糖尿病肾病的血糖管理

关于糖尿病肾病的血糖管理患病率中国2型糖尿病防治指南（2010年版）WYYang,etal.NEnglJMed2010;362:1090-101.（年）中国糖尿病患病率迅速上升第2页,共70页，2024年2月25日，星期天中国糖尿病的并发症医疗费用耗费巨大在医院治疗的病友中约每2名糖尿病患者中就有1名伴有并发症！有并发症患者每年住院次数是无并发症患者的2.74倍！有并发症患者每年医疗费用上万元，是无并发症的10倍！并发症肾脏病变眼病心血管病神经病变骨骼病变外周神经病变无并发症者每年人均直接医疗费用(元)488062425519849126471090255663726陈兴宝等，中国糖尿病杂志2003年第11卷第4期P238-41第3页,共70页，2024年2月25日，星期天DM是CKD发生及进展的最主要的危险因素LevevASetal:AnnInternMed2003,139:137-141危险因素定义实例易感因素对肾脏损害的易感性老年，CKD家族史，肾脏质量下降，低出生体重，美国少数民族，低收入开始因素直接引起肾脏损害

DM，HT，自身免疫病，系统感染，泌尿系感染，尿路结石，药物毒性进展因素发病后，引起肾脏损害加重，肾功能下降加速大量蛋白尿，高血压，

DM血糖控制不佳，吸烟第4页,共70页，2024年2月25日，星期天糖尿病是导致CKD的主要病因患病率：指某特定时间内总人口中，曾患有某病(包括新、旧病例)所占的比例发病率：在一定期间内，一定人群中某病新病例出现的频率糖尿病肾小球肾炎高血压其他肾囊肿泌尿系疾病患病率糖尿病肾小球肾炎高血压其他肾囊肿泌尿系疾病发病率JunM,etal.ContribNephrol.2011;170:196-208.第5页,共70页，2024年2月25日，星期天CKD64%中国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达64%研究对象：上海市区年龄≥30岁的2型糖尿病患者，n=1009LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2008.96-103第6页,共70页，2024年2月25日，星期天美国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达40%

数据来自1999-2004年第4次美国国家健康与营养调查研究对象：年龄≥20岁的2型糖尿病患者，n=1462KoroCE,etal.ClinTher;2009.31:2608-2617CKD40%3期4/5期第7页,共70页，2024年2月25日，星期天糖尿病与慢性肾脏病关系密切2013加拿大糖尿病学会指南.其他原因引起的肾病糖尿病患者非糖尿病患者糖尿病肾脏病高血压肾病肾血管病第8页,共70页，2024年2月25日，星期天目录糖尿病是导致CKD的主要原因糖尿病肾病的诊断与早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾病的血糖控制降糖药物新进展第9页,共70页，2024年2月25日，星期天糖尿病肾病及肾脏病进展的防治糖尿病肾保护及治疗四原则MiyataT.NephrolDialTransplant2006;10:1–4肾脏疾病进展的促进因素降低血压、治疗微量白蛋白尿，降低血压是基石对任何阶段的糖尿病将血糖控制在正常调整血脂停止吸烟、减肥、锻炼高血压，尤其是肾小球毛细血管内高血压以及产生的高滤过饮食蛋白的供应长期糖尿病继发性甲状旁腺机能亢进脂代谢异常(高甘油三酯血症、

高胆固醇血症)蛋白尿代谢性酸中毒第10页,共70页，2024年2月25日，星期天

微量白蛋白尿≥40mg/24h大量白蛋白尿≥300mg/24h无视网膜病变组有视网膜病变组微量白蛋白尿下降34%大量白蛋白尿下降44%微量白蛋白尿下降54%大量白蛋白尿下降23%DCCT研究结果：强化治疗组蛋白尿明显减少第11页,共70页，2024年2月25日，星期天UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS结果：HbA1c每降低1%的收益†p<0.0001p=0.016p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001相对危险下降(%)†

