医学遗传学课件

医学遗传学绪论

医学遗传学绪论前言医学遗传学的基本概念遗传病医学遗传学课程在医学教育中的地位前言人的健康与疾病涉及到“环境与遗传”前言由环境因素直接导致的疾病前言由遗传因素直接导致的疾病前言由遗传因素直接导致的疾病前言由环境因素和遗传因素交互作用导致的疾病前言一般而言，遗传因素参与引起的疾病称为遗传病（geneticdisease）以遗传病作为研究对象的学科称为医学遗传学（medicalgenetics）医学遗传学的基本概念人类遗传学（humangenetics）医学遗传学的基本概念人类遗传学（humangenetics）

人类遗传学主要从人种和人类发展史的角度来已研究人的遗传性状，例如人体形态的测量以及人种的特征，同时广泛地研究形态结构、生理功能上的变异，例如毛发的颜色、耳的形状等。在临床上，这些变异并不干扰或破坏正常的生命活动，其临床意义不大。医学遗传学的基本概念医学遗传学（medicalgenetics）是用人类遗传学的理论和方法来研究这些“遗传病”从亲代传至子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床关系（包括诊断、治疗和预防）的一门综合性学科。

医学遗传学的基本概念医学遗传学（medicalgenetics）医学遗传学的基本概念临床遗传学（clinicalgenetics）

侧重于遗传病的预防、诊断和治疗的领域。

医学遗传学的基本概念临床遗传学（clinicalgenetics）医学遗传学的基本概念遗传医学（geneticmedicine）

在许多场合等同与临床遗传学。随着人类基因组研究的深入及其在临床上的应用，又出现了基因组医学（genomicmedicine），它侧重于疾病的分子（基因）诊断、分子（基因）治疗和分子（基因）预防（预测）。遗传病一、什么是遗传病？按经典的概念，遗传病是其发生需要有一定的遗传基础，并通过这种遗传基础、按一定方式传于后代发育形成的疾病。而在现代医学中，遗传病的概念有所扩大，遗传因素不仅仅是一些疾病的病因，也与环境因素一起在疾病的发生、发展及转归中起关键性作用。因此在了解医学遗传学时，既要把握经典的遗传病概念，也要对遗传病的新进展有所认识。遗传病二、遗传病的特点（一）遗传病的传播方式（二）遗传病的数量分布（三）遗传病的先天性（四）遗传病的家族性（五）遗传病的传染性遗传病遗传病的特点

（一）遗传病的传播方式（二）遗传病的数量分布（三）遗传病的先天性（四）遗传病的家族性（五）遗传病的传染性遗传病遗传病的特点（一）遗传病的传播方式

（二）遗传病的数量分布（三）遗传病的先天性（四）遗传病的家族性（五）遗传病的传染性遗传病遗传病的特点（一）遗传病的传播方式（二）遗传病的数量分布

（三）遗传病的先天性（四）遗传病的家族性（五）遗传病的传染性遗传病遗传病的特点（一）遗传病的传播方式（二）遗传病的数量分布（三）遗传病的先天性

（四）遗传病的家族性（五）遗传病的传染性遗传病遗传病的特点（一）遗传病的传播方式（二）遗传病的数量分布（三）遗传病的先天性（四）遗传病的家族性

（五）遗传病的传染性人类朊蛋白疾病人类朊蛋白疾病（humanpriondiseases）遗传性、传染性疾病遗传病三、人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病遗传病人类遗传病的分类

（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病单基因病是疾病的发生是由“单”基因的突变所致。又包括AD、AR、XD、XR单基因病不多见，但由于其遗传性，危害很大表一些常染色体显性遗传病举例疾病中文名称疾病英文名称OMIM染色体定位家族性高胆固醇血症familialhypercholesterolemia14389019p13.2遗传性出血性毛细血管扩张hemorrhagictelangiectasia1873009q34.1遗传性球形红细胞症elliptocytosis1305001p36.2-p34急性间歇性卟淋症porphyria,acuteintermittent17600011q23.3迟发性成骨发育不全症osteogenesisimperfecta,typeI16620017q21.31-q22成年多囊肾病polycystickidneydisease,adult17390016p13.3-p13.12

-珠蛋白生成障碍性贫血alpha-thalassemias14180016pter-p13.3短指（趾）症A1型brachydactyly,typeA11125002q35-q36特发性肥大性主动脉瓣下狭窄supravalvularaorticstenosis1855007q11.2遗传性巨血小板病，肾炎和耳聋Fechtnersyndrome15364022q11.2Noonan综合征Noonansyndrome116395012q24.1神经纤维瘤neurofibromatosis,typeI16220017q11.2结节性脑硬化tuberoussclerosis19110016p13.3，9q34多发性家族性结肠息肉症adenomatouspolyposisofthecolon1751005q21-q22Peutz-Jeghers综合征Peutz-Jegherssyndrome17520019p13.3VonWillebrand病VonWillebranddisease19340012p13.3肌强直性营养不良dystrophiamyotonica116090019q13.2-q13.3遗传病人类遗传病的分类（一）单基因病

（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病多基因病是有一定家族史、但没有单基因性状遗传中所见到的系谱特征的一类疾病，如先天性畸形及若干人类常见病（高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、精神分裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等）。环境因素在这类疾病的发生中起不同程度的作用。遗传病人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病

（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病染色体病是染色体结构或数目异常引起的一类疾病。从本质上说，这类疾病涉及一个或多个基因结构或数量的变化，因此其对个体的危害往往大于单基因病和多基因病，其中最常见的染色体异常为Down综合征。遗传病人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病

（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病单基因病、多基因病和染色体病的遗传异常发生在人体所有细胞包括生殖细胞（精子和卵子）的DNA中，并能传递给下一代，而体细胞遗传病（somaticcellgeneticdisorder）只在特异的体细胞中发生，体细胞基因突变是此类疾病发生的基础。这类疾病包括恶性肿瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在经典的遗传病中，并不包括这一类疾病。遗传病人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病

