细胞增殖分化与异常疾病

关于细胞增殖分化与异常疾病第一节细胞增殖的调控异常与疾病一、基本概念

1.细胞增殖（cellproliferation)：是指细胞分裂和再生的过程，以使信息传给子代，保持物种的延续性和数量增多。

2.细胞分化(celldifferentitation)：指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程，其本质是细胞发生基因差别表达。第2页,共38页，2024年2月25日，星期天二、细胞增殖的调控异常与疾病

（一）细胞周期的概念、分期和特点细胞周期(cellcycle):指增殖细胞从上一次分裂结束到下一次分裂结束，所经历的时间-顺序性变化过程。分为四期，即G1期、S期、G2期和M期。其中，S期细胞进行DNA倍增和染色体复制。根据细胞增殖能力的不同，将机体细胞分为增殖周期细胞和非增殖周期细胞。非增殖周期细胞，又包括Go期细胞和终末分化细胞。第3页,共38页，2024年2月25日，星期天细胞周期的特点:(1)单向性;(2)阶段性;(3)检查点(checkpoints);(4)微环境影响细胞周期进程。第4页,共38页，2024年2月25日，星期天（二）细胞周期的调控第5页,共38页，2024年2月25日，星期天1.自身调控主要受：①周期素(cyclin),②周期素依赖性激酶(CDK),③周期素依赖性激酶抑制因子(CDI）综合调控。第6页,共38页，2024年2月25日，星期天Cyclin/CDK复合物Cyclin和CDK形成复合物，激活CDK,推动细胞周期的行进，当CDI介入，形成cyclin/CDK/CDI复合体，或cyclin减少时CDK活性受到抑制，而终止周期行进。CDK亦受Rb和P53,myc等基因的调控。第7页,共38页，2024年2月25日，星期天（1）周期素(cyclin):

哺乳动物细胞中，至少有8种cyclin,分三大类即G1期、S期、G2期和M期cyclin。Cyclin/CDK复合物中，cyclin为调节亚基,CDK为催化亚基。特定期的Cyclin能激活相应CDK，作用于特定底物，驱动该期细胞前行。

第8页,共38页，2024年2月25日，星期天（2）CDK:一组丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，称CDK家族，已发现9种成员CDK1~9，其中CDK1即cdc2。CDK与浓度达到阈值的cyclin结合，形成cyclin/CDK复合物。CDK分子中的活化部位和抑制部位，需分别处于磷酸化和去磷酸化状态时，CDK才显示活性。CDK活化激酶（CAK），可使活化部位的氨基酸残基磷酸化，调控CDK活性。第9页,共38页，2024年2月25日，星期天2.胞外信号对细胞周期的调控：胞外环境，包括细胞因子、激素、基质、营养条件等均影响细胞周期进程。胞外信号，包括增殖信号和抑制信号。增殖信号，如多数肽类生长因子（GFs）等,可促Go期细胞进入细胞周期;抑制信号,如TGF-ß能抑制正常和肿瘤细胞生长，并将细胞阻滞于G1期。第10页,共38页，2024年2月25日，星期天

三.细胞周期的调控异常与疾病细胞周期的调控异常可导致细胞的增殖过度或不足，主要表现在两方面：细胞周期的驱动力改变（cyclin,CDK或CDI表达过高或过低）和检查机制障碍。这些方面异常可导致相关疾病的发生，增殖过度的疾病如肿瘤、前列腺肥大等；增殖缺陷的疾病，如再生障碍性贫血、基因缺陷无汗腺症等。第11页,共38页，2024年2月25日，星期天

1.细胞周期调控异常与肿瘤肿瘤细胞的生物学特征之一是恶性增殖，主要是细胞内CDK活性增高所致，而CDK活性依赖于其正调节亚基cyclin的顺序性表达及其负调节亚基CDI的浓度，同时也与检查点及检查机制障碍有关。第12页,共38页，2024年2月25日，星期天（1）细胞周期蛋白的异常：肿瘤的发生与cyclin（主要是cyclinD,E)过量表达有关。原癌基因产物CyclinD1（Bcl-1）过量表达，是因为：①基因扩增，为其过量表达的主要机制；②染色体倒位；③染色体易位。过量表达的CyclinD1需与其他癌基因协同作用，才能使细胞发生转化。第13页,共38页，2024年2月25日，星期天（2）CDK的增多：主要见于CDK4和CDK6的过度表达。高浓度的CDK4可对抗P15的作用，并抑制细胞分化的进行。第14页,共38页，2024年2月25日，星期天（3）CDI表达不足和突变：①Ink4失活

②Kip含量减少第15页,共38页，2024年2月25日，星期天（3）CDI:为CDK的抑制物，主要包括Ink4(lnhibiterofCDK4)和Kip(kinaseinhibitionprotein,Kip)等。应激/损伤时,Kip4和/或Ink4发挥作用，使损伤细胞阻滞于G1期。第16页,共38页，2024年2月25日，星期天（4）泛素依赖的蛋白水解系统：泛素（ubquitin）为小分子蛋白，由76个氨基酸组成。它有两种不同的蛋白水解途径：CDC34途径和后期促进复合体(APC)途径。第17页,共38页，2024年2月25日，星期天（5）抑癌基因产物P53和pRb蛋白：均作用于G1期,阻止G1-S期过渡。

P53蛋白，可与其专一DNA结合部位结合，通过活化CDK,抑制P21及gadd45基因转录，使DNA受损的细胞生长停滞在G1关卡点。低磷酸化pRb，在细胞G1期与转录活化因子(E2F)结合，抑制E2F介导的反式激活作用；高磷酸化pRb失去与E2F结合能力，因此不能抑制E2F。第18页,共38页，2024年2月25日，星期天（6）细胞周期检查点