At7.5to<12.5years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相关终点微血管病变心肌梗死白内障摘除术心衰周围血管病变21%37%14%19%16%43%第12页,共70页，2024年2月25日，星期天CKD患者低血糖比高血糖的危害更大

——加重肾功能不全内分泌学(廖二元主编)急性低血糖减少约22％的肾血流肾功能不全肾小球滤过降低19％第13页,共70页，2024年2月25日，星期天目录糖尿病是导致CKD的主要原因糖尿病肾病的诊断与早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾病的血糖控制降糖药物新进展第14页,共70页，2024年2月25日，星期天血糖控制

1.我们推荐HbA1c目标为～7.0%以预防和延缓糖尿病和糖尿病肾病微血管病进展。(1A)2.我们推荐存在低血糖危险而HbA1c<7.0%不需要治疗者。(1B)3.我们建议对于有共存病而预期寿命有限且有低血糖危险者HbA1c目标可超过7.0%。(2C)4.CKD和糖尿病者，血糖控制作为多种治疗措施一部分包含血压控制和心血管危险，有临床指征时力促应用ACEI/ARB、他汀类、抗血小板药。KDIGO-2012CKD评估与管理临床实践指南第15页,共70页，2024年2月25日，星期天第16页,共70页，2024年2月25日，星期天血糖控制目标血糖达标值为HbA1C<7.0%1,2

严格控制血糖可显著减少肾损害，降低死亡率临床治疗上的挑战1

CKD是导致低血糖的最常见病因之一很多降糖药在CKD是禁用的大部分降糖药缺乏在CKD人群中的研究和临床数据 1KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl2):S12-1542AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-63

2型糖尿病合并CKD患者应慎重选择降糖药第17页,共70页，2024年2月25日，星期天肾功能不全的患者可以优先选择从肾排泄较少的降糖药，严重肾功能不全患者应采用胰岛素治疗，并注意减少低血糖的发生。糖尿病肾病的蛋白尿经胰岛素强化治疗后可明显改善。糖尿病肾病不同时期降糖方式的选择2010年中国2型糖尿病防治指南第18页,共70页，2024年2月25日，星期天治疗方案1.运动+饮食控制2.口服降糖药(具体根据移植后患者肾功能情况调整药物类型及剂量；可参照——《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则专家共识》)3.注射胰岛素第19页,共70页，2024年2月25日，星期天第20页,共70页，2024年2月25日，星期天第21页,共70页，2024年2月25日，星期天口服降糖药——促泌剂DKD患者可应用的磺脲类药物不多，其中格列吡嗪在体内主要经肝脏灭活，

