益生菌对治疗幽门螺杆菌感染的作用

益生菌对治疗幽门螺杆菌感染的作用幽门螺杆菌是一种具有传染性、感染率高的慢性致病菌，长期感染能够引起消化性溃疡、萎缩性胃炎和胃癌等多种疾病，还与人体多个系统疾病有关。临床治疗幽门螺杆菌的方法有多种，如传统三联疗法、经典四联疗法、序贯疗法和加用益生菌疗法等，但由于幽门螺杆菌对抗生素的耐药性，且使用抗生素副作用多，而益生菌有降低不良反应率，提升根除率的作用，在生活中和临床上越来越受到人们的重视。本文就益生菌在治疗幽门螺杆菌感染中的作用做一综述和展望，并对此疗法目前存在的问题进行讨论。[Abstract]Helicobacterpyloriisatypeofchronicpathogenwithinfectivityandhighinfectionrate.Long-terminfectioncancausepepticulcer，atrophicgastritis，gastriccancerandotherdiseases，anditisalsorelatedwithanumberofsystemicdiseasesofthehumanbody.TherearemanywaystoclinicallytreatHelicobacterpylori，suchasclassictripletherapy，classicquadrupletherapy，sequentialtherapyandtheadditionofprobiotics.However，becauseoftheresistanceofHelicobacterpyloritoantibiotics， andtheuseofantibioticshavemanysideeffects，probioticshavebeenraisinggreaterattentionsindailylifeandinclinicalpracticeduetoitspotentialtoreducetherateofadversereactions，andenhanceeradicationrate.Inthispaper， thereviewandoutlookaremadeontheprobioticsinthetreatmentofHelicobacterpyloriinfection，andthecurrentproblemsofthistherapyarediscussed.[Keywords]Helicobacterpylori； Infection；Probiotics； Treatmenteffect；Mechanism幽门螺杆菌(helicobacterpylori,Hp)主要通过鞭毛定植于胃黏膜，偶尔也定植于耳鼻喉、口腔、肠、胆囊等部位，是消化道疾病的诱因之一，可通过人与人之间传染。益生菌是一类对宿主有益的微生物，在人体内，它主要定植于肠道和生殖道内。近些年来，随着抗生素耐药率的提高和副作用增加，对Hp的根除率有所下降，基于此，中、西医领域对Hp感染的治疗方案也是层出不断，其中微生态制剂药品逐渐受到社会的青睐，常用的益生菌如乳酸杆菌、芽孢杆菌、双歧杆菌等菌种已成为治疗消化道疾病的良药。本文就Hp感染的治疗现状和益生菌对Hp感染的作用及其机制作一综述。幽门螺杆菌Hp的性状及作用机制Hp是一种具有传染性的微需氧革兰阴性杆菌，电镜下可见4〜7条鞭毛，有棒状、螺旋形和部分球形三不重。鞭毛蛋白为其运动提供动力[1]，Hp体内的尿素酶能水解尿素产生氨和CO2,中和周围的酸性物质，保护了Hp免遭破坏，并为其创造了生存环境；另外Hp还能分泌毒素如空泡毒素A和热休克蛋白、cagA蛋白、脂多糖L等毒性因子[2-3]。Hp的治疗流行病学表明Hp在我国感染率较高，普通成人达到40%〜60%［4］。长期感染能引起消化性溃疡、萎缩性胃炎、胃癌等消化道疾病［5］，还和贫血、心脑血管疾病、某些神经系统疾病有关［6-9］,根除Hp已成为当务之急。传统的根除Hp三联疗法包括质子泵抑制剂（PPI）+阿莫西林+克拉霉素或PPI+甲硝唑+克拉霉素，但由于克拉霉素和甲硝唑耐药率的上升，其根除率已低于或远低于80%［10］,即使疗程由7d延长至10d或14d,根除率仅能提高约5%［11］。我国幽门螺杆菌感染第四次共识报告中指出：虽然国际上新推荐的根除方法有序贯疗法和伴同疗法,但在我国多中心随机对照研究中并未显示出优势,因此，我国一般推荐含铋剂的四联疗法。经典的四联疗法包括铋剂+PPI+阿莫西林+克拉霉素或呋喃唑酮或喹诺酮类,但铋剂的不良反应较多,所以在选择何种方案时还需考虑个体因素和当地耐药情况。2益生菌对Hp感染的作用2.1益生菌的定义和种类从1857年法国微生物学家巴斯德发现酸奶中的乳酸菌以来,各国科学家对益生菌的研究就一直没有停止过,人体肠道内栖息着种类繁多的微生物,它们互相制约，共同生存，在肠道内达到平衡。