（五）线粒体遗传病线粒体是细胞内的一个重要细胞器，是除细胞核之外惟一含有DNA的细胞器，具有自己的蛋白质翻译系统和遗传密码。线粒体遗传病就是由线粒体DNA缺陷引起的疾病，包括Leber遗传性视神经病等。一些mtDNA突变相关的疾病突变相关基因表型nt-3243tRNALeu(UUR)MELAS、PEO、NIDDM/耳聋nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tRNALeu(UUR)心肌病nt-3260tRNALeu(UUR)心肌病/肌病nt-4269tRNAIle心肌病nt-5730tRNAAsn肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro肌病nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHON遗传病四、遗传病在临床实践中的一些问题（一）医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性（二）再发风险率（三）遗传性疾病的群体负荷（四）遗传病与医学伦理遗传病四、遗传病在临床实践中的一些问题

（一）医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性（二）再发风险率（三）遗传性疾病的群体负荷（四）遗传病与医学伦理遗传病患者（与非遗传病患者一样）在向医师主诉自己的病症时，只能说明其某些感觉上异常，而不能告诉医生自己什么基因有什么异常。因此，需要医师正确地区分患者所患疾病是不是一种遗传病。但这并不是一件轻而易举的事情，它不仅需要医师具有丰富的临床经验、全面的遗传学知识，还需要足够的实验室技术（包括分子诊断）来辅助诊断。近年来，计算机软件被开发用于遗传病的诊断，为医师确定患者所患疾病是否具有遗传性提供了有力的手段，从而使遗传病患者及亲属能得到有效的医学处理。遗传病四、遗传病在临床实践中的一些问题（一）医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性

（二）再发风险率（三）遗传性疾病的群体负荷（四）遗传病与医学伦理再发风险率（recurrencerisk）是遗传病在临床医学中常遇到的问题之一。所谓再发风险率，是病人所患的遗传性疾病在家系亲属中再发生的风险率。遗传病四、遗传病在临床实践中的一些问题（一）医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性（二）再发风险率

（三）遗传性疾病的群体负荷

（四）遗传病与医学伦理这里的负荷是指遗传病在群体中的严重程度，通常用发生率来表示。发生率越高，群体中的遗传有害性越高，人类需要的对应措施越多，也可以说是负荷也越大。遗传性疾病的群体发生率疾病发生率（%）疾病发生率（%）单基因缺陷多基因遗传病

常显遗传病0.14

先天性疾病2.3

常隐遗传病0.17

其他疾病2.4X连锁遗传病0.05

小计4.7

小计0.36尚未归类遗传病0.12染色体缺陷0.19总计5.37

遗传病四、遗传病在临床实践中的一些问题（一）医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性（二）再发风险率（三）遗传性疾病的群体负荷

（四）遗传病与医学伦理１．遗传性疾病的产前诊断问题。这包括：①产前诊断技术上的安全性；②产前诊断实施后对患病胎儿的医学措施的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。２．遗传病的症状前诊断问题。这涉及：①是否有有效的医学措施使症状前患者免受“未来”疾病的困扰；②个人隐私问题。３．基因诊断和基因治疗问题。这包括：①基因诊断、基因治疗在技术上的安全性问题；②诊断及治疗措施的“合法性”、“合理性”等问题；③基因治疗措施对人类基因组的安全控制问题等等。遗传病五、遗传病的研究策略（一）单基因病的研究（二）多基因病的研究（三）染色体病的研究基因的概念现代遗传学认为，基因（gene）是决定一定功能产物的DNA序列。这种功能产物主要是蛋白质和RNA。一个基因的结构除了编码特定功能产物的DNA序列外，还包括对这个特定产物表达所需的邻接DNA序列。

基因的化学本质

在整个生物界中，绝大部分生物（包括人类）基因的化学本质是DNA；在某些仅含有RNA和蛋白质的病毒中，基因的化学本质是RNA。

DNA分子的基本单位是脱氧核苷酸，依各自所携碱基的不同，可以分成A、G、C、T

4种。将它们按一定顺序排列连接后即构成DNA单链。它们的排列顺序是DNA遗传的核心。人类基因组人类基因组（genome）是人的所有遗传信息的总和。它包括两个相对独立而相互关联的基因组：核基因组与线粒体基因组。通常人类基因组指的是核基因组。人类基因组的组织结构

人类的基因或人类基因组中的功能序列可分为4大类，即单一基因、基因家族、拟基因和串联重复基因。基因的分类基因的结构真核生物基因的编码序列往往被非编码序列所分割，呈现断裂状的结构，故而也称断裂基因（splitgene）。编码序列称为外显子（exon），间隔的非编码序列称为内含子（intron）。内含子在转录后的加工中会被切除。内含子和外显子的关系不是固定不变的，有时同一条DNA分子上的某一段DNA顺序，在作为编码一条多肽链的基因时是外显子，但作为另一条多肽链的编码基因时却是内含子，这是由于mRNA剪接加工的方式不同所致。其结果使同一个基因（确切地说是同一段DNA顺序）产生两条或者两条以上的mRNA链。