DKD患者可以应用。格列齐特可以在CKD3-4期时使用，但应从小剂量开始，不推荐使用格列齐特的缓释剂型。瑞格列奈也是DKD患者可以选择的胰岛素促分泌剂。在GFR≥20ml/min时瑞格列奈的剂量不需调整。第22页,共70页，2024年2月25日，星期天第23页,共70页，2024年2月25日，星期天口服降糖药——双胍类二甲双胍主要经肾脏排泄，肾功能不全时，二甲双胍在体内蓄积使乳酸酸中毒发生的风险增加，血清肌酐≥1.5mg/dl（男）或血清肌酐≥1.4mg/dl（女）时，不能使用二甲双胍。第24页,共70页，2024年2月25日，星期天口服降糖药——TZD类噻唑烷二酮类药物大多经肝脏排泄，在DKD患者可以应用并且一般不需要调整剂量。应用噻唑烷二酮类药物应注意其钠水潴留副作用。DKD合并心功能不全患者不能使用噻唑烷二酮类药物。噻唑烷二酮类药物可使水分在机体第三间隙内潴留，影响了血液透析对体内多余水分的清除，不利于维持性血液透析患者干体重的维持。第25页,共70页，2024年2月25日，星期天口服降糖药——α-葡萄糖苷酶抑制剂由于其代谢产物主要经肾脏排出，在CKD4-5期禁用。第26页,共70页，2024年2月25日，星期天口服降糖药——DPP-4I沙格列汀、西格列汀、维格列汀在GFR<50ml/min时应减量使用。利格列汀用于CKD1-4期患者无需调整剂量，5期患者用药经验有限，需谨慎用药。第27页,共70页，2024年2月25日，星期天胰岛素使用与机体内源性胰岛素主要在肝脏代谢不同，外源性胰岛素主要通过肾脏代谢。肾脏对外源性胰岛素清除有两个渠道：①经肾小球滤过后由近端小管上皮细胞摄取降解。②由肾小管周组织（内皮细胞及上皮细胞）吸收降解。在肾功能下降早期，经肾小球滤过的胰岛素减少，管周组织对胰岛素的摄取能力可代偿性增加，机体对胰岛素清除能力无明显变化。在GFR<20ml/min时，体内可出现外源性胰岛素的蓄积。目前建议：GFR>50ml/min时，胰岛素剂量可不必调整；GFR在10-50ml/min时，胰岛素剂量可减少25%；GFR<10ml/min，胰岛素应再减少25%。第28页,共70页，2024年2月25日，星期天常用胰岛素起始治疗方法一天一次注射法:睡前中效胰岛素长效胰岛素类似物（睡前或清晨）每日一次预混胰岛素或预混胰岛素类似物（最大一餐前）每日两次注射法：预混胰岛素30/70bid;

预混胰岛素类似物25/30/50bid

每日三次注射法：预混胰岛素类似物tid每日四次注射法：基础＋3餐时胰岛素持续皮下胰岛素输注（CSII）第29页,共70页，2024年2月25日，星期天单用基础胰岛素的治疗方案包括中效或长效胰岛素口服药物失效时OAD+胰岛素治疗的首选用药使用方法：继续OAD治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射起始剂量约为0.2单位/公斤体重根据空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-4天调整一次，每次调整1-4个单位直至空腹血糖达标第30页,共70页，2024年2月25日，星期天应用预混胰岛素的治疗方案第31页,共70页，2024年2月25日，星期天预混胰岛素的使用方法起始的胰岛素剂量一般为0.4-0.6U/kg体重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前，但胰岛素促泌剂应停用根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标第32页,共70页，2024年2月25日，星期天预混胰岛素的种类预混人胰岛素30R，50R预混动物胰岛素30R预混胰岛素类似物25，30R第33页,共70页，2024年2月25日，星期天多次胰岛素注射的治疗方案

（R+R+R+N或长效）第34页,共70页，2024年2月25日，星期天多次胰岛素注射治疗的适应症在基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳者需要进餐时间灵活的患者在预混胰岛素治疗的基础上血糖仍然未达标或反复出现低血糖者第35页,共70页，2024年2月25日，星期天多次胰岛素注射剂量调整方法根据空腹血糖和三餐前后血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，每次调整1-4单位，直到血糖达标第36页,共70页，2024年2月25日，星期天降糖药物新进展第37页,共70页，2024年2月25日，星期天三英会胰岛素分泌受损高血糖葡萄糖摄取减少肝糖生成增加第38页,共70页，2024年2月25日，星期天八重奏改编自DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.WoltersKluwerHealth胰岛α细胞脂解作用增强葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多

肝糖生成增多神经递质功能障碍葡萄糖摄取减少胰岛β细胞肠促胰素反应减低高血糖胰岛素分泌受损第39页,共70页，2024年2月25日，星期天肠促胰岛激素:GLP-1和GIP由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强

细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强

细胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素样肽1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.第40页,共70页，2024年2月25日，星期天GLP-1(DPP-4抑制剂

)的作用机制

活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放

餐前及餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃肠道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1&GIP)