世界卫生组织（WHO）于2001年将益生菌定义为“通过摄取适当的量,对宿主有益的活性微生物”。科学家把已发现的益生菌大体分为三大类：厌氧菌类（如乳酸杆菌、双歧杆菌类等）、需氧或兼性厌氧菌（如肠球菌、大肠杆菌等）和需氧菌（如蜡样芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌等）；此外还有些酵母菌和酶也归在益生菌里面,其中以乳酸杆菌、双歧杆菌和酵母菌的应用最为广泛。2.2益生菌治疗Hp感染的作用在我国铋剂虽易得到,但由于铋剂的副作用较大,使作用受到一定限制,而抗生素耐药率不断上升，很多学者在寻求新的方法以提升Hp的根除率，减轻在治疗过程中带来的副作用。如加中成药辅助三联疗法［12］、口腔洁治方案［13］和加用益生菌疗法等。益生菌有改善和调节肠道微生物环境、减少药物不良反应以及抑菌的作用,可提高Hp根除率。当前益生菌用于Hp治疗的研究和文献也有不少，各种益生菌制剂如丽珠肠乐、培菲康、美常安、乐腹康等广泛应用于临床。周本刚等［14］对国内用布拉氏酵母菌加三联疗法治疗的Hp阳性患者2624例进行Meta分析显示,加益生菌疗法根除率优于传统三联疗法,减少不良反应率。随后也有不少文献［15-16］报道加用不同的益生菌治疗也得到类似的结果。2017年张冰等［17］用双岐杆菌四联活菌片联合经典四联疗法与经典四联疗法比较,加益生菌疗法优于经典四联疗法。另有文献研究显示加用益生菌除能有效降低不良反应率之外,在根除率上没有明显优势；2015年杜宏伟等［18］对224例Hp阳性老人随机分组作对照实验，发现加枯草杆菌二联（有效率81.25%）与经典四联疗法（有效率78.90%）比较，差异无统计学意义（P<0.05）,但能降低不良反应发生率；2016年许平等［19］加用相同的益生菌得出类似的结果；同年张丽丽等［20］改用双歧杆菌三联活菌与经典四联疗法比较也得出类似结果。上述实验出现不同的结果可能跟样本的量、当地菌株对抗生素的耐药性高低以及患者的依从性有关。益生菌还广泛用于儿童Hp感染的治疗。2015年何继东等［21］搜集了加用益生菌根除Hp已做随机对照实验的儿童患者1227例，进行Meta分析发现，加用益生菌的治疗方案根除率比传统三联疗法高，不良反应率明显降低；他们还按加用益生菌不同或相同的随机对照实验间进行比较，其效果也不尽相同；分析结果可能跟研究存在局限性有关系（如未用盲法、存在诸多偏倚、根除方案有差别、未评估耐药性、菌种及疗程等）。益生菌单独使用虽有文献［17］报道可杀死Hp,但根除率普遍较低。2.3益生菌治疗Hp感染的注意事项益生菌加用时间和治疗的疗程仍在研究当中。SONGMJ等［22］研究发现根除疗法2周后加益生菌优于根除疗法前加益生菌2周，分析可能原因跟Hp的数量有关，因根除前加益生菌，有抑制Hp的作用，从而影响到后期根除率。2017年彭卫斌等［23］用280例Hp阳性患者分别在不同时间（根除前、根除时、根除后）和不同疗程（14d和28d）添加益生菌做随机对照实验，显示各组间差异没有统计学意义，结果可能跟疗程长、患者依从性差有关。彭昕等［15］用双歧杆菌十三联疗法，疗程分别为10d和20d,结果显示前者高于后者，但差异无统计学意义。所以加用益生菌的疗程一般推荐为10〜14d,疗程过长过短均不能提高Hp的根除率，过长还增加患者经济负担，患者依从性也差。抗生素和益生菌之间是否发生相互作用还不清楚。MaterDD等［24］研究发现,免疫功能低下者在接受抗生素治疗时使用益生菌,可能发生耐药性基因转移到致病菌中产生耐药的现象。为避免抗生素对益生菌功效的影响,又考虑到抗生素对胃黏膜刺激性大，一般主张餐后服用抗生素，间隔2〜3h再用40℃以下的温水（以防高温杀死活菌）送服益生菌为宜。3益生菌治疗Hp感染的可能作用机制非免疫作用机制调节肠道菌群正常菌群在肠道内分解废物同时产生有益物质（维生素、氨基酸、多种酶类等）,为肠道提供营养物质,清除有害物质,调节和预防上皮细胞凋亡,维持着肠道正常功能［25］。长期使用抗生素会导致肠道内的正常菌群减少、黏膜通透性增加，而定植在胃肠道内的Hp趁机侵入导致一系列炎症；服用适当的益生菌,可使肠道正常菌群恢复平衡,减少相关不良事件的发生。形成檄械屏障益生菌能促进杯状细胞产生黏液、潘氏细胞释放防御素和上皮细胞合成紧密蛋白，调节肠道的通透性，维持肠道机械屏障功能，防止Hp侵入［26］,防御素还有杀菌作用。形成化学生物屏障益生菌产生的乳酸、细菌素和过氧化氢等形成肠道的化学屏障，可直接抑制或杀死Hp,减少细菌对肠上皮的攻击［27］。益生菌定植于肠道或其它部位，与Hp竞争结合附着点和营养，从而阻止Hp的定植和生长［28］。Hp的表面蛋白含有多种黏附分子，可黏附于上皮细胞［1］，而益生菌有黏附力比较强的S-层蛋白附着在细胞上形成保护屏障，阻碍Hp的黏附［29-30］。