除外显子、内含子外，基因还包括与除外显子、内含子相邻的DNA序列组件，它们对基因转录的起始和终止起调控作用。断裂基因的结构

外显子-内含子的接头区是一高度保守的一致顺序，称为外显子-内含子接头。每一个内含子的5′端起始的两个碱基是GT，3′端最后的两个碱基是AG，通常把这种接头形式叫做GT-AG法则（GT-AGrule）。这两个序列是高度保守的，在各种真核基因的内含子中均相同。每个断裂基因中第一个外显子的上游和最末一个外显子的下游，都有一段不被转录的非编码区，称为侧翼顺序。基因组的组成人类基因组按DNA序列分类既有单拷贝序列，也有重复频率不等的多拷贝序列。单拷贝序列：在基因组中仅有单一拷贝或少数几个拷贝，长度在800～1000bp之间，其中有些是编码细胞中各种蛋白质和酶的结构基因，占到人类基因组的大多数。重复多拷贝序列：分散地穿插于整个基因组中，根据复性的速度不同，又可分为简单序列DNA和中度重复DNA。简单序列DNA（simple-sequenceDNA）：以小于200bp的小片段为单位串联重复很多次，约占整个基因组的10％～15％，大多数长度可达105bp，多位于染色体的异染色质区。某些存在于基因组的间隔序列和内含子等非编码区内的简单序列DNA被称为微卫星DNA（microsatelliteDNA），它们在人类基因组中出现的数目和频率不同，表现为多态性，为人类遗传分析提供了大量的多态遗传标志，可用于基因定位、群体进化以及基因诊断等研究。中度重复DNA（intermediaterepeatDNA）：约占整个基因组的25％～40％，以不同的量分布于整个基因组的不同部位。DNA的长度可短至100bp～500bp，称为短分散元件（shortinterspersedelement），也可长达6000bp～7000bp，称为长分散元件（longinterspersedelement）。

基因的生物学特性

DNA分子中碱基对的排列顺序蕴藏着遗传信息，决定了基因的基本功能和特性。基因复制与表达构成了基因的主要功能。

遗传密码：在DNA的脱氧核苷酸长链上，每三个相邻的碱基序列构成一个三联体，每个三联体密码能编码某种氨基酸，所以三联体（triplet）是遗传信息的具体表现形式。因而三联体又称三联体密码（tripletcode）、遗传密码（geneticcode）或密码子（codon）。遗传密码的特性通用性在绝大多数情况下，遗传密码在整个生物界中都是通用的。但也有一些例外存在，如线粒体DNA中有3个遗传密码与通用密码不同。简并性除少数氨基酸仅有一种密码子外，其余氨基酸都各被2～6个密码子编码，这种现象称为遗传密码的简并性（degeneracy）。起始密码和终止密码密码子AUG若位于mRNA的5′端起始处，则是蛋白质合成的起始信号，叫起始密码子（initiationcodon），同时编码甲酰甲硫氨酸和甲硫氨酸；若不是位于mRNA的起始端，则只具有编码甲硫氨酸的作用。密码子UAA、UAG和UGA不编码任何氨基酸，而是作为肽链合成的终止信号，称为终止密码子。基因具有自我复制（self-replication）的重要特性。复制发生在细胞分裂周期的S期，DNA双螺旋结构解旋为两条单股的多核苷酸链，以DNA分子自身的每一股单链为模板进行自我复制合成新的DNA分子。复制的起点由特定的碱基序列组成。真核生物的复制从多个位点同时开始进行。

新链的复制过程具有一定的特点互补性：新链与模板链的碱基序列呈互补关系，这样就构成了一个完整的双链DNA分子，与复制前的双链DNA分子保持完全一样的结构。半保留性：两条模板链分别成为子代DNA分子双链中的一条链，即在每个子代DNA分子的双链中，总是保留着一条亲链。反向平行性：DNA分子的两条双链之间是反向平行的，一条是5′→3′，另一条必然是3′→5′。新复制出来的DNA分子的子链与亲链也是反向平行的。

不对称性：DNA的复制是不对称的，即以3′→5′亲链作模板时，其子链合成是连续的；而以5′→3′亲链作模板时，子链的合成则是不连续的。

不连续性：真核细胞的

DNA包含多个复制起点，其DNA的复制是以复制单位（replicativeunit）进行的。

基因表达（geneexpression）：是把基因所储存的遗传信息转变为由特定的氨基酸种类和序列构成的多肽链，再由多肽链构成蛋白质或酶分子，从而决定生物各种性状（表型）的过程。基因表达包括两个步骤：①以DNA为模板转录合成mRNA；②将遗传信息翻译成多肽链中相应的氨基酸种类和序列转录（transcription）：是在RNA聚合酶的催化下，以DNA的3′→5′单链（反编码链）为模板，按照碱基互补配对原则（但RNA以U和DNA的A配对，其余配对形式与复制时一致），以三磷酸核苷酸（NTP）为原料合成RNA的过程。转录的最终产物是mRNA、tRNA和rRNA等。转录过程：一般将mRNA的合成分为起始、延伸和终止3个连续的步骤。

①在起始阶段，RNA聚合酶Ⅱ与启动子结合，即可启动RNA的转录合成。

②延伸过程是RNA聚合酶Ⅱ由全酶构型变为主酶构型，并沿着模板链的3′→5′方向移动，并精确地按照碱基互补原则，以三磷酸核苷酸（UTP、CTP、GTP和ATP）为底物，在3′端逐个添加核苷酸，使mRNA不断延伸；

③终止是RNA聚合酶Ⅱ在DNA模板上移动到达终止信号时，RNA合成的停止。

已发现的一些启动子包括TATA框（TATAbox）、CAAT框（CAATbox）、GC框（GCbox）以及增强子（enhancer）等，它们构成了结构基因的侧翼序列（flankingsequence），是人类基因组的一些特殊序列，称为调控序列，对基因的有效表达是必不可缺少的。转录产物的加工和修饰：由RNA聚合酶Ⅱ催化所形成的初始转录产物，仅仅是mRNA的前体，必须经过加工和修饰，才能形成有功能的mRNA。主要包括“加帽”（capping）－－5′端加“7-甲基鸟嘌吟核苷酸”；

“加尾”（tailing）－－3′端加“多聚腺苷酸”（polyA）和剪接－－按GT-AG法则将内含子切除，再将外显子由连接酶逐段连接起来，形成成熟的mRNA分子。转录及其加工过程