葡萄糖依赖性的

葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用BetacellsAlphacells

外周组织对葡萄的摄取第41页,共70页，2024年2月25日，星期天肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1GIP释放无活性GLP-1GIP进餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟第42页,共70页，2024年2月25日，星期天第43页,共70页，2024年2月25日，星期天AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm,EndocrPract.2013;19(No.2)Copyright®2013AACE2013年AACE/ACE血糖控制路径

DPP-4抑制剂成为一线选择，安全性优于促泌剂一线选择第44页,共70页，2024年2月25日，星期天欧唐宁®强效平稳降低HbA1c在基线HbA1c≥9%的患者中，欧唐宁®降低HbA1c达1.2％DavidROwensetal.PosterNo.P-066,8thInternationalDiabetesFederationWesternPacificRegionCongress,Busan,Korea,October17–20,20101.2%第45页,共70页，2024年2月25日，星期天欧唐宁®降低HbA1c不受年龄影响*≤50岁51–64岁65–74岁≥75岁–0.58**–0.68**–0.60**–0.77*校正的24周时自基线HbA1c平均变化（%）*p=0.0013，**p<0.0001Patel.2011EASDPosterP-832.*来源于PooledAnalysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据第46页,共70页，2024年2月25日，星期天欧唐宁®降低HbA1c不受病程影响*Patel.2011EASDPosterP-832.≤1年1至5年>5年**p<0.0001校正的24周时自基线HbA1c平均变化（%）-0.54**-0.61**-0.68***来源于PooledAnalysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据第47页,共70页，2024年2月25日，星期天欧唐宁®降低HbA1c不受肾功能影响*CooperM,etal.ADA2011;1068-P.30to<50mL/min50to<80mL/min≥80mL/min校正的24周时自基线HbA1c平均变化（%）–0.7–0.7–0.7*p<0.05,***p<0.0001********来源于PooledAnalysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据eGFR第48页,共70页，2024年2月25日，星期天欧唐宁®显著减少尿白蛋白欧唐宁®可降低糖尿病肾病患者的UACR#水平GroopP-Hetal.AbstractNo.953-P.The72ndScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation,8–12June2012,Philadelphia,PA,USA.24周时自基线UACR平均变化（%）#UACR=尿白蛋白肌酐比*P=0.0305较安慰剂组对比平均下降达29%*来源于PooledAnalysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据第49页,共70页，2024年2月25日，星期天欧唐宁®显著减少尿白蛋白欧唐宁®对尿白蛋白的降低作用，独立降糖作用之外24周时自基线UACR平均变化（%）自基线HbA1c降幅的四分位＜0.1%n=410.1-0.63%n=440.64-1.1%n=41＞1.1%n=370-10-20-30-40-50-60-37*-25*-36*-32*GroopP-Hetal.AbstractNo.953-P.The72ndScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation,8–12June2012,Philadelphia,PA,USA.*和基线相比，治疗24周后UACR（%）发生显著变化.来源于PooledAnalysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据第50页,共70页，2024年2月25日，星期天欧唐宁®服用简便

无需根据肝肾功能调整剂量欧唐宁®对不同肝功能患者，无需调整剂量或增加药物监测服用5mg欧唐宁®达稳态†的不同肝功能*患者平均AUCAUC=曲线下面积1.00=肝功能正常人群欧唐宁®暴露倍数*遵循Child-Pugh分类†在24小时间隔服用6片欧唐宁®5mg‡未测量;数值从单剂量药代动力学模型中估计Graefe-ModyU,etal.BrJClinPharmacol.2012;74(1):75–85.*肝功能不全患者健康人群(n=8)重度‡(n=8)中度(n=9)轻度(n=7)第51页,共70页，2024年2月25日，星期天1,2,4.主要终点：心血管事件死亡，非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定性心绞痛住院。3.主要终点：主要不良心血管事件

(心血管事件死亡、非致命性心梗I、非致死性卒中)。Source:1.NCT01243424,