血液透析中的抗凝技术

关于血液透析中的抗凝技术凝血“瀑布”机制

第2页,共48页，2024年2月25日，星期天尿毒症患者透前的高凝状态透析前血栓调节蛋白（TM）和凝血酶-抗凝血酶(TAT)复合物等血浓度升高尿毒症患者血浆中抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)和蛋白C的活性下降,体内抗凝作用减弱第3页,共48页，2024年2月25日，星期天体外循环装置的促凝血特性第4页,共48页，2024年2月25日，星期天透析膜接触后的血小板激活血小板激活标志物第5页,共48页，2024年2月25日，星期天

抗凝-透析顺利的保障第6页,共48页，2024年2月25日，星期天血液透析抗凝治疗目的维持血液在血管通路和透析器中的流动状态，保证血液透析的顺利实施；预防因血透引起凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病；防止血透过程中血液活化所诱发的炎症反应，提高血透生物相容性。第7页,共48页，2024年2月25日，星期天

血液透析时的抗凝方法

全身抗凝

常规肝素抗凝法

低分子肝素抗凝法

小剂量肝素和无肝素抗凝法

其他：前列腺素、水蛭素、阿加曲班局部抗凝

局部肝素抗凝法

局部枸橼酸钠抗凝法

目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法，且低分子肝素（LMWH)已基本取代普通肝素(UFH)

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UFH的抗凝机理肝素与抗凝血酶III（antithrombin-III，AT-III）的肝素结合位点结合；AT-III的构象发生改变使AT-III由慢反应凝血因子抑制剂变为快反应抑制剂，而发挥凝血因子抑制作用。第9页,共48页，2024年2月25日，星期天

UFH的缺点易引起出血并发症相对生物半衰期短影响脂质代谢可引起骨质疏松：抑制骨形成、促进骨吸收干扰血小板功能

指南：常规血液透析应首选低分子肝素第10页,共48页，2024年2月25日，星期天

常规的UFH使用方法欧洲抗凝指南推荐：

采用低剂量肝素抗凝负荷剂量约50IU/kg，随后持续静注800–1500IU/h疗效监测：

使用激活部分凝血活酶时间(APTT)或全血凝固时间建议APTT或全血凝固时间延长至血透前的150%停用肝素：

透析结束前30分钟-1小时停用肝素输注肝素间歇给药法：

首剂肝素量4000IU，并每小时监测凝血时间

如果APTT或ACT少于透析前的150%，追加肝素剂量

2000IU，一般追加2次过量处理：

肝素过量或患者活动性出血，可使用鱼精蛋白

1mg鱼精蛋白可以中和90-115IU肝素第11页,共48页，2024年2月25日，星期天

LMWH的抗凝机制第12页,共48页，2024年2月25日，星期天

LMWH的特点LMWH是普通肝素解聚后的产物，其分子相对较小且带有更少的负电荷，由此生物利用度提高LMWH分子量相对较低，与ATIII不能形成完整复合物，其抗Xa活性强于抗IIa活性第13页,共48页，2024年2月25日，星期天

低分子肝素间的不同

生产制造过程

肝素的来源

盐的性质

平均分子量，分子量分布

分子链末端的结构

硫酸化程度

抗Xa:IIa活性比值

药代动力学，药效学特性

临床循证第14页,共48页，2024年2月25日，星期天DVT临床研究第15页,共48页，2024年2月25日，星期天

低分子肝素的分子量分布J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353第16页,共48页，2024年2月25日，星期天第17页,共48页，2024年2月25日，星期天第18页,共48页，2024年2月25日，星期天第19页,共48页，2024年2月25日，星期天第20页,共48页，2024年2月25日，星期天

LMWH的优点相对生物半衰期长对血小板影响小、不易引起出血并发症具有良性降脂作用对造骨细胞、破骨细胞影响均较小，骨质疏松发生率低透析中低血压发生率低对透析中炎症因子的影响小使用方便，安全性大

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LMWH对凝血因子的影响

Stefoni等对54例使用两种抗凝剂的MHD患者进行36个月随访

Nephron.2002;92(3):589-600

LWMH比普通肝素安全有效地抗凝,减少血小板活化第22页,共48页，2024年2月25日，星期天

LMWH对脂代谢的影响两组血透患者UFH、LMWH抗凝18月后血脂的比较

Nephron.2002;92(3):589-600第23页,共48页，2024年2月25日，星期天

LMWH对脂代谢的影响LMWH抗凝治疗中能发挥降脂作用IntUrolNephrol(2007)39:609-618第24页,共48页，2024年2月25日，星期天

LMWH改善脂代谢紊乱的机制

——之一对脂酶的影响

LPL是TC、TG分解代谢的关键酶

LMWH患者体内LPL储备的消耗较少

与SH相比，LMWH阻断LPL与脂蛋白结合的作用较弱

LMWH患者的LPL活性恢复较快第25页,共48页，2024年2月25日，星期天

LMWH改善脂代谢紊乱的机制

——之二对脂蛋白代谢的影响Williams等给体外培养的肝细胞分别加入SH、LMWH刺激后观察肝细胞脂蛋白的分泌情况与未刺激肝细胞相比，SH使肝脏脂蛋白分泌增加48.7±0.3%与未刺激肝细胞相比，LMWH使肝脏脂蛋白分泌增加15.2±0.7%

JClinInvest.1991Oct;88(4):1300-6增加肝脏脂蛋白分泌的作用较SH患者小第26页,共48页，2024年2月25日，星期天

LMWH对骨代谢的影响Lai等对44例HD患者进行两个阶段的研究：

各研究阶段的透析充分性、药物辅助治疗均相同

均在各研究段的第四个月检测骨代谢指标第一阶段：24个月UFH抗凝第二阶段：8个月LMWH抗凝LaiKNIntJArtifOrgans2001Jul;24(7):447-55第27页,共48页，2024年2月25日，星期天