翻译（translation）：是以mRNA为模板指导蛋白质合成的过程。蛋白质合成是在细胞质内的核糖体上进行的。蛋白质翻译时mRNA携带遗传信息，作为合成蛋白质的模板；tRNA转运活化的氨基酸和识别mRNA分子上的遗传密码；核糖体是蛋白质合成的场所，把各种特定的氨基酸分子连接成多肽链。蛋白质分子最终的空间结构是由翻译后修饰所决定的。RNA编辑（RNAediting）是导致形成的mRNA分子在编码区的核苷酸序列不同于它的DNA模板相应序列的过程，属遗传信息加工。生物学意义主要表现在：①通过编辑的mRNA具有翻译活性；②使该mRNA能被通读；③在一些转录物5′末端可创造生成起始密码子AUG，以调节翻译活性；④RNA编辑可能与生物进化有关；⑤RNA编辑不偏离中心法则，因为提供编辑的信息源仍然来源于DNA贮藏的遗传信息。

基因表达的控制基因表达控制的特点是能在特定时间和特定细胞中激活特定的基因，从而实现“预订”的有序的分化发育过程。真核生物基因表达调控是通过多阶段水平实现的，即转录前、转录水平、转录后、翻译和翻译后等五个水平。人类基因组（genome）通常是指核基因组，是人的所有遗传信息的总和。人类基因组人类基因组计划“人类基因组计划（humangenomeproject，HGP）”是20世纪90年代初开始的全球范围的全面研究人类基因组的重大科学项目。HGP是美国科学家在1985年率先提出的，旨在阐明人类基因组DNA3.2×109核苷酸的序列，发现所有人类基因并阐明其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使得人类第一次在分子水平上全面地认识自我。HGP的整体目标是阐明人类遗传信息的组成和表达，为人类遗传多样性的研究提供基本数据，揭示人类单基因异常和严重危害人类健康的多基因病的致病基因或者疾病易感基因，建立对各种基因病新的诊治方法，从而推动整个生命科学和医学领域发展。其基本任务是建立人类基因组的结构图谱，即遗传图、物理图、转录图与序列图，并在“制图-测序”的基础上鉴定人类的基因，绘出人类的基因图。诱发基因突变的因素

根据基因突变发生的原因，可将突变分为自发突变和诱发突变。在自然条件下，未经人工处理而发生的突变为自发突变（spontaneousmutation）。经人工处理而发生的突变是诱发突变（inducedmutaion）。能诱发基因突变的各种内外环境因素统称为诱变剂（mutagen）。

物理因素

紫外线紫外线的照射可使DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT）。在复制或转录进行时，该处碱基配对发生错误，从而引起新合成的DNA或RNA链的碱基改变。

电离辐射

射线直接击中DNA链，DNA分子吸收能量后引起DNA链和染色体的断裂，片断发生重排，引起染色体结构畸变。紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体化学因素羟胺（hydroxylamine，HA）可使胞嘧啶（C）的化学成分发生改变，而不能正常地与鸟嘌呤（G）配对，而改为与腺嘌呤（A）互补。经两次复制后，C-G碱基对就变换成T-A碱基对。羟胺引起DNA碱基对的改变

亚硝酸或含亚硝基化合物可使碱基脱去氨基（-NH2）而产生结构改变，从而引起碱基错误配对。亚硝酸引起DNA碱基对的改变

图中A被其脱去氨基后可变成次黄嘌呤（H），H不能再与T配对，而变为与C配对，经DNA复制后，可形成T-A→C-G的转换烷化剂

具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸链上的任何位置，被其烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。烷化剂引起的DNA碱基对的改变

碱基类似物某些碱基类似物可以取代碱基而插入DNA分子引起突变。5-BU引起的DNA碱基对的改变5-BU与腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）均可配对。如果5-BU取代T以后一直保持与A配对，所产生的影响并不大；若与G配对，经一次复制后，就可以使原来的A-T对变换成G-C对芳香族化合物

吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的移码突变。基因突变的一般特性多向性同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成复等位基因可逆性突变的方向可逆,可以是正突变，也可以是回复突变有害性突变会导致人类许多疾病的发生

稀有性在自然状态下发生突变的频率很低

随机性可重复性基因突变的分子机制一般分为两大类－－静态突变和动态突变。

静态突变（staticmutation）是在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变。可分为点突变和片段突变。

点突变（pointmutation）

点突变:DNA链中一个或一对碱基发生的改变。它有两种形式：碱基替换和移码突变。碱基替换（basesubstitution）:DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。转换（transition）:一种嘌呤-嘧啶对被另一种嘌呤-嘧啶对所替换颠换（transvertion）:一种嘌呤-嘧啶对被另一种嘧啶-嘌呤对所替换如果碱基替换影响的是密码子，则会产生同义突变、无义突变、错义突变和终止密码突变等遗传学效应；如果影响的是非密码子区域，则产生几种不同的遗传学效果：无明确的遗传学效应、改变调控序列从而影响基因表达的调控、改变外显子-内含子接头处的序列从而影响外显子的加工拼接。

同义突变（samesensemutation）碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应。无义突变（non-sensemutation）碱基替换使编码氨基酸的密码变成终止密码UAA、UAG或UGA。错义突变（missensemutation）

碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。终止密码突变（terminatorcodonmutation）DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。

影响非密码子区域的突变调控序列突变：使蛋白质合成的速度或效率发生改变，进而影响着这些蛋白质的功能，并引起疾病。内含子与外显子剪辑位点突变：GT-AG中的任一碱基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能形成正确的mRNA分子。移码突变（frame-shiftmutation）除碱基替换外，点突变的另一种形式就是移码突变。由于基因组DNA链中插入或缺失1个或几个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。碱基对插入和（或）缺失的数目和方式不同，对其后的密码组合的改变的影响程度不同。

移码突变引起的最小变化是在DNA链上增加或减少一个遗传密码导致合成的多肽链多或少一个氨基酸，若大范围改变密码组合则会引起的整条多肽链的氨基酸种类及序列的变化。因而移码突变的后果往往是严重的，通常是导致一条或几条多肽链丧失活性或根本不能合成，进而严重影响细胞或机体的正常生命活动。片段突变片段突变是DNA链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或重排。

