药物制剂的稳定性影响因素及稳定方法

关于药物制剂的稳定性影响因素及稳定方法药物主要的化学降解途径为？水解、氧化水解——溶剂水氧化——O2容易水解的药物是否去除水分，将其做成冻干粉针或无菌粉末就能确保应用时对灭菌注射用水稳定呢？为此有必要充分了解影响药物制剂化学稳定性的因素第2页,共25页，2024年2月25日，星期天药物制剂稳定性影响药物制剂化学稳定性的因素处方因素pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、其他辅料外界因素温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料第3页,共25页，2024年2月25日，星期天水解主要受pH影响的：硫酸阿托品注射液的pH=6.54较稳定，水解速度较慢，120度加热30分钟，水解率为3.4%硫酸阿托品注射液的pH=7.3稳定性显著下降，120度加热30分钟，水解率为51.8%

△pH=0.76

第4页,共25页，2024年2月25日，星期天药物制剂稳定性处方因素pH的影响(专属酸碱催化----H+,OH-)

pH很低时，酸催化pH较高时，碱催化pH中性可能与pH无关常用的酸碱：盐酸、氢氧化钠等使用缓冲系统（pH波动小，控制加入的浓度）第5页,共25页，2024年2月25日，星期天药物制剂稳定性

广义酸碱催化的影响磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的缓冲液都是广义的酸碱，要注意它们对药物的催化作用。处方因素第6页,共25页，2024年2月25日，星期天苯巴比妥钠注射液处方：1：苯巴比妥钠+注射用水：稳定性差，易水解；2：苯巴比妥钠+苯二醇：稳定性提高？同一药物在不同溶剂中稳定性有差异第7页,共25页，2024年2月25日，星期天药物制剂稳定性处方因素溶剂的影响—主要是介电常数（

）的影响溶剂不同，不同；越大溶剂的极性越大在水中不稳定的药物，可考虑选择极性较小的溶剂。第8页,共25页，2024年2月25日，星期天药物制剂稳定性处方因素离子强度的影响（催化反应中）制剂处方中的等渗调节剂、抗氧剂、缓冲盐等均可改变溶剂中的离子强度。药物和离子带相同电荷则加入盐增加溶液的离子强度，会增加药物的降解速度，反之则降低，中性分子不受离子强度影响。例如：药物离子带负电，受OH-的催化，此时加入盐使溶液离子强度增加，则反应速度增加；如受H+的催化，当溶液离子强度增加，则反应速度降低第9页,共25页，2024年2月25日，星期天药物制剂稳定性处方因素表面活性剂的影响临界胶束浓度（CMC）——“胶团屏障”例如：苯佐卡因处方中加入十二烷基硫酸钠（SDS）与不加SDS，在30度的溶液中稳定性具有显著性差异（半衰期相差近20倍）第10页,共25页，2024年2月25日，星期天药物制剂稳定性处方因素基质或赋型剂钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响

硬脂酸钙（镁）+乙酰水杨酸→乙酰水杨酸钙（镁）→提高系统的pH→乙酰水杨酸分解加快

栓剂中聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解，生成水杨酸与乙酰聚乙二醇第11页,共25页，2024年2月25日，星期天药物制剂稳定性外界因素（环境）温度

一般情况，温度上升，反应速度加快

硫酸阿托品（pH=5.0）25度，t1/2=130y，120度，t1/2=160h.