骨代谢相关酶异常患者所占的比例LMWH抗凝可以显著改善HD患者的骨代谢紊乱第28页,共48页，2024年2月25日，星期天

LMWH对氧化应激的影响

HumExpToxicol.2003May;22(5):229-35）第29页,共48页，2024年2月25日，星期天

LMWH对炎症介质的影响Schwartz等

给暴露于肺炎链球菌环境下的原代大鼠神经胶质细胞外源性LMWH干预结果

TNF-a产生降低25-64%；

NO分泌减少30%；PGE2的产生减少10%JNeurolSci.1998Feb18;155(1):13-22第30页,共48页，2024年2月25日，星期天

LMWH对炎症介质的影响Weigert等

体外高糖培养的系膜细胞加入不同浓度的LMWH干预结果

可浓度时间依赖性的降低TGF-β1的表达

可浓度时间依赖性的减少上请中FN、Ⅳ型胶原的产生KidneyInt.2001Sep;60(3):935-43第31页,共48页，2024年2月25日，星期天

LMWH对NO活性的影响10例MHD患者分别使用SH、LMWH，透中低血压发生时NO水平/透前NO的水平比值前者显著高于后者，表明LMWH对NO影响较小，可降低低血压发生率BloodPurif.2002;20(2):145-9第32页,共48页，2024年2月25日，星期天

LMWH降低透析中NO产生的可能原因

Yokokawa研究发现血透低血压患者血中NO水平增高

NO主要在血管内皮细胞、血小板中由酶作用于精氨酸产生

SH可增加血管内皮细胞、血小板产生NO

LMWH与血管内皮细胞结合弱，对血小板影响小，很少或不引起NO

的增高综上所述：血透中易发生低血压患者最好以LMWH抗凝第33页,共48页，2024年2月25日，星期天

LMWH对内分泌代谢的影响

ArtifOrgans.1998Jul;22(7):614-7

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LMWH的使用方法欧洲抗凝指南推荐：同UFH相似，即单次给药后持续静脉滴注部分研究：单剂给药即可满足预防体外循环凝血，当透析时间超过4h，需要再次给药

血透和血滤<4h：静脉快速注射5000IU血透和血滤>4h：静脉快速注射30-40IU/kg体重，继以静脉输注10-15IU/kg/h低分子肝素也有出血的风险，必要时用鱼精蛋白中和（1IU鱼精蛋白可中和1.6抗XaIU/0.64IULMWH）第35页,共48页，2024年2月25日，星期天

使用肝素抗凝治疗注意事项剂量调整—不同透析膜对肝素的使用影响有限—使用促红细胞生成素后，血红蛋白和血细胞比容增加需要增加肝素的用量—如果患者已使用影响凝血的药物，建议根据个人情况酌减剂量第36页,共48页，2024年2月25日，星期天不同透析膜对肝素使用的影响

铜仿膜（CU）和合成膜（PGC)透析时，肝素用量无显著差异，提示透析膜对肝素抗凝剂量影响小AmJKidneyDis.1999Jul;34(1):36-42.第37页,共48页，2024年2月25日，星期天

高凝倾向患者的抗凝治疗尿毒症患者长期使用EPO，会使血红蛋白和红细胞比容升高，应根据红细胞比容调节抗凝剂量

Nurmohamed推荐剂量:

Hct<0.30时：LMWH80IU／kg;Hct≥0.30时:LMWH100IU／kg；

NurmohamedMT,etal.ASAIOTrans,2005,37:M459

Janssen推荐剂量:Ht<0.30时：LMWH60IU／kg；Hct≥0.30时:LMWH80IU／kg。

JanssenMJFM,etal.Kidneylnt,2007,81:806第38页,共48页，2024年2月25日，星期天特殊用药史患者的抗凝治疗长期服用抗凝药物（如乙酰水杨酸、氯吡格雷和香豆素类药物）的患者，应酌情减少肝素剂量

阿司匹林抑制血小板环氧化酶的合成，减少血栓素A的合成，降低血小板的聚集能力，减少肝脏凝血酶原的合成，诱发出血；华法林阻碍依赖维生素K的凝血因子II、VII、IX的合成，剂量过大会导致出血，应监测凝血酶原时间（INR）；

欧洲抗凝指南指出，肝素可减量至空气捕捉器内发生极轻微的凝血第39页,共48页，2024年2月25日，星期天出血倾向患者的抗凝治疗---欧洲血透指南推荐指南V.3.1

对于高出血风险患者，应当避免使用导致全身系统抗凝的药物。治疗策略包括：常规盐水冲洗或局部枸橼酸盐抗凝

(证据等级:A)指南V.3.2

血液透析后患者出血风险增加，应避免局部肝素化(证据等级:A)第40页,共48页，2024年2月25日，星期天无肝素透析抗凝肝素盐水（3000～5000IU/L)冲洗管路滤器30分钟，再用生理盐水冲洗干净。高血流量透析，Qb>250ml/min严密监测静脉压和跨膜压。每15～30分钟用100～200ml盐水冲洗一次透析器第41页,共48页，2024年2月25日，星期天

局部肝素抗凝法在透析装置的动脉一侧管路中持续注入肝素，在静脉一侧管路中持续注入鱼精蛋白，对肝素进行中和，然后再把血液引入体内在局部肝素化的过程中，最好对管路内血液和体内血液，按时测定凝血时间，并随时调整肝素和鱼精蛋白的用量肝素与鱼