DNA损伤的修复

生物体内存在着多种DNA修复系统，当DNA受到损伤时，在一定条件下，这些修复系统可以部分地修正DNA分子的损伤，从而大大降低突变所引起的有害效应，保持遗传物质的稳定性。

紫外线引起的DNA损伤的修复光复活修复（photoreactivationrepair）

细胞内存在着一种光复活酶。在可见光的照射下，光复活酶被激活，从而能识别嘧啶二聚体并与之结合，形成酶-DNA复合物，然后利用可见光提供的能量，解开二聚体，此后光复活酶从复合物中释放出来，完成修复过程，这一过程称为光复活修复。光复活修复的过程切除修复（excisionrepair）也称为暗修复（darkrepair）。光在这种修复过程中不起任何作用。切除修复发生在复制之前，需要其它酶的参与。

核酸内切酶先在嘧啶二聚体附近切开DNA单链，然后以另一条正常链为模板，按碱基互补原则补齐需切除部分的碱基序列，最后由核酸内切酶切去含嘧啶二聚体的片段，并由连接酶将断口与新合成的DNA片段连接起来。重组修复（recombinationrepair）含有嘧啶二聚体或其它结构损伤的DNA仍可进行复制，当复制到损伤部位时，DNA子链中与损伤部位相对应的部位出现缺口。复制结束后，完整的母链与有缺口的子链重组，使缺口转移到母链上，母链上的缺口由DNA聚合酶合成互补片段，再由连接酶连接完整，从而使复制出来的DNA分子的结构恢复正常。该过程发生在复制之后。

重组修复的过程电离辐射引起的DNA损伤的修复

超快修复：修复速度极快，在适宜条件下，大约2分钟内即可完成修复。快修复：一般在X线照射后数分钟内，即可使超快修复所剩下的断裂单链的90％被修复。慢修复：是由重组修复系统对快修复所不能修复的单链断裂加以修复的过程。一般修复时间较长。单基因遗传病

single-genedisorder，monogenicdisorder人类遗传病分类：单基因遗传病多基因遗传病单基因遗传病

single-genedisorder，monogenicdisorder单基因遗传病概念：某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。单基因遗传病

single-genedisorder，monogenicdisorder单基因遗传病分类：

①常染色体遗传

常染色体显性遗传常染色体隐性遗传

②X伴性遗传

X伴性显性遗传

X连锁隐性遗传

③Y连锁遗传

系谱与系谱分析法

系谱

是从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。

系谱与系谱分析法

先证者（proband）是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。

系谱与系谱分析法

常染色体显性遗传病的遗传

常染色体显性遗传典型系谱常染色体显性遗传病的遗传常染色体完全显性遗传的特征

①由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等②患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；③系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；④双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。常染色体显性遗传病的遗传染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解

常染色体显性遗传病的遗传成骨不全常染色体显性遗传病的遗传短指症常染色体隐性遗传病的遗传

常染色体隐性遗传典型系谱常染色体隐性遗传病的遗传常染色体完全隐性遗传的特征

①由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等；②系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；③患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者；④近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。常染色体隐性遗传病的遗传常染色体隐性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解常染色体隐性遗传病的遗传婴儿黑朦性痴呆

常染色体隐性遗传病的遗传肝豆状核变性X连锁显性遗传病的遗传

X连锁显性遗传病典型系谱X连锁显性遗传病的遗传X连锁显性遗传特点：①人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；②患者的双亲中必有一名是该病患者；③男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常④女性患者（杂合子）的子女中各有50％的可能性是该病的患者；⑤系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。X连锁显性遗传病的遗传X连锁显性遗传病婚配图解X连锁显性遗传病色素失调X连锁显性遗传病抗维生素D佝偻病X连锁隐性遗传病的遗传X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱X连锁隐性遗传病的遗传X连锁隐性遗传病的遗传特点：①人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；②双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；③男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；④如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。

X连锁隐性遗传病的遗传X连锁隐性遗传病的遗传婚配图解X连锁隐性遗传病的遗传血友病X连锁隐性遗传病的遗传鱼鳞病

Y连锁遗传病的遗传

Y连锁遗传病的遗传典型系谱Y连锁遗传病的遗传Y连锁遗传病的遗传特点：具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性遗传。Y连锁遗传病的遗传外耳道多毛影响单基因遗传病分析的因素

表现度外显率拟表型基因的多效性遗传异质性遗传早现从性遗传限性遗传多基因遗传

微效基因（minorgene）

人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是几对基因，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的。多基因遗传多基因遗传（polygenicinheritance）

性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因此这类性状也称为复杂性状或复杂疾病（complexdisease）。数量性状的多基因遗传质量性状（qualitativecharacter）

数量性状的多基因遗传数量性状（quantitativecharacter）

数量性状的多基因遗传数量性状的多基因遗传

多基因病的遗传

易患性（liability）易感性（susceptibility）发病阈值（threshold）

多基因病的遗传群体易患性变异分布图

多基因病的遗传正态分布曲线中

与

关系

多基因病的遗传易患性的平均值和阈值距离与患病率关系

遗传度及其估算遗传度（heritability）

多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大。

遗传度及其估算疾病遗传度精神分裂症80%哮喘80%唇裂±腭裂

76%遗传度及其估算唇裂遗传度及其估算精神分裂症遗传度及其估算Falconer公式

,例题先天性房间隔缺损在一般群体中的患病率为0.1％，在100个先证者的家系中调查，先证者的一级亲属共有669人(双亲200人，同胞279人，子女190人)，其中有22人发病。先证者一级亲属的患病率22／669×100％＝3.3％查Falconer表，按群体患病率查得Xg和ag，再根据亲属患病率查得Xr和ar，然后代入公式求出b值。＝74%Holzinger公式

例题

对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对单卵双生子中，共同患病的有10对；在40对双卵双生子中，共同患病的有2对。依此来计算单卵双生子的同病率为67％，双卵双生子的同病率为5％。代入上式：

