纤维化和肾小管萎缩等多种病理改变相关[53]。小规模成人IgAN研究发现，C5b-9与肾功能恶化相关[54];而在儿童IgAN中，有肾脏C5b-9沉积患者接受免疫抑制剂比例更高[55]。GWAS研究表明H因子相关蛋白1/3与IgAN发病相关。性因子及Gd-IgA1可刺激系膜细胞产生C3和表达C3a受体，而C3又可导致系膜致C3和C4活化和沉积[56]。C5a受体敲除小鼠可出现尿蛋白减少，肾小球C3和IgA沉积减少，肾脏组织病理改变改善[57]。补体在IgAN中的作用机制亚裔最高，非裔最低，提示遗传因素在IgAN发病中具有重要作用[58]。针对IgA产生相关的TNF超家族13和白血病抑制因子/抑瘤素M位点、补体系统相关的H因子相关蛋白1/3和整合素αM-整合素αX位点以及对病原体先天免疫有关的防御素α、胱天蛋白酶募集域蛋白9和VAV鸟嘌呤核苷酸交换因子3位点等多个IgAN易感位点[59]。已发现的易感位点在不同人群中存在较大差异，且仅能解释约7%的整体疾病风险，仍不足以解释IgAN遗传变异性[59]。大多数位IgA的浆细胞主要位于鼻咽相关淋巴组织和肠道相关淋巴组织结构(包括Peyer斑和肠系膜淋巴结)。Peyer斑内的树突细胞可通过T细胞依赖性和非依赖性途径激活B细胞，实现IgG/IgM到IgA的类别转换。该过程由核因子kB介导，且需B细胞活化因子BAFF和增殖诱导配体参与。肠道相关淋巴组织中激活的分泌IgA的浆母细胞可通过淋巴管和血液再循环，最终在肠道黏膜固有层分的产生IgA的浆细胞。产生的IgA可通过囊泡运输到上皮细胞的肠腔侧，由pIg流血嗜血杆菌可刺激扁桃体单核细胞增殖及IgA产生。B细胞可在扁桃体生发中心被激活，从而产生致病性IgA。然而，扁桃体切除术治疗IgA争议[60-61]。肠道黏膜免疫在IgAN发病过程也发挥重要作用。IgAN患者系膜区IgA复合物沉积以pIgA为主，且包含肠道黏膜来源的分泌成分，提示肾小球IgA很可能源自肠道黏膜。GWAS研究发现的黏膜免疫相关的IgAN易感位点TNF超家族13也支持致病性IgA的黏膜起源观点。作用于Peyer斑的布地奈德可改善IgAN患者的临床症状[62],进一步证实了IgA来源于肠道的可能。肠上的外周B细胞的Toll样受体4表达并抑制C1GalT1活性，导致Gd-IgA1过度产生。研究发现IgAN患者存在肠道菌群改变[63]。黏膜免疫在IgAN中的作用仍IgAN的影响也需进一步挖掘。相信更加完整Ig[1]SchenaFP,NistorI.EpidemiologyofIgAnephropathy:rspective[J].SeminNephrol,2018,38(5):435-442.DOI:10.1016/j.seofIgAnephropathy2016:anupdatefromtheIgAnephropathyclassificationworkinggroup[J].KidneyInt,2017,91(5):1014-1021.[3]YeoSC,CheungCK,BarrattofIgAnephropathy[J].PediatrNephrol,2018,33(5):763-777.DOI:10.[4]谢凯锋，郑诺燕，余学清.半乳糖缺陷型IgA1在IgA肾病中的研究进展[J].中华肾脏病杂志，2021,37(8):683-689.DOI:10.3760/44121[5]OhyamaY,YamaguchiH,NakajimaK,etalsoftheIgAlhingeregionbysequentialdeglycosylation[J].SciRep,2020,10(1):671.DOI:10.1038/s415AlisincreasedinJapanesepatientswithIgAnephropaDialTransplant,2008,23(6):1931-1939.DOI:10.1093/ndt/gfm913.gA1inAfricanAmericanswithIgAnephropathy:serumlevelsandherability[J].ClinJAmS[8]JemelkovaJ,StuchlovaHorynovaM,KosztyuP,etal.GalNAc-T14mChem,2014,289(8):5330-5339.DOI:10.1074/jbc.M113.512277.[10]SzetoCC,LiPK.MicroRNAsinIgAn1,2014,10(5):249-256.DCI:10.1038/n[11]SerinoG,SallustioF,CurciC,etal.RoleoflNephrolDialTransplant,2015,30(7):1132-1139.DOI:10.1093/ndt/gf[12]GharaviAG,MoldoveanlationisinheritedinfamilialandsponofIgAlisinheritedinbothpediatricIgAnephropathyaSchönleinpurpuranephritis[J].KidneyInt,2011,80(1):79-87.DOI:[14]KirylukK,NovakJ,GharaviAG.PathogenesisofimmunoglobulinAnephropathy:recentinsightfromgeneticstudies[J].Annu013,64:339-356.DOI:10.1146/annurev-med-0[15]TomanaM,NovakJ,JuliansinIgAnephropathyconsistofIgAlwithgalactose-deficient81.DOI:10.1172/JCI5535.nt-IgA1andIgGautoantibodiescorrelateinpatientswitathy[J].PLoSOne,2018,13(1):e0190967.DOI:10.1371/j[17]SuzukiH,FanR,ZhangZ,etal.Aber 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