Hp体内的尿素酶水解尿素产生氨和CO2，中和周围的酸性物质［2］，再加上PPI的使用，形成有利于自身生存的环境；益生菌能抑制尿素酶的活性，并产生短链脂肪酸，降低肠道pH值，改变Hp的生存环境［31］。免疫作用机制生成抗炎性因子Hp分泌的cagA蛋白进入细胞后被磷酸化，激活NF-kB途径，生成促炎性因子如IL-8和TNF-a（肿瘤坏死因子-a）等［32］，而益生菌可抑制NF-kB途径，阻断IkB泛素化途径，抑制单核细胞产生促炎因子［33］。有些益生菌可刺激单核细胞产生促炎因子如IL-6和TNF-a［33］，提示益生菌在宿主体内的作用有菌株的特殊性。调节免疫机制益生菌可促进B细胞分化为浆细胞释放更多的SIgA，增强肠道免疫屏障，抑制Th1淋巴细胞产生TNF-Y［34］。益生菌还与树突状细胞（DC）的免疫功能有关，而DC是黏膜免疫系统的重要组成部分［35］。调节内脏疼痛益生菌可升高脊髓背根神经节的电位阈值，降低直肠扩张刺激带来的疼痛［36］；还能激活位于肠道的阿片类和大麻类受体，改善由Hp和使用抗生素带来的腹部不适症状［37］。3.4其它刘冬梅等［38］研究发现蜡样芽孢杆菌具有亚硝酸盐还原酶的特性，能降解亚硝酸盐，降低由Hp感染诱发肿瘤的风险。4益生菌使用存在的问题和展望益生菌品种繁多，应用广泛，但益生菌单菌株的提炼技术，各菌株间在人体内的相互作用，对人体细胞的作用机制，使用益生菌后与抗生素之间的作用，及其给药的时间和疗程都还需要进一步探讨。现有文献研究大部分局限在临床效果的研究上和体外实验上，完全随机的队列研究和人体内实验几乎没有。适当剂量益生菌使用后对人体不产生危害，但对于严重感染、免疫力低下的患者可能会造成感染［39］和基因易位的情况［24］，所以在应用益生菌的过程中一定要考虑菌株、剂量、个体情况、耐药性及经济效益等方面的因素。虽然益生菌存在着以上诸多问题，但它在食品保健方面的应用（如奶制品）和临床上日益突显的功能也不容小觑；掌握益生菌使用禁忌证，提高患者的依从性，经过科学家们漫长的探索，益生菌一定能发挥其最大的功效。[参考文献][1]彭超，«川,吕农华.幽门螺旋杆菌在胃内定植的相关影响因素[J].中国微生态学杂志，2017，29（3）：363-366.WinterJA，LetleyDD，CookKW，etal.Aroleforthevacuolatingcytotoxin，VacA，incolonizationandHelicobacterpylori-inducedmetaplasiainthestomach[J].JInfectDis，2014，210（6）：954-963.[3]池肇春.站在新的高度，做好幽门螺旋旋杆菌感染的防治[J].世界华人消化杂志，2016，24（16）：2454-2462.胡伏莲，萧树东，张万岱，等.中国自然人群幽门螺旋杆菌感染的流行病学调查[J].现代消化及介入诊疗，2010，15（5）：265-270.FolkKM，GrahamDY，MalfertheinerP.Helicobacterpyloriresearch：Historicalinsightsandfuturedirections[J].NatRevGastroenterolHepatol，2013，10（8）：495-500.medeirosJA，PereiraMI.TheuseofprobioticsinHelicobacterpylorieradicationtherapy[J].JClinGastroenterol，2013，47（1）：1-5.CzkwianiancE，StawerskaR，HilczerM.TheinfluenceofHelicobacterpyloriinfectionontotalgherlinandIGF-Isecretionseeninchildrenwithshortstature[J].Gastroenterology，2011，140（5）：S686.张文海，梁艳平，杨建，等.幽门螺旋旋杆菌感染与老年高血压患者新发心血管疾病的相关性研究[J].中华医院感染学杂志，2016，26（24）：5604-5606.[9]叶国钦.幽门螺旋旋杆菌感染与神经系统疾病研究进展[J].中华医学杂志，2013，93（38）：3082-3085.ZhengQ，ChenWJ，LuH，etal.ComparisonoftheefficacyoftripleversusquadrupletherapyontheEradicationofhelicobacterpyloriandantibioticresistance[J].JDigDis，2010，11（5）：313-318.MalfertheinerP，MegraudF，O’MorainCA，etal.Management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