影响多基因遗传病再发风险估计的因素

1.患病率与亲属级别有关影响多基因遗传病再发风险估计的因素2.患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关

3.患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关

第一节人类线粒体基因组线粒体内还含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。

第一节人类线粒体基因组线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分，全长16569bp，不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链，重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。第一节人类线粒体基因组mtDNA分为编码区与非编码区，编码区为保守序列，不同种系间75%的核苷酸具同源性，此区包括37个基因：2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、12S），22个基因编码线粒体中的tRNA，13个基因编码与线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）有关的蛋白质。第一节人类线粒体基因组3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复合体Ⅳ）催化活性中心的亚单位（COXⅠ、COXⅡ和COXⅢ）2个为ATP合酶复合体（复合体Ⅴ）F0部分的2个亚基（A6和A8）7个为NADH-CoQ还原酶复合体（复合体Ⅰ）的亚基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6）1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶复合体（复合体Ⅲ）中细胞色素b的亚基第一节人类线粒体基因组mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclearDNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体。此外，mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节，因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制第一节人类线粒体基因组与核基因转录比较，mtDNA的转录有以下特点：①两条链均有编码功能②两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录③mtDNA的基因之间无终止子④tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间⑤mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同⑥线粒体中的tRNA兼用性较强

第一节人类线粒体基因组丙氨酸（Ala）的tRNA反密码子摆动密码子反密码子核tRNA线粒体tRNAGCU、GCCGCA、GCGGGCUGCUGC第一节人类线粒体基因组mtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起始点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔2/3个mtDNA。复制起始于L链的转录启动子，首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚合酶作用下，复制一条互补的H链，取代亲代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或D环，故此种DNA复制方式称D-环复制。第二节线粒体基因的突变一、点突变二、大片段重组三、mtDNA数量减少四、mtDNA突变的修复mtDNA突变率比nDNA高10～20倍，其原因有以下几点：①mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域②mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合③mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤④mtDNA复制频率较高，复制时不对称⑤缺乏有效的DNA损伤修复能力第三节线粒体疾病的遗传一、母系遗传在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于卵子，来源于精子的mtDNA对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（maternalinheritance），即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。二、多质性人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，通常有成百上千个，而每个线粒体中有2～10个mtDNA分子，由于线粒体的大量中性突变，因此，绝大多数细胞中有多种mtDNA拷贝，其拷贝数存在器官组织的差异性。三、异质性如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，称为同质性（homoplasmy）。在克隆和测序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，这是由于mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA，称为异质性（heteroplasmy）。野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用，因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。线粒体异质性可分为序列异质性（sequence-basedheteroplasmy）和长度异质性（length-basedheteroplasmy），一般表现为：①同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝；②同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。四、阈值效应mtDNA突变可以影响线粒体OXPHOS的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生，但实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。基因变异是人类进化的基础,构成了群体中的个体多样性群体是由一群可以相互婚（交）配的个体组成

研究群体中基因的分布及逐代传递中影响基因频率和基因型频率的因素，追踪基因变异的群体行为，应用数学手段研究基因频率和相对应的表型在群体中的分布特征和变化规律，这就是群体遗传学的研究内容第一节群体的遗传平衡在随机婚配的大群体中，没有受到外在因素影响的情况下，显性性状并没有随着隐性性状的减少而增加，不同基因型相互比例在一代代传递中保持稳定，这就是Hardy-Weinberg平衡律。第一节群体的遗传平衡第一代的两个等位基因频率和基因型频率

精子A（p）a（q）卵A（p）AA（p²）Aa（pq）子a（q）Aa（pq）aa（q²）第一节群体的遗传平衡第二代基因型频率AA(p²)Aa(2pq)aa(q²)AA(p²)AA×AA(p4)AA×Aa(2p³q)AA×aa(p²q²)Aa(2pq)Aa×AA(2p³q)Aa×Aa(4p²q²)Aaxaa(2pq³)aa(q²)aaxAA(p²q²)aaxAa(2pq³)aaxaa(q4)第一节群体的遗传平衡各种婚配的后代基因型分布婚配类型频率后代AAAaaaAA×AAAA×AaAA×aaAa×AaAa×aaaa×aap44p³q2p²q²4p²q²4pq³q4p42p³qp²q²2p³q2p²q²2p²q²2pq³p²q²2pq³q4第一节群体的遗传平衡表中结果显示：AA后代