三种：①DNA损伤检查点在G1-S交界处检查；②DNA复制检查点在S-G2交界处检查；③纺锤体组装检查点。每一检查点工作方式：三部分组成，即①探测器、②传感器和③效应器。CDK是细胞周期检查点的效应器，CDK即起着细胞周期过渡的重要调节因子作用。第19页,共38页，2024年2月25日，星期天第二节细胞分化的调控异常与疾病

同一来源的细胞，通过细胞分裂、增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞的过程。细胞分化的本质，是细胞发生基因差别表达。细胞分化过程中，子细胞为适应特定的功能，合成特殊蛋白质，以形成特定形态结构的不同类型细胞。细胞形态结构、生化特征和生理功能，是判定细胞分化指标。第20页,共38页，2024年2月25日，星期天

一.干细胞

是一类增殖较慢，但能自我维持增殖的细胞，具有定向分化潜能，存在于各种组织的特定部位。干细胞分裂产生的子细胞，或定向终末分化，或仍作为干细胞。体内凡需要不断产生新的分化细胞，而分化细胞本身又不能分裂的组织均需要干细胞来维持细胞群体。人体干细胞分为：全能干细胞、多能干细胞、定向干细胞三类。1.全能干细胞

2.多能干细胞

3.定向干细胞

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二.去分化现象（dedifferentiation)

具有增殖能力的组织中已分化的细胞，在一定条件下（如一定的体外培养条件、生长因子的刺激和癌基因的导入）可以逆转到胚胎状态，形成去分化细胞的现象。第22页,共38页，2024年2月25日，星期天

三.细胞决定（celldetermination）与胞浆决定物（cytoplasmicdeteminant)

第23页,共38页，2024年2月25日，星期天1．细胞决定细胞内某些基因永久地关闭，而另一些基因顺序地表达，具备向某一特定方向分化的能力。细胞决定，即意味着细胞内部已发生了稳定的变化，基因活动模式已开始发生改变，是一种渐变的过程。第24页,共38页，2024年2月25日，星期天2．胞浆决定物

干细胞分裂时，细胞核内物质平均分配到两子细胞内，但分配的干细胞胞浆组分并不完全相同。干细胞分裂，使不同胞浆组分分割进入子细胞，造成子细胞胞浆的异质性。这些干细胞所特有的细胞胞浆组分，则称为胞浆决定物。第25页,共38页，2024年2月25日，星期天细胞分化后决定物，递次重组，使子细胞产生差别。所以，某些特殊发育途径的决定，常先由胞浆控制。实验证明，分化后的细胞遗传物质没有丢失，胞核的全能性也没有丧失，基因的差别表达是由胞浆提供的因子决定的。第26页,共38页，2024年2月25日，星期天

四.管家基因（housekeepinggenes）它编码维持细胞基本活动和维持细胞生存所必需的结构功能蛋白，在各类细胞都处于活动状态，其表达不受时空的限制。如，核糖体蛋白、线粒体蛋白、糖酵解酶编码基因。第27页,共38页，2024年2月25日，星期天五.组织特异性基因（tissue-specificgenes）编码细胞特异性蛋白(如,特异性表达红细胞血红蛋白、皮肤角蛋白)，这类基因虽对细胞生存无直接影响，但对细胞分化和细胞表型确定起重要作用。第28页,共38页，2024年2月25日，星期天六.差别基因表达（differentialgeneexpress）：各种分化细胞表型的多样性，是由于每种细胞仅表达其遗传信息一部分，基因的选择性特异表达(如RBC表达Hb)，导致细胞分化。这种不同种类细胞的基因的选择活动的现象，称为差别基因表达。第29页,共38页，2024年2月25日，星期天七.恶性肿瘤分化异常的机制

肿瘤细胞是异常分化的细胞，其分化状态与正常起源组织的巨大差异表现在：低分化、去分化或反分化和趋异性分化。恶性肿瘤细胞分化异常的机制如下：第30页,共38页，2024年2月25日，星期天1．细胞的增殖-分化脱偶联

正常细胞分化与增殖偶联。正常干细胞增殖初期，在相关活性物质作用下，增殖逐渐减慢而出现明显分化特性。但，恶变细胞则表现细胞增殖-分化偶联的失衡：①体外培养癌细胞，失去密度依赖性增殖的抑制，即失去正常细胞的接触抑制特性，以致形成多层堆积，并能无限传代的细胞系；②体内增殖细胞失控，形成瘤块，并具侵袭性，可形成转移瘤等。第31页,共38页，2024年2月25日，星期天2.基因表达时空失调

细胞分化是基因在特定的细胞时-空上的选择性表达。某一种基因表达，其过程中涉及基因激活、转录和翻译。任何环节出错（如，核昔酸的改变），即可引起突变，成为细胞分化异常的遗传学基础。肿瘤细胞源于正常细胞，而具源细胞的某些分化特点，然而多为分化的缺少或完全缺如。第32页,共38页，2024年2月25日，星期天肿瘤发生时，分化基因表达呈两种形式：①特异性基因表达受抑：如肝细胞性肝癌的癌细胞无白蛋白合成，胰岛细胞瘤可无胰岛素的合成。说明恶性肿瘤细胞的功能异常，与特异性基因表达受抑有关；②胚胎性基因表达重现：如，有肝细胞性肝癌患者有胚胎性基因产物——α-FP和胎儿型醛缩酶A表达。第33页,共38页，2024年2月25日，星期天3.癌基因和抑癌基因的协调失衡癌