T=10℃，反应速度加快2--4倍灭菌、干燥等操作注意控制温度第12页,共25页，2024年2月25日，星期天药物制剂稳定性外界因素（环境）光线

激发氧化反应

药物分子活化分解---光化降解

（光敏物质）

如：硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等

关键结构：双键或酚避光操作、贮藏光照第13页,共25页，2024年2月25日，星期天药物制剂稳定性外界因素（环境）空气（氧气）主要存在于容器中和溶液中排除氧气

溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）或以惰性气体（CO2、N2）饱和溶液

容器中：充惰性气体（CO2、N2）或抽真空加入抗氧剂（强还原剂或链反应阻断剂）

油溶性：BHA、BHT等

水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐等

抗氧剂的协同剂：枸橼酸、酒石酸等

注意适用条件第14页,共25页，2024年2月25日，星期天药物制剂稳定性外界因素（环境）金属离子

催化氧化反应：加快氧化过程中游离基生成的速度；如：0.0002M的Cu2+可使Vc氧化反应加快10000倍维生素C注射液处方：维生素C碳酸氢钠依地酸二钠亚硫酸氢钠注射用水

避免接触金属离子或加入金属离子螯合剂,如依地酸盐(EDTA)或枸橼酸、酒石酸等第15页,共25页，2024年2月25日，星期天药物制剂稳定性外界因素（环境）湿度与水分固体制剂接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看到），药物在其中分解。

临界相对湿度（CRH）水溶性药物：CRH越小则越容易吸湿CRHAB=CRHA*CRHBCRHA=60%；CRHB=80%CRHAB=？CRHAB=48%注意：复方制剂应注意相对湿度的变化第16页,共25页，2024年2月25日，星期天药物制剂稳定性外界因素（环境）包装材料----贮存过程中要求:隔绝外界因素如热、光、水、氧等，且不与药物反应主要包装材料：玻璃：优点：理化性质稳定，不易与药物或空气中的氧气或水分等作用，气密性好缺点：释放碱性物质、碎片脱落、影响溶液pH、澄明度棕色玻璃具有一定的保护光敏感药物的作用，不足的是其含金属离子第17页,共25页，2024年2月25日，星期天塑料优点：可塑性好、成本低缺点：透湿、透气、吸着性金属优点：坚固、密封性好缺点：可被药物腐蚀而引入杂质常须在其内表面镀上惰性材料，例环氧树脂、乙烯漆等橡胶

塞子、垫圈等吸附性、成分溶解、与药物相互反应为避免因包装材料引起的有关物质超标、药物含量下降等稳定性下降，新药开发必须进行药物或制剂的装样试验第18页,共25页，2024年2月25日，星期天药物制剂稳定性影响药物制剂化学稳定性的因素处方因素pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、其他辅料外界因素温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料第19页,共25页，2024年2月25日，星期天药物制剂稳定性增加药物制剂化学稳定性方法？处方因素水解：

调节适宜（稳定性、溶解度、药效）的pH值：优先选择与药物本事相同的酸和碱，马来酸麦角新碱——马来酸；一般还要配合加入缓冲盐（广义酸碱催化）

选择适宜的溶剂（介电常数）表面活性剂（胶团屏障）氧化：加入抗氧剂调节适宜pH排出处方中辅料金属离子对药物的影响，加入金属离子螯合剂

第20页,共25页，2024年2月25日，星期天外界因素水解：温度，注意制备工艺中灭菌、干燥等环境对温度的控制，以及贮存时温度的控制湿度和水分：控制生产和贮存环境的相对湿度氧化：除去氧气：通过惰性气体：二氧化碳和氮气避光：包装材料、贮存环境温度：制剂工艺与贮存

第21页,共25页，2024年2月25日，星期天

药物制剂的稳定性

药物制剂稳定化的其他方法

改进药物剂型

液体药物固体化微囊化或包合物改进生产工艺

粉末直接压片或包衣制成难溶性盐

一般混悬剂中药物的降解只决定于其浓度，水溶性药物溶解度降低有利于提高其稳定性。例如：青霉素——普鲁卡因青霉素注射液第22页,共25页，2024年2月25日，星期天单项选择题1.关于药物制剂稳定性的叙述中哪一项是错误的A药物制剂稳定性主要包括化学稳定性和物理稳定性B温度升高时，大多数药物的降解速率增大C药物的降解速率受溶剂的影响，但与离子强度无关D固体制剂的辅料可能影响药物的稳定性E表面活性剂可使