=p4+2p³q+p²q²=p²(p²+2pq+q²)=p²(p+q)²=p²；Aa后代

=2p³q+4p²q²+2pq³=2pq(p²+2pq+q²)=2pq(p+q)²=2pq；Aa后代

=p²q²+2pq³+q4=q²(p²+2pq+q²)=q²(p+q)²=q²第一节群体的遗传平衡可以看出在这一群体中第一代和第二代的基因型频率是一致的。实际上无论经过多少代，基因型频率将保持不变，每种基因型的个体数量随着群体大小而增减，但是相对频率不变，这就是Hardy-Weinberg平衡的推理。第一节群体的遗传平衡当证明每个基因型的相对比例保持不变，即p²、2pq和q²的比例，那么这个群体可以说是处于Hardy-Weinberg平衡。第一节群体的遗传平衡假设某一基因座的一对等位基因A和a，有三种基因型AA，Aa／aA和aa，在随机1000人的群体中，观察的基因型分布如下：AA为600人、Aa／aA为340人、aa为60人。第一节群体的遗传平衡不同基因型频率的预期值和观察值基因型预期值观察值AA592.9(p2×1000)600Aa/aA354.2(2pq×1000)340aa52.9(q2×1000)60X2=1.607p＞0.05第一节群体的遗传平衡用X2检验等位基因频率和基因型频率分布是否符合Hardy-Weinberg平衡，根据X2值查X2分布表得到p值；当p＞0.05时，表示预期值和观察值之间的差异无统计学意义，可以认为等位基因频率和基因型频率分布符合Hardy-Weinberg平衡，当p＜0.05时，表示预期值和观察值之间的差异有统计学意义，则认为等位基因频率和基因型频率分布不符合Hardy-Weinberg平衡。第二节影响遗传平衡的因素一、非随机婚配随机婚配指无须考虑配偶的基因型选择配偶；而非随机婚配可以通过两种方式增加纯合子的频率。第二节影响遗传平衡的因素一种是选型婚配（assortativemating），即选择具有某些特征（如身高、智力、种族）的配偶；如果这种选择发生在常染色体隐性遗传性聋哑病患者中，就将增加纯合患者的相对频率；另一种是近亲婚配（consanguinousmating），即有共同祖先血缘关系的亲属婚配，尽管表面上不改变等位基因频率，但可以增加纯合子的比例，降低杂合子数量，因此使不利的隐性表型面临选择，从而又最终改变了后代的等位基因频率。第二节影响遗传平衡的因素近亲婚配不仅提高了后代的有害隐性基因纯合子的发生风险，而且增加了后代对多基因或多因素疾病的出生缺陷的易感性，这是因为多基因病的患病风险与亲属级别成正比。第二节影响遗传平衡的因素近亲的程度可以用亲缘系数（coefficientofrelationship，r）来表示。亲缘系数是指两个人从共同祖先获得某基因座的同一等位基因的概率。第二节影响遗传平衡的因素不同亲属级别的亲缘系数

亲属级别亲缘系数双亲-子女一级亲属1/2同胞(兄弟姐妹)一级亲属1/2叔(姑、舅、姨)-侄(甥)二级亲属1/4祖-孙二级亲属1/4表/堂兄妹三级亲属1/8第二节影响遗传平衡的因素近婚系数：由于夫妇二人是近亲，他们可能从共同祖先传递到同一基因，婚后又可能把同一基因传递到他们子女。这样，子女的这一对基因是相同的。近亲婚配使子女中得到这样一对相同基因的概率，称为近婚系数（inbreedingcoefficient，F）第二节影响遗传平衡的因素

以常染色体上的某一基因座为例（右图）。设一对同胞兄妹的父亲某一基因座有等位基因A1和A2，母亲的这个基因座有等位基因A3和A4。他们的子女中，1/4为A1A3，1/4为A1A4，1/4为A2A3，1/4为A2A4。这一对子女如果近亲婚配，将来所生后代中，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率即为其近婚系数。第二节影响遗传平衡的因素S形成纯合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率就是4×（1/2）4=1/4。因此，一级亲属间的近婚系数就是F=1/4。第二节影响遗传平衡的因素

舅甥女（或姑侄）之间婚配（右图）S成为纯合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的总概率为4×(1/2)5=1/8，近婚系数F=1/8。第二节影响遗传平衡的因素

如果是表兄妹婚配，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需传递6步，所以其近婚系数为4×(1/2)6=1/16（右图）。三级亲属的近婚系数F=1/16。第二节影响遗传平衡的因素

在二级表兄妹婚配的情况下，P1的等位基因A1经B1、C1、D1传递给S需经过4步传递，S为A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需8步传递，其近婚系数为4×(1/2)8=1/64（右图），五级亲属的近婚系数F=1/64。第二节影响遗传平衡的因素

在姨表兄妹婚配中（右图），等位基因X1由P1经B1、C1传至S，只需计为传递1步（B1转至C1）；基因X1经B2、C2传至S则传递2步（B2传至C2和C2传至S）。所以，S为X1X1的概率为（1/2）3。等位基因X2由P2经B1、C1传至S，需计为传递2步；基因X2经B2、C2传至S，需计为3步。所以，S为的概率为（1/2）5。因此，对X连锁基因来说，姨表兄妹婚配的近婚系数F为（1/2）3+2×（1/2）5=3/16。第二节影响遗传平衡的因素

在舅表兄妹婚配中（右图），等位基因X1由P1传至B2时中断，所以，不能形成纯合子X1X1。等位基因X2由P2经B1、C1传至S，只需计为传递2步；基因X2由P2经B2、C2传至S，也只需计为传递2步。所以，S为X2X2的概率为（1/2）4。因此，对X连锁基因来说，舅表兄妹婚配的近婚系数F为2×（1/2）4=1/8。第二节影响遗传平衡的因素

在姑表兄妹婚配中（右图），等位基因X1由P1传至B1时中断，基因X2和X3由P2经B1传至C1时，传递中断，所以，不能形成纯合子X1X1、X2X2和X3X3，其近婚系数F=0。第二节影响遗传平衡的因素

如果堂表兄妹婚配（右图），基因X1由P1传到B1时中断，基因X2和X3由P2经B1传到C1时，传递中断，所以，也不能形成纯合子X1X1、X2X2和X3X3，其近婚系数F=0。第二节影响遗传平衡的因素

因此，仅就X连锁基因来看，姨表兄妹婚配或舅表兄妹婚配比姑表兄妹或堂表兄妹危害还要大。第二节影响遗传平衡的因素评价近亲婚配对群体的危害时，除近亲婚配率以外，平均近婚系数（averageinbreedingcoefficient，a）有重要作用。a值可按下列公式计算：a=∑Mi.FiN其中，Mi为某型近亲婚配数，N为总婚配数，Fi为某型婚配的近婚系数。不同国家、地区人群中a值的比较国家或地区调查年代调查婚姻数近亲婚率平均近婚系数(a)美国德国法国意大利日本南印度北京、湖北（汉）甘肃（回）四川（彝）贵州赤水（苗）黑龙江（鄂伦春）黑龙江（鄂温克）吉林延吉（朝鲜）19581946～19541956～19581956～1960195019501980～19811980～19811980～19811980～19811980～19811980～19811980～198113322811989953000016466122131482604277291376205423418362620800.11％0.59％0.67％0.90％8.16％39.37％1.4％9.70％14.16％16.24％1.6％3.4％00.000080.000190.000230.000700.0040.028350.0006650.0050.009130.0076960.0002560.0001160第二节影响遗传平衡的因素表亲婚配和随机婚配生出隐性纯合子的概率qq2pq/16q2+pq/16q2+pq/16:q20.200.100.040.020.010.0010.040.010.00160.00040.00010.0000010.010.0056250.00240.0012250.0006190.00006250.050.0156250.0040.0016250.0007190.00006351.251.562.504.067.1963.5第二节影响遗传平衡的因素近亲婚配与非近亲婚配对后代影响的比较组别婚配对数父母平均年龄子女数早产、流产数(%)先天畸形数(%)9岁前死亡数(%)近亲婚配非近亲婚配20319937.6338.141158100161(5.27)34(3.40)15(1.34)4(0.44)233(19.26)131(13.09)第二节影响遗传平衡的因素二、选择选择反映了环境因素对特定表型或基因型的作用，它可以是正性选择，也可以是负性选择。第二节影响遗传平衡的因素Hardy-Weinberg平衡的理想化群体对基因型没有选择，但是，实际上对特定缺陷的表型往往由于生育力下降，有一个负性选择；遗传学上用生物适合度（biologicalfitness）来衡量生育力大小，反映下一代基因库的分布情况。第二节影响遗传平衡的因素

当适合度为0时，表示遗传性致死，即无生育力，当适合度为1时，为生育力正常；因此只有选择作用发生在育龄期之前，才会影响群体的基因频率或基因型频率，而发生在育龄期之后的选择作用，其影响将是微不足道的。第二节影响遗传平衡的因素例如，根据丹麦的一项调查，软骨发育不全的侏儒108人，共生育了27个子女，这些侏儒的457个正常同胞共生育了582个子女，侏儒的相对生育率(f)是:f=27/108=0.2582/457第二节影响遗传平衡的因素这个相对生育率即代表适合度。类似方法可以求得其他遗传病患者的适合度。选择系数(selectioncoefficient)指在选择作用下适合度降低的程度，用s表示。s反映了某一基因型在群体中不利于存在的程度，因此s=1-f。第二节影响遗传平衡的因素三、突变

Hardy-Weinberg平衡是基于无突变的假设条件，如果某基因座具有较高的突变率，将使群体中的突变基因比例稳定增加。事实上，几乎所有基因座都可能以不同突变率发生突变，但是又都可能由于患病个体的适合度下降而造成突变基因消失，最终达到平衡。第二节影响遗传平衡的因素

基因突变率是指每代每个配子中每个基因座的突变数量，假设初始群体的某一基因座全是等位基因A的纯合子，每一世代由等位基因A突变成等位基因a的突变率为1.0×10-5，那么，第一世代的等位基因a的频率为1.0×10-5第二节影响遗传平衡的因素

对于孟德尔遗传病的基因突变率可以进行估计：常染色体显性遗传病u=I（1-f）/2

常染色体隐性遗传病u=I（1-f）

X连锁隐性遗传病u＝［IM（1-f）］／3第二节影响遗传平衡的因素四、遗传漂变在大群体中，正常适合度条件下，繁衍后代数量趋于平衡，因此基因频率保持稳定；但是在小群体中可能出现后代的某基因比例较高的可能性，一代代传递中基因频率明显改变，破坏了Hardy-Weinberg平衡，这种现象称为随机遗传漂变（geneticshift）。第二节影响遗传平衡的因素五、基因流随着群体迁移两个群体混合并相互婚配，新的等位基因进入另一群体，将导致基因频率改变，这种等位基因跨越种族或地界的渐近混合称之为基因流（geneflow）。第三节遗传负荷突变负荷（mutationload）是遗传负荷的主要部分，是由于基因的有害或致死突变而降低了适合度，给群体带来的负荷。突变负荷的大小取决于突变率（u）和突变基因的选择系数（s）。分离负荷（segregationload）是由于杂合子（Aa）和杂合子（Aa）之间的婚配，后代中有1/4为纯合子（aa），其适合度降低，因而导致群体适合度的降低，造成遗传负荷增加；如果纯合子（aa）的选择系数愈大，适合度降低愈明显，群体遗传负荷的增加愈显著。第三节遗传负荷影响遗传负荷的因素：

近亲婚配对遗传负荷的影响环境对遗传负荷的影响

染色体（chromosome）是遗传物质(基因)的载体。它由DNA和蛋白质等构成，具有储存和传递遗传信息的作用。人类染色体的基本特征染色质和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式。染色质和染色体染色质（chromatin）定义：间期细胞核中伸展开的DNA蛋白质纤维。分类：常染色质（euchromatin）异染色质（heterochromatin）

常染色质与异染色质的特性比较

特征常染色质异染色质数量和分布一般占染色体的极大部分一般占染色体的少部分,位于着丝粒区、端粒、核仁形成区，染色体的中间、末端及整个染色体臂染色反应正常染色反应特有染色反应DNA复制正常复制晚复制凝缩程度折叠疏松折叠紧密固缩行为间期解螺旋，分裂时形成螺旋，分裂中期达到高峰异固缩（正、负异固缩）组成特性含单一和重复序列，能进行转录结构异染色质含重复和非重复DNA，不能转录；功能异染色质含有活动基因，有转录活性化学性质无差别无差别性染色质（sexchromatin）

X染色质（Xchromatin）Y染色质（Ychromatin）

X染色质A、B、C、D、E：分别为含0、1、2、3、4、5个X染色质

Lyon假说

要点：

①失活发生在胚胎发育早期（人类晚期囊胚期）；②X染色体的失活是随机的；③失活是完全的；④失活是永久的和克隆式繁殖的。人类X染色体上约有1/3的基因可能逃避完全失活

Y染色质染色体

染色质由无数个重复的核小体亚单位（nucleosome）构成的核小体是4种组蛋白（H2A、H2B、H3、H4